La mucolipidosis (ML) es un grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal hereditarios causados por defectos en el transporte o la función de las enzimas lisosomales 1). Se acumulan glicoproteínas, glicolípidos y sustancias similares a mucopolisacáridos dentro de las células. La incidencia estimada es de 1 en 100,000 a 200,000 personas.
Los subtipos principales son los siguientes cuatro:
Todos se heredan de forma autosómica recesiva. En Japón, ML II y III están designadas como enfermedades intratables. Presentan síntomas similares a la mucopolisacaridosis (MPS), como rasgos faciales toscos, anomalías esqueléticas y discapacidad intelectual, pero el punto clave de diferenciación es que no se acumulan mucopolisacáridos.
La mucopolisacaridosis (MPS) es un grupo de trastornos causados por la deficiencia de enzimas que degradan los glicosaminoglicanos (mucopolisacáridos), lo que lleva a la acumulación de mucopolisacáridos. En contraste, la mucolipidosis (ML) implica anomalías en el mecanismo de transporte de las enzimas lisosomales, lo que resulta en la acumulación de diversos sustratos como glicolípidos y glicoproteínas. Aunque la presentación clínica se asemeja a la MPS, se distinguen por las diferentes sustancias que se acumulan.
Los síntomas subjetivos varían mucho según el subtipo.
ML I (Sialidosis)
Mancha rojo cereza: Se observa en la mácula, presente en casi todos los casos de sialidosis tipo I2,4).
Atrofia óptica: Se ha informado adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina en SD-OCT, pero no necesariamente se correlaciona con los resultados visuales4).
Nistagmo: Puede ocurrir.
Opacidades del cristalino: Opacidades punteadas blancas dispersas que no afectan la visión.
ML II (Enfermedad de células I)
Opacidad corneal: Opacidad leve debida a inclusiones citoplasmáticas en el estroma y epitelio corneal. Generalmente no se asocia con deterioro visual5).
Pliegues epicánticos: Presentes de forma persistente.
Proptosis leve: Puede observarse.
ML III (Pseudo-Hurler Polidistrofia)
Opacidad corneal: Opacidad leve similar a la ML II3)
Astigmatismo hipermétrope: Reportado como un hallazgo raro6)
Anomalías retinianas/del nervio óptico: Raramente se observan maculopatía arrugada superficial, edema de papila y tortuosidad vascular. Los estudios electrofisiológicos de la retina y la visión cromática son normales6)
ML IV
Opacidad corneal: La opacidad corneal epitelial es el síntoma ocular más temprano que aparece en la infancia1,7)
Distrofia retiniana: Se desarrolla dentro de los primeros 10 años de vida, acompañada de palidez del nervio óptico, estrechamiento de los vasos retinianos y cambios en forma de espículas óseas en el epitelio pigmentario de la retina7)
Catarata: Progresiva
Estrabismo: Puede ocurrir tanto exotropía como endotropía
Se ha intentado el trasplante de córnea en ML IV, pero no ha tenido éxito porque el epitelio corneal del donante finalmente es reemplazado por el epitelio anormal del receptor (huésped). El defecto de transporte lisosomal debido a la mutación del gen MCOLN1 persiste en el epitelio corneal del huésped, causando anomalías de acumulación similares en el injerto.
Todas las mucolipidosis son causadas por mutaciones en un solo gen.
| Subtipo | Gen Causante | Enzima/Proteína Deficiente |
|---|---|---|
| ML I | NEU1 | Neuraminidasa |
| ML II/III | GNPTAB | GlcNAc-1-fosfotransferasa |
| ML IV | MCOLN1 | Mucolipina-1 (TRPML1) |
ML I implica una deficiencia de neuraminidasa, lo que resulta en una eliminación insuficiente de residuos de ácido siálico de glicoproteínas y oligosacáridos. Los compuestos sialilados se acumulan en los lisosomas.
ML II y III implican una alteración en la adición de marcas de manosa-6-fosfato (M6P) a las enzimas lisosomales debido a un defecto en la GlcNAc-1-fosfotransferasa. Las enzimas lisosomales sin marcar se secretan fuera de la célula, lo que lleva a una deficiencia enzimática dentro de los lisosomas.
ML IV implica una deficiencia del canal de membrana lisosomal TRPML1, lo que altera el transporte y la fusión lisosomales. Los lípidos y otros sustratos se acumulan en los lisosomas1,8).
En todos los subtipos, la prueba genética que confirma variantes patogénicas bialélicas en el gen causante proporciona un diagnóstico definitivo.
Tenga en cuenta que el aumento de la excreción urinaria de ácido siálico no es un hallazgo constante.
Actualmente no existe un tratamiento curativo, y el tratamiento sintomático es el pilar.
La terapia génica mediada por AAV (virus adenoasociado) para ML I ha mostrado resultados prometedores en modelos de ratón. La coexpresión de NEU1 y su chaperona, la proteína protectora/catepsina A, restauró la actividad de NEU1 y revirtió la acumulación lisosomal en múltiples tejidos, incluido el cerebro. Sin embargo, la aplicación clínica en humanos aún no se ha logrado.
En la mucolipidosis, casi todas las actividades enzimáticas lisosomales son deficientes, lo que provoca la acumulación de diversos glucolípidos y glucoproteínas dentro de los lisosomas.
Cuando los sustratos se acumulan en las células oculares, los lisosomas se hinchan y alteran las estructuras celulares normales. Esto afecta los siguientes procesos clave:
Estas deficiencias causan estrés metabólico y oxidativo, alterando la homeostasis normal.
ML I: La deficiencia de neuraminidasa provoca la acumulación de compuestos sialilados en los lisosomas. La acumulación en las células ganglionares de la retina produce una mancha rojo cereza (cherry-red spot), donde la fóvea (sin células ganglionares) aparece roja y elevada.
ML II/III: La deficiencia del marcaje M6P provoca la secreción de enzimas lisosomales al exterior celular, resultando en una deficiencia enzimática dentro de los lisosomas. En consecuencia, glucosaminoglucanos, lípidos y oligosacáridos se acumulan en los lisosomas. El depósito en el estroma corneal causa opacidad corneal.
ML IV: La deficiencia del canal TRPML1 impide el transporte de lípidos y proteínas entre lisosomas y endosomas. Se produce acumulación en una amplia gama de tejidos oculares, incluidos el epitelio corneal, el epitelio pigmentario de la retina y el cristalino, dando lugar a diversos síntomas oculares.
La terapia génica mediada por AAV para ML I está atrayendo la atención. En modelos de ratón, los vectores que administran simultáneamente NEU1 y su chaperona, la proteína protectora/catepsina A (PPCA), han informado los siguientes resultados:
Para ML IV, también están avanzando los estudios preclínicos de la terapia de reemplazo génico de MCOLN1, y se ha confirmado que la administración intracerebroventricular de AAV9 mejora la función motora y la mielinización y reduce la acumulación lisosomal en ratones Mcoln1−/−9). Además, una revisión en el mismo campo (Jezela-Stanek et al. 2020)10) resume de manera integral la patología y las características clínicas. Aunque aún no se ha llegado a la aplicación clínica en humanos, se espera como una opción terapéutica futura. Para ML II y III, también se están llevando a cabo investigaciones sobre nuevas terapias, incluida la terapia génica.
Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.
Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.
Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.
Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.
Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.
Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.
Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.
Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.
DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.
Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.
