Symptômes oculaires de la mucolipidose

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

Les mucolipidoses (ML) sont un groupe de maladies héréditaires de surcharge dues à un défaut de transport ou de fonction des enzymes lysosomales. Il existe quatre sous-types (ML I à IV), chacun présentant des symptômes oculaires différents. Dans la ML I, une tache rouge cerise (cherry-red spot) maculaire est observée dans tous les cas. Les ML II et III provoquent une légère opacité cornéenne, mais l’impact sur la vision est faible. La ML IV est la plus grave sur le plan oculaire : une opacité cornéenne précoce est suivie d’une dystrophie rétinienne progressive, de cataracte et de strabisme, entraînant une perte sévère de la vision avant l’âge de 20 ans. La fréquence est estimée à 1 pour 100 000 à 200 000 personnes ; toutes sont autosomiques récessives.

1. Symptômes oculaires de la mucolipidose

Les mucolipidoses (ML) sont un groupe de maladies héréditaires de surcharge lysosomale causées par un défaut de transport ou de fonction des enzymes lysosomales¹⁾. Des glycoprotéines, glycolipides et substances de type mucopolysaccharide s’accumulent dans les cellules. La fréquence est estimée à 1 pour 100 000 à 200 000 personnes.

Les principaux sous-types sont les suivants :

• ML I (sialidose) : déficit en neuraminidase dû à une mutation du gène NEU1²⁾
• ML II (maladie des cellules I) : trouble de la GlcNAc-1-phosphotransférase dû à une mutation du gène GNPTAB³⁾
• ML III (pseudo-polydystrophie de Hurler) : mutation différente du même gène que la ML II³⁾
• ML IV : déficit en mucolipine-1 (TRPML1) dû à une mutation du gène MCOLN1¹⁾

Toutes sont autosomiques récessives. Au Japon, les ML II et III sont désignées comme maladies rares. Elles présentent des symptômes similaires à ceux des mucopolysaccharidoses (MPS) (dysmorphie faciale, anomalies squelettiques, déficience intellectuelle, etc.), mais le point clé de la distinction est l’absence d’accumulation de mucopolysaccharides.

Q Quelle est la différence entre la mucolipidose et la mucopolysaccharidose ?

A

Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont un groupe de maladies dans lesquelles les enzymes de dégradation des glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides) sont déficientes, entraînant une accumulation de mucopolysaccharides. En revanche, dans les mucolipidoses (ML), le mécanisme de transport des enzymes lysosomales lui-même est anormal, ce qui conduit à l’accumulation de divers substrats tels que les glycolipides et les glycoprotéines. Le tableau clinique est similaire à celui des MPS, mais la différence réside dans la nature des substances accumulées.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Les symptômes subjectifs varient considérablement selon le sous-type.

• ML I : Peut se manifester par une baisse soudaine et indolore de l’acuité visuelle. Le degré de baisse varie selon les patients.
• ML II et III : Les troubles visuels ne sont généralement pas ressentis. Dans le ML III, une étude de suivi sur 11 ans n’a rapporté aucune baisse de l’acuité visuelle.
• ML IV : La dystrophie rétinienne progresse dans les 10 premières années de vie, conduisant à une perte sévère de la vision ou à une cécité légale avant l’âge de 30 ans.

Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)

ML I (Sialidose)

Tache rouge cerise (cherry-red spot) : Observée au niveau de la macula, présente dans presque tous les cas de sialidose de type I^2,4).

Atrophie optique : L’SD-OCT a rapporté un amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes, mais cela n’est pas toujours corrélé au pronostic visuel⁴⁾.

Nystagmus : Peut survenir.

Opacité du cristallin : Opacités punctiformes dispersées, n’affectant pas l’acuité visuelle.

ML II (Maladie des cellules I)

Opacité cornéenne : Légère opacité due à des inclusions cytoplasmiques dans le stroma et l’épithélium cornéens. Généralement sans trouble visuel associé⁵⁾.

Épicanthus : Observé de manière persistante.

Exophtalmie légère : Peut être présente.

ML III (pseudo-Hurler polydystrophie)

Opacité cornéenne : opacité légère similaire à la ML II³⁾

Astigmatisme hypermétropique : rapporté comme une observation rare⁶⁾

Anomalies rétiniennes et du nerf optique : maculopathie en plis superficiels, œdème papillaire, tortuosité vasculaire rarement observés. L’électrophysiologie rétinienne et la vision des couleurs sont normales⁶⁾

ML IV

Opacité cornéenne : l’opacité cornéenne épithéliale est le symptôme oculaire le plus précoce apparaissant dès la petite enfance^1,7)

Dystrophie rétinienne : survient dans les 10 premières années de vie, avec pâleur du nerf optique, rétrécissement des vaisseaux rétiniens et modifications en ostéophytes de l’épithélium pigmentaire rétinien⁷⁾

Cataracte : observée de manière progressive

Strabisme : peut être exotropie ou ésotropie

Autres : nystagmus, atrophie optique, ptosis

Q Pourquoi la greffe de cornée dans la ML IV échoue-t-elle ?

A

Dans la ML IV, des greffes de cornée ont été tentées mais sans succès car l’épithélium cornéen du donneur est finalement remplacé par l’épithélium anormal du receveur (hôte). Le défaut de transport lysosomal dû à la mutation du gène MCOLN1 persiste dans l’épithélium cornéen de l’hôte, entraînant des anomalies d’accumulation similaires dans le greffon.

3. Causes et facteurs de risque

Toutes les mucolipidoses sont causées par des mutations d’un seul gène.

Sous-type	Gène responsable	Enzyme/protéine déficiente
ML I	NEU1	Neuraminidase
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-phosphotransférase
ML IV	MCOLN1	Mucolipine-1 (TRPML1)

ML I : le déficit en neuraminidase entraîne un clivage insuffisant des résidus d’acide sialique des glycoprotéines et oligosaccharides. Les composés sialylés s’accumulent dans les lysosomes.

ML II et III : le dysfonctionnement de la GlcNAc-1-phosphotransférase empêche l’ajout du marqueur mannose-6-phosphate (M6P) aux enzymes lysosomales. Les enzymes non marquées sont sécrétées à l’extérieur de la cellule, entraînant une carence enzymatique dans les lysosomes.

ML IV : le déficit en canal lysosomal TRPML1 perturbe le transport et la fusion lysosomaux. Les lipides et autres substrats s’accumulent dans les lysosomes^1,8).

À propos du conseil génétique

Les mucolipidoses sont toutes transmises selon un mode autosomique récessif. Si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant de développer la maladie est de 25 %. En cas d’antécédents familiaux, il est recommandé de consulter un conseiller en génétique.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Diagnostic de confirmation

Pour tous les sous-types, le diagnostic de confirmation repose sur un test génétique identifiant des mutations pathogènes bialléliques dans le gène causal.

Tests pour la ML I

• Mesure de l’activité enzymatique : démontrer une diminution de l’activité de la neuraminidase dans les leucocytes ou les fibroblastes en culture
• Électroencéphalogramme (EEG) : peut montrer une activité de crises myocloniques
• IRM cérébrale : peut révéler une atrophie du cervelet, du pont, du cerveau et du corps calleux
• Examen du fond d’œil : confirmer une tache rouge cerise au niveau de la macula
• Tomographie par cohérence optique (OCT) : utile pour évaluer l’atrophie du nerf optique

Notez que l’augmentation de l’excrétion urinaire d’acide sialique n’est pas un signe constant.

Tests pour la ML II et III

• UPLC-MS/MS : détecte les oligosaccharides libres et les glycosaminoglycanes comme le sulfate de kératane dans l’urine
• Activité enzymatique sérique : détecte une augmentation de l’activité des enzymes lysosomales par spectrométrie de masse en tandem
• Radiographie du squelette : utilisée pour évaluer les anomalies osseuses
• Échocardiographie : évalue l’épaississement valvulaire et la fonction ventriculaire
• Test auditif : vérifie la présence d’une surdité de transmission
• Examen ophtalmologique : Pour la ML II, un examen ophtalmologique est recommandé entre 6 et 12 mois. L’examen à la lampe à fente confirme l’opacité cornéenne. L’examen du fond d’œil ne montre généralement pas d’anomalie rétinienne.
• Examen réfractif sous cycloplégie : Utilisé pour évaluer l’hypermétropie astigmatique (ML III).
• OCT : Utilisé pour détecter l’œdème papillaire et la tortuosité vasculaire (ML III).

Examen de la ML IV

• Gastrine plasmatique : On observe une diminution secondaire à l’achlorhydrie.
• Numération formule sanguine : Peut montrer une anémie due à une malabsorption du fer.
• IRM cérébrale : On observe une hypoplasie du corps calleux (absence ou dysplasie du splénium), des anomalies de la substance blanche, et une augmentation des dépôts de ferritine dans le thalamus et les noyaux gris centraux.
• Microscopie électronique : Une biopsie conjonctivale confirme la présence d’inclusions lysosomales polymorphes.
• Examen de la strabisme : Le test d’occlusion-déocclusion détecte le strabisme manifeste, le test d’occlusion alternée détecte le strabisme latent, et le test d’occlusion alternée avec prismes mesure l’angle de déviation.
• Examen à la lampe à fente : Utilisé pour évaluer la cataracte et l’opacité cornéenne. Plus précis que l’ophtalmoscopie directe.
• Imagerie multimodale : La combinaison de la SD-OCT et de l’autofluorescence du fond d’œil (FAF) constitue la méthode d’évaluation la plus complète des modifications rétiniennes^4,7).

5. Traitement standard

À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement curatif ; le traitement est principalement symptomatique.

Traitement de la ML I

• Médicaments antiépileptiques : Pour les crises myocloniques, on utilise le valproate, le lévétiracétam, le zonisamide, le topiramate, la lamotrigine, le lacosamide, etc.
• Traitement ophtalmologique : Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour l’ophtalmologie.

Traitement des ML II et III

• Ergothérapie : Activités interactives et stimulantes pour améliorer l’éveil, la capacité d’imitation et la motivation.
• Gingivectomie : Traitement de la douleur buccale, des infections et des abcès dus à l’hypertrophie gingivale.
• Bisphosphonates : Utiles pour réduire la douleur et améliorer la mobilité dans l’ostéoporose douloureuse (ML III).
• Intervention ophtalmologique : Généralement inutile car l’opacité cornéenne et l’exophtalmie sont légères et n’affectent pas la vision. Une simple surveillance à long terme suffit.

Traitement du ML IV

• Anémie ferriprive : Administration orale de sulfate ferreux.
• Hypotonie et spasticité : Kinésithérapie, rééducation et injections de Botox.
• Troubles de l’alimentation : Thérapie nutritionnelle ou pose d’une sonde de gastrostomie.
• Irritation oculaire : Lubrification locale avec larmes artificielles, gel ou pommade.
• Strabisme : Correction chirurgicale.
• Greffe de cornée : Sans succès car l’épithélium du donneur est remplacé par l’épithélium anormal de l’hôte.

À propos de la perte de vision

Les patients atteints de ML IV perdent progressivement la vision et il n’existe actuellement aucun traitement pour inverser ce processus. Un suivi ophtalmologique précoce et des soins de soutien sont importants.

Q La thérapie génique pour la mucolipidose est-elle déjà disponible en pratique clinique ?

A

La thérapie génique médiée par AAV (virus adéno-associé) pour la ML I a montré des résultats prometteurs dans un modèle murin. L’expression simultanée de NEU1 et de sa protéine chaperonne, la protéine protectrice/cathépsine A, a permis de restaurer l’activité de NEU1 et d’inverser l’accumulation lysosomale dans plusieurs tissus, y compris le cerveau. Cependant, l’application clinique chez l’humain n’est pas encore réalisée.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Dans la mucolipidose, la déficience de presque toutes les enzymes lysosomales entraîne l’accumulation de divers glycolipides et glycoprotéines dans les lysosomes.

Mécanismes de dysfonctionnement au niveau cellulaire

Lorsque les substrats s’accumulent dans les cellules oculaires, les lysosomes gonflent et la structure cellulaire normale est détruite. Cela perturbe les processus principaux suivants :

• Autophagie : la dégradation des déchets intracellulaires est ralentie
• Renouvellement mitochondrial : la production d’énergie diminue
• Transport membranaire : le transport des substances à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule est perturbé
• Signalisation calcique lysosomale : la transmission des signaux intracellulaires est altérée

Ces défaillances provoquent un stress métabolique et oxydatif, perturbant l’homéostasie normale.

Physiopathologie moléculaire par sous-type

Dans la ML I, le déficit en neuraminidase entraîne l’accumulation de composés sialylés dans les lysosomes. L’accumulation dans les cellules ganglionnaires de la rétine provoque une tache rouge cerise (cherry-red spot), où seule la fovéa, dépourvue de cellules ganglionnaires, apparaît rouge et surélevée.

Dans les ML II et III, le défaut de marquage M6P entraîne la sécrétion des enzymes lysosomales à l’extérieur de la cellule, provoquant un déficit enzymatique dans les lysosomes. En conséquence, les glycosaminoglycanes, les lipides et les oligosaccharides s’accumulent dans les lysosomes. Le dépôt dans le stroma cornéen est à l’origine de l’opacité cornéenne.

Dans la ML IV, le déficit en canal TRPML1 empêche le transport des lipides et des protéines entre les lysosomes et les endosomes. L’accumulation se produit dans de nombreux tissus oculaires, notamment l’épithélium cornéen, l’épithélium pigmentaire rétinien et le cristallin, entraînant divers symptômes oculaires.

7. Recherches récentes et perspectives futures

Progrès de la thérapie génique

La thérapie génique médiée par AAV pour la ML I suscite un intérêt. Dans des modèles murins, un vecteur délivrant simultanément NEU1 et sa protéine chaperonne, la protéine protectrice/cathépsine A (PPCA), a montré les résultats suivants :

• Restauration de l’activité de la NEU1 dans plusieurs tissus, y compris le cerveau
• Réversion de l’accumulation lysosomale
• Normalisation de la neuroinflammation

Pour la ML IV, la recherche préclinique sur la thérapie de remplacement du gène MCOLN1 progresse également. L’administration intracérébroventriculaire d’AAV9 a montré une amélioration de la fonction motrice et de la myélinisation, ainsi qu’une réduction de l’accumulation lysosomale chez les souris Mcoln1^−/−9). De plus, une revue (Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾ résume de manière exhaustive la pathologie et les manifestations cliniques. Bien qu’aucune application clinique humaine n’ait encore été réalisée, ces approches sont prometteuses en tant qu’options thérapeutiques futures. Pour les ML II et III, des recherches sur de nouvelles thérapies, y compris la thérapie génique, sont en cours.

Avis de non-responsabilité médicale

Cet article est fourni à titre informatif uniquement et ne remplace pas un avis médical. Pour tout diagnostic ou traitement, veuillez consulter un professionnel de santé qualifié.

Références

1. Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.

2. Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.

3. Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.

4. Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.

5. Libert J, Van Hoof F, Farriaux JP, Toussaint D. Ocular findings in I-cell disease (mucolipidosis type II). Am J Ophthalmol. 1977;83(5):617-628. PMID: 868962.

6. Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.

7. Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.

8. Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.

9. DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.

10. Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.