موکولیپیدوز (ML) گروهی از بیماریهای ذخیرهای لیزوزومی ارثی است که به دلیل نقص در انتقال یا عملکرد آنزیمهای لیزوزومی ایجاد میشود1). گلیکوپروتئینها، گلیکولیپیدها و مواد شبه موسین در سلولها تجمع مییابند. شیوع آن حدود ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ تا ۲۰۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود.
زیرگروههای اصلی به شرح زیر هستند:
همه به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسند و در ژاپن ML II و III به عنوان بیماریهای نادر تعیین شدهاند. علائم مشابه موکوپلیساکاریدوز (MPS) (مانند ویژگیهای صورت، ناهنجاریهای اسکلتی، ناتوانی ذهنی) را نشان میدهند، اما نکته کلیدی در تشخیص افتراقی این است که موکوپلیساکاریدها در ML تجمع نمییابند.
موکوپلیساکاریدوز (MPS) گروهی از بیماریهاست که در آن آنزیمهای تجزیهکننده گلیکوزآمینوگلیکانها (موکوپلیساکاریدها) کمبود دارند و این مواد تجمع مییابند. در مقابل، موکولیپیدوز (ML) نقص در خود مکانیسم انتقال آنزیمهای لیزوزومی است که منجر به تجمع سوبستراهای مختلف مانند گلیکولیپیدها و گلیکوپروتئینها میشود. تصویر بالینی مشابه MPS است، اما مواد تجمعیافته متفاوت هستند.
علائم ذهنی بسته به زیرگروه بسیار متفاوت است.
ML I (سیالیدوز)
لکه قرمز گیلاسی (cherry-red spot): در ناحیه ماکولا دیده میشود و در سیالیدوز نوع I تقریباً در همه موارد وجود دارد2,4).
آتروفی عصب بینایی: در SD-OCT نازکشدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه گزارش شده است، اما لزوماً با پیامد بینایی همبستگی ندارد4).
نیستاگموس: ممکن است رخ دهد.
کدورت عدسی: کدورتهای سفید و پراکنده که بر بینایی تأثیر نمیگذارند.
ML II (بیماری سلول I)
کدورت قرنیه: کدورت خفیف ناشی از اجسام درون سلولی در استروما و اپیتلیوم قرنیه. معمولاً با اختلال بینایی همراه نیست5).
اپیکانتوس: به طور مداوم دیده میشود.
اگزوفتالمی خفیف: ممکن است مشاهده شود.
ML III (شبه هالر-پلیدیستروفی)
کدورت قرنیه: کدورت خفیف مشابه ML II 3)
آستیگمات هیپرمتروپیک: به عنوان یافته نادر گزارش شده است 6)
ناهنجاریهای شبکیه و عصب بینایی: ماکولوپاتی چیندار سطحی، ادم پاپی، و پیچخوردگی عروق به ندرت دیده میشود. تستهای الکتروفیزیولوژیک شبکیه و دید رنگی طبیعی هستند 6)
ML IV
کدورت قرنیه: کدورت قرنیه اپیتلیال اولین علامت چشمی است که از دوران نوزادی ظاهر میشود 1,7)
دیستروفی شبکیه: در ۱۰ سال اول زندگی رخ میدهد و با رنگپریدگی عصب بینایی، باریکشدن عروق شبکیه، و تغییرات استخوانخاری شکل در اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه همراه است 7)
آب مروارید: به صورت پیشرونده دیده میشود
استرابیسم: هم اگزوتروپی و هم ازوتروپی رخ میدهد
سایر: نیستاگموس، آتروفی عصب بینایی، پتوز
در ML IV پیوند قرنیه انجام شده است، اما موفقیتآمیز نبوده زیرا اپیتلیوم قرنیه اهداکننده نهایتاً با اپیتلیوم غیرطبیعی گیرنده (میزبان) جایگزین میشود. اختلال انتقال لیزوزومی ناشی از جهش ژن MCOLN1 در اپیتلیوم قرنیه میزبان باقی میماند و بنابراین پیوند نیز دچار همان ناهنجاری تجمعی میشود.
همه انواع موکولیپیدوز ناشی از جهش در یک ژن واحد هستند.
| زیرگروه | ژن عامل | آنزیم/پروتئین کمبود |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | نورآمینیداز |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-فسفوترانسفراز |
| ML IV | MCOLN1 | موکولیپین-1 (TRPML1) |
ML I در اثر کمبود نورآمینیداز، حذف باقیماندههای اسید سیالیک از گلیکوپروتئینها و الیگوساکاریدها بهدرستی انجام نمیشود. ترکیبات سیالیلدار در لیزوزوم تجمع مییابند.
ML II و III در اثر اختلال در GlcNAc-1-فسفوترانسفراز، افزودن نشانه مانوز-6-فسفات (M6P) به آنزیمهای لیزوزومی مختل میشود. آنزیمهای لیزوزومی بدون نشانه به خارج سلول ترشح شده و لیزوزوم دچار کمبود آنزیم میشود.
ML IV در اثر کمبود کانال غشای لیزوزومی TRPML1، انتقال و همجوشی لیزوزوم مختل میشود. لیپیدها و سایر سوبستراها در لیزوزوم تجمع مییابند1,8).
در همه زیرگروهها، آزمایش ژنتیکی که وجود جهشهای بیماریزای دو آللی در ژن عامل را تأیید کند، تشخیص قطعی است.
توجه: افزایش دفع اسید سیالیک در ادرار یک یافته ثابت نیست.
در حال حاضر درمان قطعی وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی است.
ژن درمانی با واسطه AAV (ویروس وابسته به آدنو) برای ML I در مدل موشی نتایج امیدوارکنندهای نشان داده است. با بیان همزمان NEU1 و پروتئین محافظ/کاتپسین A (شپرون آن)، بهبود فعالیت NEU1 و برگشت تجمع لیزوزومی در چندین بافت از جمله مغز تأیید شد. با این حال، کاربرد بالینی در انسان هنوز محقق نشده است.
در موکولیپیدوز، به دلیل کمبود تقریباً تمام آنزیمهای لیزوزومی، گلیکولیپیدها و گلیکوپروتئینهای مختلف در لیزوزوم تجمع مییابند.
هنگامی که سوبستراها در سلولهای چشمی تجمع مییابند، لیزوزومها متورم شده و ساختار طبیعی سلول تخریب میشود. این امر فرآیندهای اصلی زیر را مختل میکند:
این نارساییها باعث استرس متابولیک و استرس اکسیداتیو شده و هموستاز طبیعی را مختل میکنند.
در ML I، به دلیل کمبود نورآمینیداز، ترکیبات سیالیکدار در لیزوزوم تجمع مییابند. تجمع در سلولهای گانگلیونی شبکیه باعث ایجاد لکه قرمز گیلاسی (cherry-red spot) میشود که در آن فقط فووآ (بدون سلول گانگلیونی) به صورت قرمز برجسته دیده میشود.
در ML II و III، به دلیل کمبود نشانهگذاری M6P، آنزیمهای لیزوزومی به خارج سلول ترشح شده و لیزوزوم دچار کمبود آنزیم میشود. در نتیجه، گلیکوزآمینوگلیکانها، لیپیدها و الیگوساکاریدها در لیزوزوم تجمع مییابند. رسوب در استرومای قرنیه باعث کدورت قرنیه میشود.
در ML IV، به دلیل کمبود کانال TRPML1، انتقال لیپیدها و پروتئینها بین لیزوزوم و اندوزوم مختل میشود. تجمع در بافتهای گسترده چشمی از جمله اپیتلیوم قرنیه، اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و عدسی رخ میدهد و علائم چشمی متنوعی ایجاد میکند.
ژن درمانی با واسطه AAV برای ML I مورد توجه قرار گرفته است. در مدلهای موشی، با استفاده از ناقلهایی که همزمان NEU1 و پروتئین محافظ/کاتپسین A (PPCA) را که شپرون آن است، تحویل میدهند، نتایج زیر گزارش شده است:
برای ML IV نیز تحقیقات پیش بالینی در زمینه ژن درمانی جایگزین MCOLN1 در حال پیشرفت است و تجویز داخل بطنی AAV9 باعث بهبود عملکرد حرکتی و میلینسازی و کاهش تجمع لیزوزومی در موشهای Mcoln1−/− شده است9). همچنین در این زمینه، یک مقاله مروری (Jezela-Stanek et al. 2020)10) به طور جامع پاتوفیزیولوژی و تصویر بالینی را خلاصه کرده است. در حال حاضر، این روش به کاربرد بالینی در انسان نرسیده است، اما به عنوان یک گزینه درمانی آینده مورد انتظار است. برای ML II و III نیز تحقیقات در مورد درمانهای جدید از جمله ژن درمانی در حال انجام است.
Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
