داء المخاطية الشحمية (ML) هو مجموعة من أمراض التخزين الليزوزومية الوراثية الناتجة عن عيوب في نقل أو وظيفة الإنزيمات الليزوزومية1). تتراكم البروتينات السكرية، والدهون السكرية، والمواد الشبيهة بالميوكوبوليساكاريد داخل الخلايا. يقدر معدل الإصابة بـ 1 لكل 100,000 إلى 200,000 شخص.
الأنواع الفرعية الرئيسية هي الأربعة التالية:
جميعها وراثية جسمية متنحية، وفي اليابان، تم تصنيف ML II وIII كأمراض نادرة. تظهر أعراض مشابهة لداء الميوكوبوليساكاريد (MPS) (ملامح وجه مميزة، تشوهات هيكلية، إعاقة ذهنية، إلخ)، ولكن نقطة التمايز الرئيسية هي عدم تراكم الميوكوبوليساكاريد.
داء الميوكوبوليساكاريد (MPS) هو مجموعة من الأمراض التي يحدث فيها نقص في إنزيمات تحلل الجليكوزامينوجليكان (الميوكوبوليساكاريد)، مما يؤدي إلى تراكم الميوكوبوليساكاريد. في المقابل، داء المخاطية الشحمية (ML) هو خلل في آلية نقل الإنزيمات الليزوزومية نفسها، مما يؤدي إلى تراكم ركائز مختلفة مثل الدهون السكرية والبروتينات السكرية. الصورة السريرية مشابهة لـ MPS، ولكنها تختلف في المواد المتراكمة.
تختلف الأعراض الذاتية بشكل كبير حسب النوع الفرعي.
ML I (داء السياليدوز)
البقعة الحمراء الكرزية (cherry-red spot): تظهر في منطقة البقعة الصفراء، وتوجد في جميع حالات السياليدوز من النوع الأول تقريبًا2,4).
ضمور العصب البصري: تم الإبلاغ عن ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية في التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD-OCT)، لكنه لا يرتبط بالضرورة بالنتائج البصرية4).
الرأرأة (nystagmus): قد تحدث.
عتامة العدسة: عتامة بيضاء منتشرة لا تؤثر على الرؤية.
ML II (مرض الخلايا I)
عتامة القرنية: عتامة خفيفة ناتجة عن شوائب سيتوبلازمية في خلايا سدى وظهارة القرنية. عادة لا يصاحبها ضعف في الرؤية5).
طية جلدية في الزاوية الداخلية للعين (epicanthus): تظهر باستمرار.
جحوظ خفيف (proptosis): قد يلاحظ.
ML III (حثل عديد السكاريد الكاذب)
عتامة القرنية: عتامة خفيفة مشابهة لـ ML II 3)
اللابؤرية البعيدة: تم الإبلاغ عنها كعلامة نادرة 6)
تشوهات الشبكية والعصب البصري: اعتلال بقعة سطحية متجعد، وذمة حليمة العصب البصري، وتعرج الأوعية الدموية نادرًا ما تُرى. تخطيط كهربية الشبكية ورؤية الألوان طبيعيان 6)
ML IV
عتامة القرنية: عتامة قرنية ظهارية هي أول عرض عيني يظهر منذ الطفولة المبكرة 1,7)
ضمور الشبكية: يحدث خلال السنوات العشر الأولى من العمر، ويصاحبه شحوب العصب البصري، وتضيق الأوعية الشبكية، وتغيرات شوكية عظمية في الظهارة الصباغية للشبكية 7)
الساد: يظهر بشكل تقدمي
الحول: قد يحدث حول خارجي أو داخلي
أخرى: رأرأة، ضمور العصب البصري، تدلي الجفن
في ML IV، تمت محاولة زراعة القرنية ولكنها لم تنجح لأن ظهارة القرنية المانحة تُستبدل في النهاية بظهارة المضيف غير الطبيعية. نظرًا لاستمرار خلل النقل الليزوزومي الناتج عن طفرة جين MCOLN1 في ظهارة قرنية المضيف، فإن الطعم يعاني أيضًا من تراكم غير طبيعي مماثل.
جميع أنواع داء المخاطية الدهنية ناتجة عن طفرات في جين واحد.
| النوع الفرعي | الجين المسبب | الإنزيم/البروتين الناقص |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | نيورامينيداز |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-فوسفوتانسفيراز |
| ML IV | MCOLN1 | موكوليبين-1 (TRPML1) |
ML I يؤدي نقص النيورامينيداز إلى عدم كفاية إزالة بقايا حمض السياليك من البروتينات السكرية والسكريات القليلة. تتراكم المركبات المسيالة داخل الليزوزوم.
ML II وIII يؤدي خلل في GlcNAc-1-فوسفوتانسفيراز إلى منع إضافة علامة المانوز-6-فوسفات (M6P) إلى الإنزيمات الليزوزومية. تُفرز الإنزيمات الليزوزومية غير الموسومة خارج الخلية، مما يؤدي إلى نقص الإنزيمات داخل الليزوزوم.
ML IV يؤدي نقص قناة الغشاء الليزوزومي TRPML1 إلى ضعف نقل واندماج الليزوزوم. تتراكم الدهون والمواد الأخرى داخل الليزوزوم1,8).
في جميع الأنواع الفرعية، يعتبر الاختبار الجيني الذي يؤكد وجود طفرات ممرضة ثنائية الأليل في الجين المسبب هو التشخيص النهائي.
تجدر الإشارة إلى أن زيادة إفراز حمض السياليك في البول ليست نتيجة ثابتة.
لا يوجد حاليًا علاج جذري، ويتركز العلاج على تخفيف الأعراض.
أظهر العلاج الجيني بوساطة الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) لـ ML I نتائج واعدة في نموذج الفأر. من خلال التعبير المتزامن عن NEU1 والبروتين الواقي/الكاتيبسين A، تم تأكيد استعادة نشاط NEU1 وعكس التراكم الليزوزومي في أنسجة متعددة بما في ذلك الدماغ. ومع ذلك، لم يتحقق التطبيق السريري على البشر بعد.
في مرض عديدات السكاريد المخاطية، يؤدي نقص نشاط جميع الإنزيمات الليزوزومية تقريبًا إلى تراكم الجليكوليبيدات والبروتينات السكرية المختلفة داخل الليزوزوم.
عندما تتراكم المواد في الخلايا العينية، يتضخم الليزوزوم وتتدمر البنية الخلوية الطبيعية. وهذا يعطل العمليات الرئيسية التالية:
يؤدي هذا القصور إلى إجهاد أيضي وإجهاد تأكسدي، مما يعوق التوازن الطبيعي.
في ML I، يؤدي نقص النيورامينيداز إلى تراكم المركبات المذيبة للسيال في الليزوزوم. يؤدي التراكم في الخلايا العقدية الشبكية إلى ظهور بقعة حمراء كالكرز (cherry-red spot) حيث تظهر النقرة المركزية الخالية من الخلايا العقدية باللون الأحمر البارز.
في ML II و III، يؤدي نقص علامة M6P إلى إفراز الإنزيمات الليزوزومية خارج الخلية، مما يسبب نقصًا إنزيميًا داخل الليزوزوم. ونتيجة لذلك، تتراكم الجليكوزامينوجليكانات والدهون والسكريات قليلة التعدد في الليزوزوم. يؤدي الترسيب في سدى القرنية إلى عتامة القرنية.
في ML IV، يؤدي نقص قناة TRPML1 إلى تعطيل نقل الدهون والبروتينات بين الليزوزوم والإندوسوم. يحدث التراكم في أنسجة العين الواسعة مثل ظهارة القرنية والظهارة الصبغية الشبكية والعدسة، مما يسبب أعراضًا عينية متنوعة.
يحظى العلاج الجيني بوساطة AAV لمرض ML I باهتمام كبير. في النماذج الفأرية، تم الإبلاغ عن النتائج التالية باستخدام ناقل يوصل كلاً من NEU1 والبروتين الواقي/الكاتيبسين A (PPCA) المرافق له:
بالنسبة لـ ML IV، تتقدم الأبحاث قبل السريرية للعلاج ببديل جين MCOLN1، حيث أظهر الحقن داخل البطين باستخدام AAV9 تحسنًا في الوظائف الحركية وتكون الميالين وانخفاضًا في التراكم الليزوزومي لدى فئران Mcoln1−/−9). علاوة على ذلك، تلخص مراجعة (Jezela-Stanek et al. 2020)10) في هذا المجال المرض والصورة السريرية بشكل شامل. حتى الآن، لم يصل التطبيق السريري البشري، لكنه يُتوقع كخيار علاجي مستقبلي. بالنسبة لـ ML II و ML III، لا تزال الأبحاث جارية حول علاجات جديدة بما في ذلك العلاج الجيني.
Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
