黏脂質儲積症的眼部症狀

一目了然的要點

1. 黏脂儲積症的眼部症狀

黏脂儲積症（ML）是一組由溶酶體酶運送或功能缺陷引起的遺傳性溶酶體儲積症¹⁾。糖蛋白、糖脂和黏多醣樣物質在細胞內積聚。估計發生率為每10萬至20萬人中1例。

主要亞型如下四種：

ML I（唾液酸儲積症）：NEU1 基因突變導致神經胺酸酶缺乏²⁾
ML II（I細胞病）：GNPTAB 基因突變導致GlcNAc-1-磷酸轉移酶障礙³⁾
ML III（假性Hurler多營養不良）：與ML II相同基因的不同突變³⁾
ML IV：MCOLN1 基因突變導致黏脂蛋白-1（TRPML1）缺乏¹⁾

均為體染色體隱性遺傳，在日本ML II和III被指定為難病。呈現類似黏多醣儲積症（MPS）的症狀（特殊面容、骨骼異常、智力障礙等），但鑑別要點是黏多醣不積聚。

Q 黏脂儲積症和黏多醣儲積症有什麼區別？

黏多醣儲積症（MPS）是由於分解糖胺聚醣（黏多醣）的酶缺乏，導致黏多醣積聚的疾病群。而黏脂儲積症（ML）是溶酶體酶運送機制本身異常，導致糖脂、糖蛋白等多種受質積聚。臨床表現類似MPS，但積聚物質不同是區分點。

2. 主要症狀和臨床所見

自覺症狀

自覺症狀因亞型不同而有很大差異。

ML I：可能表現為突然的無痛性視力下降。下降程度因人而異。
ML II/III：通常無自覺視力障礙。ML III 有報告稱追蹤11年未發現視力下降。
ML IV：出生後10年內視網膜失養症進展，至20多歲時導致嚴重視力喪失或法定盲。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

ML I（唾液酸儲積症）

櫻桃紅斑：見於黃斑部，唾液酸儲積症I型幾乎全部病例均可見^2,4)。

視神經萎縮：SD-OCT報告顯示視網膜神經纖維層變薄，但不一定與視覺預後相關⁴⁾。

眼球震顫：可能發生。

水晶體混濁：散在的白色點狀混濁，不影響視力。

ML II（I細胞病）

角膜混濁：因角膜實質及上皮細胞質內包涵體引起的輕度混濁。通常不伴有視力障礙⁵⁾。

內眼角贅皮：持續存在。

輕度眼球突出：可能觀察到。

ML III（假性Hurler多發性營養不良）

角膜混濁：與ML II類似的輕度混濁³⁾

遠視散光：罕見表現，有報告⁶⁾

視網膜/視神經異常：罕見出現表面皺襞樣黃斑病變、視乳頭水腫、血管迂曲。視網膜電生理檢查和色覺正常⁶⁾

ML IV

角膜混濁：上皮性角膜混濁是嬰兒期最早出現的眼部症狀^1,7)

視網膜營養不良：出生後10年內發生，伴有視神經蒼白、視網膜血管變細、視網膜色素上皮骨細胞樣改變⁷⁾

白內障：進行性

斜視：可發生外斜視或內斜視

其他：眼球震顫、視神經萎縮、眼瞼下垂

Q 為什麼ML IV的角膜移植不成功？

ML IV曾嘗試角膜移植，但未成功，因為捐贈者角膜上皮最終被異常的受體（宿主）上皮取代。MCOLN1基因突變導致的溶酶體運輸障礙仍存在於宿主角膜上皮，使移植片也發生類似的蓄積異常。

3. 病因與風險因素

所有黏脂儲積症均由單一基因突變引起。

亞型	致病基因	缺陷酶/蛋白質
ML I	NEU1	神經胺酸酶
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-磷酸轉移酶
ML IV	MCOLN1	黏脂蛋白-1 (TRPML1)

ML I 是因神經胺酸酶缺乏，導致糖蛋白和寡糖上的唾液酸殘基去除不足。唾液酸化化合物在溶酶體中積累。

ML II 和 III 是因 GlcNAc-1-磷酸轉移酶缺陷，導致溶酶體酶無法添加甘露糖-6-磷酸（M6P）標記。未標記的溶酶體酶被分泌到細胞外，導致溶酶體內酶缺乏。

ML IV 是因溶酶體膜通道 TRPML1 缺乏，導致溶酶體運輸和融合障礙。脂質和其他基質在溶酶體中積累^1,8)。

4. 診斷與檢查方法

確定診斷

在所有亞型中，透過基因檢測確認致病基因的雙對偶基因致病性變異即可確診。

ML I 的檢查

酵素活性測定：證明白血球或培養的纖維母細胞中神經胺酸酶活性降低
腦電圖（EEG）：可能顯示肌陣攣發作活動
腦部MRI：可能顯示小腦、腦橋、大腦和胼胝體萎縮
眼底檢查：確認黃斑部櫻桃紅斑
光學同調斷層掃描（OCT）：有助於評估視神經萎縮

注意，尿中唾液酸排泄增加並非一致表現。

ML II 和 III 的檢查

UPLC-MS/MS：檢測尿中游離寡醣和糖胺聚醣如硫酸角質素
血清酵素活性：通過串聯質譜檢測溶酶體酵素活性升高
骨骼X光檢查：用於評估骨骼異常
心臟超音波：評估瓣膜增厚和心室功能
聽力檢查：確認是否存在傳導性聽力損失
眼科檢查：ML II患者建議在出生後6-12個月進行眼科評估。裂隙燈檢查可確認角膜混濁。眼底檢查通常無視網膜異常。
睫狀肌麻痺下屈光檢查：用於評估遠視散光（ML III）。
OCT：用於檢測視乳頭水腫和血管迂曲（ML III）。

ML IV的檢查

血漿胃泌素：繼發於胃酸缺乏的降低。
全血球計數：可能顯示因鐵吸收不良導致的貧血。
腦部MRI：顯示胼胝體發育不全（壓部缺損/發育不良）、白質訊號異常、丘腦和基底核鐵蛋白沉積增加。
電子顯微鏡檢查：結膜活檢可見多形性溶酶體包涵體。
斜視檢查：遮蓋-去遮蓋試驗檢測顯性斜視，交替遮蓋試驗檢測隱性斜視，稜鏡交替遮蓋試驗測量偏斜角度。
裂隙燈檢查：用於評估白內障和角膜混濁。比直接檢眼鏡更準確。
多模態成像：SD-OCT與眼底自發螢光（FAF）聯合使用是評估視網膜變化最全面的方法^4,7)。

5. 標準治療方法

目前尚無根治性治療方法，以症狀治療為主。

ML I的治療

抗癲癇藥物：對於肌陣攣發作，使用丙戊酸、左乙拉西坦、唑尼沙胺、托吡酯、拉莫三嗪、拉考沙胺等。
眼科治療：目前尚無特定的眼科治療方法。

ML II 和 III 的治療

職能治療：進行互動和刺激性活動，以提高覺醒度、模仿能力和積極性。
牙齦切除術：治療因牙齦肥厚引起的口腔疼痛、感染和膿瘍。
雙磷酸鹽：有助於減輕疼痛性骨質疏鬆症（ML III）的疼痛並改善活動能力。
眼科介入：通常不需要，因為角膜混濁和眼球突出程度較輕，不影響視力。僅需長期追蹤即可。

ML IV 的治療

缺鐵性貧血：口服硫酸亞鐵。
肌張力低下和痙攣：物理治療、復健和肉毒桿菌注射。
進食困難：飲食治療或胃造口管置入。
眼部刺激症狀：使用人工淚液、凝膠或軟膏進行局部潤滑。
斜視：手術矯正。
角膜移植：尚未成功，因為捐贈角膜上皮會被異常的宿主上皮取代。

Q 黏脂儲積症的基因治療是否已實際應用？

針對ML I的AAV（腺相關病毒）媒介基因治療在小鼠模型中顯示出有希望的結果。同時表達NEU1及其伴護蛋白保護蛋白/組織蛋白酶A，在多個組織（包括腦）中恢復了NEU1活性並逆轉了溶酶體積累。然而，人體臨床應用尚未實現。

6. 病理生理學與詳細發病機制

在黏脂儲積症中，幾乎所有溶酶體酶活性都缺乏，導致各種糖脂和糖蛋白在溶酶體內積累。

細胞層級的損傷機制

當受質在眼細胞內積累時，溶酶體腫脹並破壞正常細胞結構。這會損害以下主要過程：

自噬作用：細胞內不需要物質的降解停滯
粒線體更新：能量產生減少
膜運輸：細胞內外物質運輸受損
溶酶體鈣信號：細胞內訊息傳導受阻

這些缺陷導致代謝壓力和氧化壓力，破壞正常恆定狀態。

亞型特異性分子病理

ML I：神經胺酸酶缺乏導致唾液酸化化合物在溶酶體內積累。在視網膜神經節細胞中積累導致櫻桃紅斑，即缺乏神經節細胞的中心凹呈紅色隆起。

ML II/III：M6P標記缺乏導致溶酶體酶分泌到細胞外，造成溶酶體內酶缺乏。結果，糖胺聚糖、脂質和寡糖在溶酶體內積累。角膜基質中的沉積導致角膜混濁。

ML IV：TRPML1通道缺乏損害溶酶體與內體之間的脂質和蛋白質運輸。在包括角膜上皮、視網膜色素上皮和晶狀體在內的廣泛眼組織中發生積累，導致多種眼部症狀。

7. 最新研究與未來展望

基因治療的進展

針對ML I的AAV媒介基因治療備受關注。在小鼠模型中，同時遞送NEU1及其伴護蛋白保護蛋白/組織蛋白酶A（PPCA）的載體已報告以下成果：

包括大腦在內的多個組織中NEU1活性恢復
溶酶體蓄積的逆轉
神經炎症的正常化

針對ML IV，MCOLN1基因替代療法的臨床前研究也在進展，通過AAV9腦室內給藥已證實可改善Mcoln1^−/−小鼠的運動功能和髓鞘形成，並減少溶酶體蓄積⁹⁾。此外，同一領域的綜述（Jezela-Stanek et al. 2020）¹⁰⁾全面總結了病理和臨床特徵。目前尚未應用於人類臨床，但有望成為未來的治療選擇。對於ML II和III，包括基因治療在內的新療法研究也在進行中。

參考文獻

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