Mukolipidoz (ML), lizozomal enzimlerin taşınması veya işlevindeki kusurlara bağlı kalıtsal bir lizozomal depo hastalıkları grubudur1). Glikoproteinler, glikolipidler ve müsin benzeri maddeler hücre içinde birikir. Görülme sıklığı 100.000-200.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir.
Başlıca alt tipler şunlardır:
Tümü otozomal resesif kalıtılır ve Japonya’da ML II ve III nadir hastalık olarak belirlenmiştir. Mukopolisakkaridoz (MPS) benzeri semptomlar (karakteristik yüz görünümü, iskelet anormallikleri, zihinsel engellilik) gösterirler, ancak ayırıcı tanıda önemli nokta, ML’de mukopolisakkaritlerin birikmemesidir.
Mukopolisakkaridoz (MPS), glikozaminoglikanların (mukopolisakkaritler) yıkım enzimlerinin eksik olduğu ve bu maddelerin biriktiği bir hastalık grubudur. Buna karşılık, mukolipidoz (ML), lizozomal enzimlerin taşıma mekanizmasındaki bir anormalliktir ve glikolipidler, glikoproteinler gibi çeşitli substratlar birikir. Klinik tablo MPS’ye benzer, ancak biriken maddeler farklıdır.
Subjektif semptomlar alt tipe göre büyük ölçüde değişir.
ML I (Sialidoz)
Kiraz kırmızısı leke (cherry-red spot): Makulada görülür ve sialidoz tip I’de hemen hemen tüm vakalarda bulunur2,4).
Optik atrofi: SD-OCT’de retina sinir lifi tabakasında incelme bildirilmiştir, ancak görsel sonuçla her zaman ilişkili değildir4).
Nistagmus: Ortaya çıkabilir.
Lens opasitesi: Dağınık beyaz noktasal opasiteler, görmeyi etkilemez.
ML II (I-hücre hastalığı)
Kornea opasitesi: Kornea stroma ve epitelindeki intrasitoplazmik inklüzyonlara bağlı hafif opasite. Genellikle görme bozukluğu eşlik etmez5).
Epikantus: Sürekli olarak görülür.
Hafif ekzoftalmi: Görülebilir.
ML III (Psödo-Hurler Polidistrofisi)
Kornea bulanıklığı: ML II’ye benzer hafif bulanıklık 3)
Hipermetropik astigmatizma: Nadir bir bulgu olarak bildirilmiştir 6)
Retina ve optik sinir anormallikleri: Yüzeyel kıvrımlı makülopati, papil ödemi ve damar kıvrımlılığı nadiren görülür. Retina elektrofizyolojik testleri ve renk görme normaldir 6)
ML IV
Kornea bulanıklığı: Epitelyal kornea bulanıklığı, bebeklik döneminden itibaren en erken ortaya çıkan oküler bulgudur 1,7)
Retina distrofisi: Yaşamın ilk 10 yılı içinde ortaya çıkar ve optik sinir solukluğu, retina damarlarında incelme ve retina pigment epitelinde kemik spikülü benzeri değişiklikler eşlik eder 7)
Katarakt: Progresif olarak görülür
Şaşılık: Hem ekzotropya hem de ezotropya oluşabilir
Diğer: Nistagmus, optik atrofi, pitozis
ML IV’te kornea nakli denenmiştir ancak başarılı olmamıştır çünkü donör kornea epiteli sonunda anormal alıcı (konak) epiteli ile yer değiştirir. MCOLN1 gen mutasyonuna bağlı lizozomal taşıma bozukluğu konak kornea epitelinde kaldığı için greft de aynı birikim anormalliğini geliştirir.
Mukolipidozların tümü tek bir gendeki mutasyondan kaynaklanır.
| Alt tip | Sorumlu gen | Eksik enzim/protein |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | Nöraminidaz |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-fosfotransferaz |
| ML IV | MCOLN1 | Mukolipin-1 (TRPML1) |
ML I’de, nöraminidaz eksikliği nedeniyle glikoproteinlerden ve oligosakkaritlerden sialik asit kalıntılarının uzaklaştırılması yetersiz kalır. Sialileşmiş bileşikler lizozomda birikir.
ML II ve III’te, GlcNAc-1-fosfotransferaz bozukluğu nedeniyle lizozomal enzimlere mannoz-6-fosfat (M6P) etiketinin eklenmesi engellenir. Etiketlenmeyen lizozomal enzimler hücre dışına salgılanır ve lizozom enzim eksikliği yaşar.
ML IV’te, lizozomal membran kanalı TRPML1’in eksikliği nedeniyle lizozom taşınması ve füzyonu bozulur. Lipitler ve diğer substratlar lizozomda birikir1,8).
Tüm alt tiplerde, nedensel gendeki iki alelik patojenik mutasyonu doğrulayan genetik test kesin tanıyı sağlar.
Not: İdrarda sialik asit atılımındaki artış sabit bir bulgu değildir.
Şu anda kesin bir tedavi yoktur ve tedavi esas olarak semptomatiktir.
ML I için AAV (adeno-ilişkili virüs) aracılı gen tedavisi, fare modelinde umut verici sonuçlar göstermiştir. NEU1 ve onun şaperonu olan koruyucu protein/kathepsin A’nın birlikte ifade edilmesiyle, beyin dahil birden çok dokuda NEU1 aktivitesinin düzelmesi ve lizozomal birikimin geri döndüğü doğrulanmıştır. Ancak, insanlarda klinik uygulama henüz gerçekleşmemiştir.
Mukolipidozda, neredeyse tüm lizozomal enzim aktivitelerinin eksik olması nedeniyle çeşitli glikolipidler ve glikoproteinler lizozom içinde birikir.
Substratlar göz hücrelerinde biriktiğinde, lizozomlar şişer ve normal hücre yapısı bozulur. Bu, aşağıdaki ana süreçleri bozar:
Bu yetersizlikler metabolik stres ve oksidatif strese neden olarak normal homeostazı bozar.
ML I’de, nöraminidaz eksikliği nedeniyle sialik asit içeren bileşikler lizozomda birikir. Retinal ganglion hücrelerinde birikim, yalnızca ganglion hücresi içermeyen foveanın kırmızı göründüğü kiraz kırmızısı leke (cherry-red spot) oluşturur.
ML II ve III’te, M6P etiketlemesinin eksikliği nedeniyle lizozomal enzimler hücre dışına salgılanır ve lizozom enzim eksikliği yaşar. Sonuç olarak, glikozaminoglikanlar, lipidler ve oligosakkaritler lizozomda birikir. Kornea stromasında birikim, kornea bulanıklığına neden olur.
ML IV’te, TRPML1 kanalının eksikliği nedeniyle lizozom ve endozom arasında lipid ve protein taşınımı engellenir. Kornea epiteli, retina pigment epiteli ve lens gibi geniş göz dokularında birikim oluşur ve çeşitli göz semptomlarına yol açar.
ML I için AAV aracılı gen tedavisi dikkat çekmektedir. Fare modellerinde, NEU1 ve onun şaperonu olan koruyucu protein/kathepsin A’yı (PPCA) aynı anda ileten vektörlerle aşağıdaki sonuçlar rapor edilmiştir:
ML IV için de MCOLN1 gen replasman tedavisine yönelik preklinik çalışmalar ilerlemektedir ve AAV9’un intraventriküler uygulaması, Mcoln1−/− farelerinde motor fonksiyon ve miyelinizasyonda iyileşme ve lizozomal birikimde azalma sağlamıştır9). Ayrıca aynı alanda bir derleme (Jezela-Stanek ve ark. 2020)10) patoloji ve klinik tabloyu kapsamlı bir şekilde özetlemektedir. Şu anda insanlarda klinik uygulamaya ulaşılmamış olsa da, gelecekteki bir tedavi seçeneği olarak umut vaat etmektedir. ML II ve III için de gen tedavisi dahil yeni tedavi yöntemleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.
Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
