Augensymptome der Mukolipidose

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

Mukolipidosen (ML) sind eine Gruppe erblicher Speicherkrankheiten, die durch einen Defekt im Transport oder in der Funktion lysosomaler Enzyme verursacht werden. Es gibt vier Subtypen (ML I–IV), die jeweils unterschiedliche Augensymptome aufweisen. Bei ML I findet sich in allen Fällen ein kirschroter Fleck (cherry-red spot) in der Makula. ML II und III verursachen eine leichte Hornhauttrübung, die jedoch die Sehkraft kaum beeinträchtigt. ML IV ist am schwerwiegendsten: Auf eine frühe Hornhauttrübung folgen progressive Netzhautdystrophie, Katarakt und Strabismus, die bis zum 20. Lebensjahr zu einem schweren Sehverlust führen. Die Häufigkeit wird auf 1 pro 100.000–200.000 Personen geschätzt; alle sind autosomal-rezessiv.

1. Augensymptome der Mukolipidose

Mukolipidosen (ML) sind eine Gruppe erblicher lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Defekt im Transport oder in der Funktion lysosomaler Enzyme verursacht werden¹⁾. Glykoproteine, Glykolipide und mukopolysaccharidartige Substanzen reichern sich in den Zellen an. Die Häufigkeit wird auf 1 pro 100.000–200.000 Personen geschätzt.

Die wichtigsten Subtypen sind:

• ML I (Sialidose) : Neuraminidase-Mangel durch Mutation des NEU1-Gens²⁾
• ML II (I-Zell-Krankheit) : Störung der GlcNAc-1-Phosphotransferase durch Mutation des GNPTAB-Gens³⁾
• ML III (Pseudo-Hurler-Polydystrophie) : andere Mutation desselben Gens wie bei ML II³⁾
• ML IV : Mukolipin-1 (TRPML1)-Mangel durch Mutation des MCOLN1-Gens¹⁾

Alle sind autosomal-rezessiv. In Japan sind ML II und III als seltene Krankheiten eingestuft. Sie zeigen ähnliche Symptome wie die Mukopolysaccharidosen (MPS) (dysmorphe Gesichtszüge, Skelettanomalien, geistige Behinderung usw.), aber der entscheidende Unterschied ist, dass keine Mukopolysaccharide gespeichert werden.

Q Was ist der Unterschied zwischen Mukolipidose und Mukopolysaccharidose?

A

Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen Enzyme zum Abbau von Glykosaminoglykanen (Mukopolysacchariden) fehlen, was zur Speicherung von Mukopolysacchariden führt. Bei Mukolipidosen (ML) hingegen ist der Transportmechanismus lysosomaler Enzyme selbst gestört, was zur Speicherung verschiedener Substrate wie Glykolipide und Glykoproteine führt. Das klinische Bild ähnelt dem der MPS, unterscheidet sich jedoch in der Art der gespeicherten Substanzen.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Die subjektiven Symptome variieren stark je nach Subtyp.

• ML I: Kann sich als plötzlicher, schmerzloser Sehverlust äußern. Das Ausmaß des Verlusts variiert von Patient zu Patient.
• ML II und III: Sehstörungen werden normalerweise nicht wahrgenommen. Bei ML III wurde in einer 11-jährigen Nachbeobachtung keine Verschlechterung des Sehvermögens festgestellt.
• ML IV: Die Netzhautdystrophie schreitet innerhalb der ersten 10 Lebensjahre fort und führt bis zum Alter von 20 Jahren zu schwerem Sehverlust oder gesetzlicher Blindheit.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

ML I (Sialidose)

Kirschroter Fleck (cherry-red spot): Tritt in der Makula auf und ist bei fast allen Fällen von Sialidose Typ I vorhanden^2,4).

Optikusatrophie: Die SD-OCT zeigt eine Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht, die jedoch nicht unbedingt mit dem visuellen Ergebnis korreliert⁴⁾.

Nystagmus: Kann auftreten.

Linsentrübung: Verstreute weiße punktförmige Trübungen, die das Sehvermögen nicht beeinträchtigen.

ML II (I-Zell-Krankheit)

Hornhauttrübung: Leichte Trübung aufgrund von zytoplasmatischen Einschlüssen im Hornhautstroma und -epithel. In der Regel ohne Sehbehinderung⁵⁾.

Epikanthus: Tritt anhaltend auf.

Leichter Exophthalmus: Kann vorhanden sein.

ML III (Pseudo-Hurler-Polydystrophie)

Hornhauttrübung: leichte Trübung ähnlich wie bei ML II³⁾

Hyperoper Astigmatismus: als seltener Befund berichtet⁶⁾

Netzhaut- und Sehnervenanomalien: oberflächliche Faltenmakulopathie, Papillenödem, Gefäßschlängelung selten. Elektrophysiologische Netzhautuntersuchung und Farbsehen sind normal⁶⁾

ML IV

Hornhauttrübung: epitheliale Hornhauttrübung ist das früheste Augensymptom, das bereits im Säuglingsalter auftritt^1,7)

Netzhautdystrophie: tritt innerhalb der ersten 10 Lebensjahre auf, mit Optikusblässe, Verengung der Netzhautgefäße und knochenspornartigen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels⁷⁾

Katarakt: fortschreitend beobachtet

Strabismus: sowohl Exotropie als auch Esotropie können auftreten

Sonstiges: Nystagmus, Optikusatrophie, Ptosis

Q Warum gelingt eine Hornhauttransplantation bei ML IV nicht?

A

Bei ML IV wurden Hornhauttransplantationen versucht, waren jedoch nicht erfolgreich, da das Hornhautepithel des Spenders letztendlich durch das abnorme Epithel des Empfängers (Wirts) ersetzt wird. Der lysosomale Transportdefekt aufgrund der MCOLN1-Genmutation verbleibt im Hornhautepithel des Wirts, was zu ähnlichen Akkumulationsanomalien im Transplantat führt.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Alle Mukolipidosen werden durch Mutationen eines einzelnen Gens verursacht.

Subtyp	Ursachengene	Defektes Enzym/Protein
ML I	NEU1	Neuraminidase
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-Phosphotransferase
ML IV	MCOLN1	Mucolipin-1 (TRPML1)

ML I: Der Mangel an Neuraminidase führt zu einer unzureichenden Abspaltung von Sialinsäureresten von Glykoproteinen und Oligosacchariden. Sialylierte Verbindungen sammeln sich in den Lysosomen an.

ML II und III: Die Störung der GlcNAc-1-Phosphotransferase verhindert die Anheftung des Mannose-6-phosphat (M6P)-Markers an lysosomale Enzyme. Die nicht markierten Enzyme werden aus der Zelle ausgeschieden, was zu einem Enzymmangel in den Lysosomen führt.

ML IV: Der Mangel des lysosomalen Membrankanals TRPML1 beeinträchtigt den lysosomalen Transport und die Fusion. Lipide und andere Substrate sammeln sich in den Lysosomen an^1,8).

Über genetische Beratung

Mukolipidosen werden alle autosomal-rezessiv vererbt. Wenn beide Elternteile Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind die Krankheit entwickelt, 25 %. Bei familiärer Vorbelastung wird eine genetische Beratung empfohlen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Bestätigungsdiagnose

Bei allen Subtypen ist der Gentest, der biallelische pathogene Mutationen im verursachenden Gen nachweist, die Bestätigungsdiagnose.

Tests für ML I

• Enzymaktivitätsmessung : Nachweis einer verminderten Neuraminidase-Aktivität in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten
• EEG (Elektroenzephalogramm) : kann myoklonische Anfallsaktivität zeigen
• MRT des Gehirns : kann Atrophie von Kleinhirn, Brücke, Großhirn und Balken zeigen
• Augenhintergrunduntersuchung : Bestätigung eines kirschroten Flecks in der Makula
• Optische Kohärenztomographie (OCT) : nützlich zur Beurteilung der Optikusatrophie

Beachten Sie, dass eine erhöhte Sialinsäureausscheidung im Urin kein konstanter Befund ist.

Tests für ML II und III

• UPLC-MS/MS : weist freie Oligosaccharid-Spezies und Glykosaminoglykane wie Keratansulfat im Urin nach
• Serum-Enzymaktivität : weist einen Anstieg der lysosomalen Enzymaktivität mittels Tandem-Massenspektrometrie nach
• Skelett-Röntgen : zur Beurteilung von Skelettanomalien
• Echokardiographie : beurteilt Klappenverdickung und Ventrikelfunktion
• Hörtest : prüft auf Vorliegen einer Schallleitungsschwerhörigkeit
• Augenärztliche Untersuchung: Bei ML II wird eine augenärztliche Beurteilung im Alter von 6–12 Monaten empfohlen. Die Spaltlampenuntersuchung bestätigt Hornhauttrübungen. Die Fundusuntersuchung zeigt in der Regel keine Netzhautanomalien.
• Zykloplegische Refraktionsbestimmung: Zur Beurteilung von hyperopem Astigmatismus (ML III).
• OCT: Wird zur Erkennung von Papillenödem und Gefäßschlängelung eingesetzt (ML III).

Untersuchung der ML IV

• Plasma-Gastrin: Es wird ein sekundärer Abfall infolge einer Achylie beobachtet.
• Großes Blutbild: Kann eine Anämie aufgrund von Eisenresorptionsstörungen zeigen.
• MRT des Gehirns: Es zeigen sich Balkenhypoplasie (Fehlen/Dysplasie des Spleniums), Anomalien der weißen Substanz und vermehrte Ferritinablagerungen in Thalamus und Basalganglien.
• Elektronenmikroskopie: Eine Bindehautbiopsie bestätigt polymorphe lysosomale Einschlüsse.
• Schieluntersuchung: Der Abdeck-Aufdeck-Test erkennt manifestes Schielen, der alternierende Abdecktest latentes Schielen, und der Prismen-Alternier-Abdecktest misst den Schielwinkel.
• Spaltlampenuntersuchung: Zur Beurteilung von Katarakt und Hornhauttrübung. Genauer als die direkte Ophthalmoskopie.
• Multimodale Bildgebung: Die Kombination von SD-OCT und Fundus-Autofluoreszenz (FAF) ist die umfassendste Methode zur Beurteilung von Netzhautveränderungen^4,7).

5. Standardtherapie

Derzeit gibt es keine kurative Therapie; die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.

Therapie der ML I

• Antiepileptika: Bei myoklonischen Anfällen werden Valproat, Levetiracetam, Zonisamid, Topiramat, Lamotrigin, Lacosamid usw. eingesetzt.
• Augenärztliche Behandlung: Derzeit gibt es keine augenspezifische Therapie.

Behandlung von ML II und III

• Ergotherapie: Durchführung interaktiver und stimulierender Aktivitäten zur Verbesserung von Wachheit, Nachahmungsfähigkeit und Motivation.
• Gingivektomie: Behandlung von Schmerzen, Infektionen und Abszessen im Mund aufgrund von Zahnfleischhypertrophie.
• Bisphosphonate: Nützlich zur Schmerzlinderung und Verbesserung der Mobilität bei schmerzhafter Osteoporose (ML III).
• Augenärztlicher Eingriff: In der Regel nicht erforderlich, da Hornhauttrübung und Exophthalmus mild sind und das Sehvermögen nicht beeinträchtigen. Eine langfristige Nachbeobachtung reicht aus.

Behandlung von ML IV

• Eisenmangelanämie: Orale Gabe von Eisen(II)-sulfat.
• Muskelhypotonie und Spastik: Physiotherapie, Rehabilitation und Botox-Injektionen.
• Essstörungen: Ernährungstherapie oder Anlage einer Magensonde.
• Augenreizung: Lokale Befeuchtung mit künstlichen Tränen, Gel oder Salbe.
• Schielen (Strabismus): Chirurgische Korrektur.
• Hornhauttransplantation: Nicht erfolgreich, da das Spenderhornhautepithel durch das abnorme Wirtsepithel ersetzt wird.

Über den Sehverlust

Patienten mit ML IV verlieren allmählich ihr Sehvermögen, und derzeit gibt es keine Behandlung, die dies rückgängig machen kann. Eine frühzeitige augenärztliche Nachsorge und unterstützende Pflege sind wichtig.

Q Ist die Gentherapie für Mukolipidose bereits in der klinischen Praxis verfügbar?

A

Die AAV (Adeno-assoziierte Virus)-vermittelte Gentherapie für ML I hat in einem Mausmodell vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Durch die gleichzeitige Expression von NEU1 und seinem Chaperon, dem Schutzprotein/Kathepsin A, wurde eine Wiederherstellung der NEU1-Aktivität und eine Umkehrung der lysosomalen Speicherung in mehreren Geweben, einschließlich des Gehirns, bestätigt. Die klinische Anwendung beim Menschen ist jedoch noch nicht erreicht.

6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen

Bei der Mukolipidose führt der Mangel an fast allen lysosomalen Enzymaktivitäten zur Ansammlung verschiedener Glykolipide und Glykoproteine in den Lysosomen.

Zelluläre Schädigungsmechanismen

Wenn Substrate in den Augenzellen akkumulieren, schwellen die Lysosomen an und die normale Zellstruktur wird zerstört. Dadurch werden die folgenden Hauptprozesse beeinträchtigt:

• Autophagie: Der Abbau unnötiger Substanzen in der Zelle kommt zum Stillstand
• Mitochondrialer Umsatz: Die Energieproduktion nimmt ab
• Membrantransport: Der Transport von Substanzen in und aus der Zelle wird gestört
• Lysosomale Kalziumsignalisierung: Die intrazelluläre Signalübertragung wird beeinträchtigt

Diese Defizite verursachen metabolischen und oxidativen Stress und stören die normale Homöostase.

Molekulare Pathologie nach Subtyp

Bei ML I führt der Mangel an Neuraminidase zur Ansammlung sialylierter Verbindungen in den Lysosomen. Die Akkumulation in retinalen Ganglienzellen führt zu einem kirschroten Fleck (cherry-red spot), bei dem nur die Fovea, die keine Ganglienzellen enthält, rot und hervorgehoben erscheint.

Bei ML II und III führt der Mangel an M6P-Markierung zur Sekretion lysosomaler Enzyme aus der Zelle, was zu einem Enzymmangel in den Lysosomen führt. Infolgedessen akkumulieren Glykosaminoglykane, Lipide und Oligosaccharide in den Lysosomen. Ablagerungen im Hornhautstroma verursachen Hornhauttrübung.

Bei ML IV verhindert der Mangel an TRPML1-Kanälen den Transport von Lipiden und Proteinen zwischen Lysosomen und Endosomen. Es kommt zu Akkumulationen in zahlreichen Augengeweben, darunter Hornhautepithel, retinales Pigmentepithel und Linse, was zu vielfältigen Augensymptomen führt.

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Fortschritte in der Gentherapie

Die AAV-vermittelte Gentherapie für ML I gewinnt an Bedeutung. In Mausmodellen zeigte ein Vektor, der gleichzeitig NEU1 und sein Chaperon, das Schutzprotein/Cathepsin A (PPCA), liefert, die folgenden Ergebnisse:

• Wiederherstellung der NEU1-Aktivität in mehreren Geweben, einschließlich des Gehirns
• Rückbildung der lysosomalen Speicherung
• Normalisierung der Neuroinflammation

Auch für ML IV schreitet die präklinische Forschung zur MCOLN1-Genersatztherapie voran. Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von AAV9 zeigte bei Mcoln1^−/−-Mäusen eine Verbesserung der motorischen Funktion und Myelinisierung sowie eine Verringerung der lysosomalen Speicherung⁹⁾. Darüber hinaus fasst eine Übersichtsarbeit (Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾ die Pathologie und das klinische Bild umfassend zusammen. Derzeit gibt es noch keine klinische Anwendung beim Menschen, aber sie wird als zukünftige Behandlungsoption erwartet. Auch für ML II und III wird an neuartigen Therapien, einschließlich Gentherapie, geforscht.

Medizinischer Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient nur zu Informationszwecken und ersetzt keine medizinische Beratung. Für Diagnose oder Behandlung konsultieren Sie bitte einen qualifizierten Arzt.

Literaturverzeichnis

1. Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.

2. Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.

3. Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.

4. Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.

5. Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.

6. Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.

7. Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.

8. Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.

9. DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.

10. Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.