Gejala Mata pada Mukolipidosis

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

Mucolipidosis (ML) adalah kelompok penyakit penyimpanan herediter yang disebabkan oleh defek pada transportasi atau fungsi enzim lisosom. Ada empat subtipe ML I hingga IV, masing-masing dengan gejala mata yang berbeda. Pada ML I, bercak merah ceri (cherry-red spot) di makula terlihat pada semua kasus. ML II dan III menyebabkan kekeruhan kornea ringan namun dampaknya pada penglihatan kecil. ML IV adalah yang paling parah pada mata, dimulai dengan kekeruhan kornea dini diikuti distrofi retina progresif, katarak, dan strabismus, menyebabkan kehilangan penglihatan berat pada usia 20-an. Insidensi diperkirakan 1 per 100.000 hingga 200.000 orang, merupakan penyakit langka, dan semuanya bersifat autosomal resesif.

1. Apa itu Gejala Mata Mucolipidosis

Mucolipidosis (ML) adalah kelompok penyakit penyimpanan lisosom herediter yang disebabkan oleh defek pada transportasi atau fungsi enzim lisosom¹⁾. Glikoprotein, glikolipid, dan zat mirip mukopolisakarida menumpuk di dalam sel. Insidensi diperkirakan 1 per 100.000 hingga 200.000 orang.

Subtipe utama adalah empat berikut:

• ML I (Sialidosis): Defisiensi neuraminidase akibat mutasi gen NEU1²⁾
• ML II (Penyakit Sel I): Gangguan GlcNAc-1-phosphotransferase akibat mutasi gen GNPTAB³⁾
• ML III (Pseudo-Hurler Polidistrofi): Mutasi berbeda pada gen yang sama dengan ML II³⁾
• ML IV: Defisiensi mukolipin-1 (TRPML1) akibat mutasi gen MCOLN1¹⁾

Semuanya bersifat autosomal resesif, dan di Jepang, ML II dan III ditetapkan sebagai penyakit langka. Gejala mirip dengan mukopolisakaridosis (MPS) (wajah khas, kelainan tulang, disabilitas intelektual, dll.), namun titik pembeda utama adalah tidak adanya akumulasi mukopolisakarida.

Q Apa perbedaan antara Mucolipidosis dan Mukopolisakaridosis?

A

Mukopolisakaridosis (MPS) adalah kelompok penyakit di mana enzim pengurai glikosaminoglikan (mukopolisakarida) mengalami defisiensi, menyebabkan akumulasi mukopolisakarida. Sebaliknya, Mucolipidosis (ML) adalah kelainan pada mekanisme transportasi enzim lisosom itu sendiri, menyebabkan akumulasi berbagai substrat seperti glikolipid dan glikoprotein. Gambaran klinis mirip dengan MPS, tetapi berbeda dalam zat yang terakumulasi.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Gejala subjektif sangat bervariasi tergantung subtipe.

• ML I: Dapat muncul sebagai penurunan ketajaman penglihatan mendadak tanpa nyeri. Tingkat penurunan bervariasi antar pasien.
• ML II & III: Biasanya tidak ada keluhan gangguan penglihatan. Pada ML III, satu laporan menyebutkan tidak ada penurunan penglihatan selama 11 tahun pemantauan.
• ML IV: Distrofi retina berkembang dalam 10 tahun pertama kehidupan, menyebabkan kehilangan penglihatan berat atau kebutaan hukum pada usia 20-an.

Temuan Klinis (yang ditemukan dokter saat pemeriksaan)

ML I (Sialidosis)

Bintik merah ceri (cherry-red spot): Terlihat di makula, ditemukan pada hampir semua kasus sialidosis tipe I^2,4).

Atrofi saraf optik: Penipisan lapisan serabut saraf retina dilaporkan pada SD-OCT, namun tidak selalu berkorelasi dengan hasil penglihatan⁴⁾.

Nistagmus: Dapat terjadi.

Kekeruhan lensa: Kekeruhan putih tersebar yang tidak mempengaruhi penglihatan.

ML II (Penyakit Sel I)

Kekeruhan kornea: Kekeruhan ringan akibat inklusi sitoplasma di sel stroma dan epitel kornea. Biasanya tidak disertai gangguan penglihatan⁵⁾.

Lipatan epikantus (epicanthus): Terus-menerus terlihat.

Proptosis ringan: Dapat ditemukan.

ML III (Pseudo-Hurler Polydystrophy)

Kekeruhan kornea: Kekeruhan ringan serupa dengan ML II ³⁾

Astigmatisme hiperopia: Dilaporkan sebagai temuan langka ⁶⁾

Kelainan retina dan saraf optik: Makulopati permukaan berkerut, edema papil, dan tortuositas vaskular jarang terlihat. Elektroretinografi dan penglihatan warna normal ⁶⁾

ML IV

Kekeruhan kornea: Kekeruhan kornea epitelial merupakan gejala mata paling awal yang muncul sejak masa bayi ^1,7)

Distrofi retina: Terjadi dalam 10 tahun pertama kehidupan, disertai pucatnya saraf optik, penyempitan pembuluh darah retina, dan perubahan seperti taji tulang pada epitel pigmen retina ⁷⁾

Katarak: Terjadi secara progresif

Strabismus: Dapat terjadi eksotropia atau esotropia

Lainnya: Nistagmus, atrofi saraf optik, ptosis

Q Mengapa transplantasi kornea pada ML IV tidak berhasil?

A

Pada ML IV, transplantasi kornea telah dicoba tetapi tidak berhasil karena epitel kornea donor akhirnya digantikan oleh epitel resipien (inang) yang abnormal. Karena defek transpor lisosom akibat mutasi gen MCOLN1 tetap ada pada epitel kornea inang, cangkok juga mengalami akumulasi abnormal yang serupa.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Semua jenis mukolipidosis disebabkan oleh mutasi pada satu gen.

Subtipe	Gen penyebab	Enzim/protein yang defisien
ML I	NEU1	Neuraminidase
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-fosfotransferase
ML IV	MCOLN1	Mukolipin-1 (TRPML1)

ML I Defisiensi neuraminidase menyebabkan pembuangan residu asam sialat dari glikoprotein dan oligosakarida tidak mencukupi. Senyawa tersialilasi menumpuk di dalam lisosom.

ML II dan III Gangguan pada GlcNAc-1-fosfotransferase menghambat penambahan penanda manosa-6-fosfat (M6P) ke enzim lisosom. Enzim lisosom yang tidak diberi penanda disekresikan ke luar sel, menyebabkan kekurangan enzim di dalam lisosom.

ML IV Defisiensi saluran membran lisosom TRPML1 mengganggu transportasi dan fusi lisosom. Lipid dan substrat lain menumpuk di dalam lisosom^1,8).

Tentang konseling genetik

Semua mukolipidosis bersifat resesif autosomal. Jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena adalah 25%. Konseling genetik dianjurkan jika ada riwayat keluarga.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis Pasti

Pada semua subtipe, tes genetik yang mengonfirmasi mutasi patogenik bialelik pada gen penyebab merupakan diagnosis pasti.

Tes untuk ML I

• Pengukuran aktivitas enzim: Membuktikan penurunan aktivitas neuraminidase pada leukosit atau fibroblas kultur
• Elektroensefalogram: Dapat menunjukkan aktivitas kejang mioklonus
• MRI otak: Dapat menunjukkan atrofi serebelum, pons, serebrum, dan korpus kalosum
• Pemeriksaan fundus: Memastikan adanya bercak merah ceri di makula
• Tomografi koherensi optik: Berguna untuk mengevaluasi atrofi saraf optik

Perlu dicatat bahwa peningkatan ekskresi asam sialat urin bukanlah temuan yang konsisten.

Tes untuk ML II dan III

• UPLC-MS/MS: Mendeteksi oligosakarida bebas dan glikosaminoglikan seperti keratan sulfat dalam urin
• Aktivitas enzim serum: Mendeteksi peningkatan aktivitas enzim lisosom melalui spektrometri massa tandem
• Pemeriksaan radiologi skeletal: Digunakan untuk mengevaluasi kelainan tulang
• Ekokardiografi: Evaluasi penebalan katup dan fungsi ventrikel
• Tes pendengaran: Memeriksa adanya gangguan pendengaran konduktif
• Pemeriksaan Mata: Pada ML II, evaluasi oftalmologis direkomendasikan pada usia 6–12 bulan. Pemeriksaan dengan slit lamp untuk memastikan kekeruhan kornea. Pemeriksaan fundus biasanya tidak menunjukkan kelainan retina.
• Pemeriksaan Refraksi Siklopegik: Digunakan untuk mengevaluasi astigmatisme hipermetropik (pada ML III).
• OCT: Digunakan untuk mendeteksi edema papil dan tortuositas vaskular (pada ML III).

Pemeriksaan ML IV

• Gastrin Plasma: Ditemukan penurunan sekunder akibat aklorhidria.
• Darah Lengkap: Dapat menunjukkan anemia akibat malabsorpsi zat besi.
• MRI Otak: Menunjukkan hipogenesis korpus kalosum (agenesis/disgenesis splenium), abnormalitas sinyal substansia alba, dan peningkatan deposisi feritin di talamus dan ganglia basalis.
• Mikroskop Elektron: Biopsi konjungtiva menunjukkan inklusi lisosom polimorfik.
• Pemeriksaan Strabismus: Uji tutup-buka untuk strabismus manifes, uji tutup bergantian untuk strabismus laten, dan uji tutup bergantian dengan prisma untuk mengukur deviasi.
• Pemeriksaan Slit Lamp: Digunakan untuk mengevaluasi katarak dan kekeruhan kornea. Lebih akurat dibandingkan oftalmoskopi langsung.
• Pencitraan Multimodal: Kombinasi SD-OCT dan autofluoresensi fundus (FAF) merupakan metode paling komprehensif untuk mengevaluasi perubahan retina^4,7).

5. Terapi Standar

Saat ini belum ada terapi kuratif, dan pengobatan bersifat simptomatik.

Terapi ML I

• Obat Antiepilepsi: Untuk kejang mioklonik digunakan asam valproat, levetiracetam, zonisamide, topiramate, lamotrigine, dan lacosamide.
• Perawatan mata: Saat ini belum ada terapi spesifik untuk mata

Pengobatan ML II dan ML III

• Terapi okupasi: Melakukan aktivitas interaktif dan stimulatif untuk meningkatkan kewaspadaan, kemampuan meniru, dan motivasi
• Gingivektomi: Mengobati nyeri mulut, infeksi, dan abses akibat hipertrofi gusi
• Bisfosfonat: Berguna untuk mengurangi nyeri dan meningkatkan mobilitas pada osteoporosis yang menyakitkan (ML III)
• Intervensi mata: Biasanya tidak diperlukan karena kekeruhan kornea dan proptosis ringan dan tidak memengaruhi penglihatan. Cukup observasi jangka panjang

Pengobatan ML IV

• Anemia defisiensi besi: Pemberian ferrous sulfate oral
• Hipotonia dan spastisitas: Fisioterapi, rehabilitasi, dan injeksi Botox
• Gangguan makan: Terapi makan atau pemasangan selang gastrostomi
• Gejala iritasi mata: Lubrikasi topikal dengan air mata buatan, gel, atau salep
• Strabismus: Koreksi bedah
• Transplantasi kornea: Tidak berhasil karena epitel kornea donor digantikan oleh epitel inang yang abnormal

Tentang kehilangan penglihatan

Pasien ML IV kehilangan penglihatan secara bertahap, dan saat ini tidak ada terapi untuk membalikkannya. Tindak lanjut oftalmologi dini dan perawatan suportif penting.

Q Apakah terapi gen untuk mukopolisakarida telah diterapkan secara praktis?

A

Terapi gen yang dimediasi AAV (adeno-associated virus) untuk ML I menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model tikus. Dengan mengekspresikan NEU1 dan protein pelindung/kathepsin A secara bersamaan, pemulihan aktivitas NEU1 dan pembalikan akumulasi lisosom dikonfirmasi di beberapa jaringan termasuk otak. Namun, aplikasi klinis pada manusia belum tercapai.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Pada mukopolisakarida, defisiensi hampir semua aktivitas enzim lisosom menyebabkan akumulasi berbagai glikolipid dan glikoprotein di dalam lisosom.

Mekanisme Gangguan pada Tingkat Sel

Ketika substrat menumpuk di dalam sel mata, lisosom membesar dan struktur sel normal rusak. Hal ini mengganggu proses utama berikut:

• Autofagi: Penguraian zat yang tidak diinginkan di dalam sel terhambat
• Pergantian Mitokondria: Produksi energi menurun
• Transportasi Membran: Transportasi zat masuk dan keluar sel terganggu
• Pensinyalan Kalsium Lisosom: Transmisi sinyal intraseluler terganggu

Kegagalan ini menyebabkan stres metabolik dan stres oksidatif, mengganggu homeostasis normal.

Patologi Molekuler per Subtipe

Pada ML I, defisiensi neuraminidase menyebabkan akumulasi senyawa tersialilasi di lisosom. Akumulasi di sel ganglion retina menyebabkan bintik merah ceri (cherry-red spot) di mana fovea tanpa sel ganglion tampak merah menonjol.

Pada ML II dan III, defisiensi penandaan M6P menyebabkan enzim lisosom disekresikan ke luar sel, mengakibatkan kekurangan enzim di dalam lisosom. Akibatnya, glikosaminoglikan, lipid, dan oligosakarida menumpuk di lisosom. Pengendapan di stroma kornea menyebabkan kekeruhan kornea.

Pada ML IV, defisiensi saluran TRPML1 menghambat transportasi lipid dan protein antara lisosom dan endosom. Akumulasi terjadi di berbagai jaringan mata seperti epitel kornea, epitel pigmen retina, dan lensa, menyebabkan berbagai gejala mata.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Kemajuan Terapi Gen

Terapi gen yang dimediasi AAV untuk ML I sedang menjadi perhatian. Pada model tikus, vektor yang mengantarkan NEU1 dan protein pelindung/kathepsin A (PPCA) pendampingnya secara bersamaan telah melaporkan hasil berikut:

• Pemulihan aktivitas NEU1 di beberapa jaringan termasuk otak
• Pembalikan akumulasi lisosom
• Normalisasi peradangan saraf

Untuk ML IV, penelitian praklinis terapi penggantian gen MCOLN1 juga berkembang, dengan pemberian intraventrikular AAV9 menunjukkan perbaikan fungsi motorik dan mielinisasi serta penurunan akumulasi lisosom pada tikus Mcoln1^−/−9). Selain itu, sebuah tinjauan (Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾ di bidang ini merangkum patologi dan gambaran klinis secara komprehensif. Saat ini, aplikasi klinis pada manusia belum tercapai, namun diharapkan sebagai opsi pengobatan di masa depan. Untuk ML II dan III, penelitian tentang terapi baru termasuk terapi gen juga sedang berlangsung.

Penyangkalan Medis

Artikel ini hanya untuk tujuan informasi dan bukan pengganti nasihat medis. Silakan berkonsultasi dengan institusi medis profesional untuk diagnosis dan pengobatan.

Referensi

1. Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.

2. Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.

3. Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.

4. Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.

5. Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.

6. Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.

7. Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.

8. Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.

9. DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.

10. Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.