Sintomi oculari della mucolipidosi

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

Le mucolipidosi (ML) sono un gruppo di malattie ereditarie da accumulo causate da un difetto nel trasporto o nella funzione degli enzimi lisosomiali. Esistono quattro sottotipi (ML I–IV), ciascuno con diversi sintomi oculari. Nella ML I, in tutti i casi si osserva una macchia rosso-ciliegia (cherry-red spot) maculare. Le ML II e III causano un lieve opacamento corneale, ma l’impatto sulla vista è minimo. La ML IV è la più grave dal punto di vista oculare: a un precoce opacamento corneale seguono distrofia retinica progressiva, cataratta e strabismo, con grave perdita della vista entro i 20 anni. La frequenza è stimata in 1 su 100.000–200.000 persone; tutte sono autosomiche recessive.

1. Sintomi oculari della mucolipidosi

Le mucolipidosi (ML) sono un gruppo di malattie ereditarie da accumulo lisosomiale causate da un difetto nel trasporto o nella funzione degli enzimi lisosomiali¹⁾. Glicoproteine, glicolipidi e sostanze simili ai mucopolisaccaridi si accumulano nelle cellule. La frequenza è stimata in 1 su 100.000–200.000 persone.

I principali sottotipi sono:

• ML I (sialidosi) : deficit di neuraminidasi dovuto a mutazione del gene NEU1²⁾
• ML II (malattia delle cellule I) : alterazione della GlcNAc-1-fosfotransferasi dovuta a mutazione del gene GNPTAB³⁾
• ML III (pseudo-polidistrofia di Hurler) : mutazione diversa dello stesso gene della ML II³⁾
• ML IV : deficit di mucolipina-1 (TRPML1) dovuto a mutazione del gene MCOLN1¹⁾

Tutte sono autosomiche recessive. In Giappone, ML II e III sono designate come malattie rare. Presentano sintomi simili alle mucopolisaccaridosi (MPS) (dismorfismi facciali, anomalie scheletriche, disabilità intellettiva, ecc.), ma il punto chiave per la differenziazione è l’assenza di accumulo di mucopolisaccaridi.

Q Qual è la differenza tra mucolipidosi e mucopolisaccaridosi?

A

Le mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di malattie in cui gli enzimi di degradazione dei glicosaminoglicani (mucopolisaccaridi) sono deficitari, portando all’accumulo di mucopolisaccaridi. Nelle mucolipidosi (ML), invece, il meccanismo di trasporto degli enzimi lisosomiali è anomalo, portando all’accumulo di vari substrati come glicolipidi e glicoproteine. Il quadro clinico è simile alle MPS, ma differisce per la natura delle sostanze accumulate.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi soggettivi variano notevolmente a seconda del sottotipo.

• ML I: Può manifestarsi come un’improvvisa e indolore riduzione della vista. Il grado di riduzione varia da paziente a paziente.
• ML II e III: Di solito non si avvertono disturbi visivi. Nel ML III, uno studio di follow-up di 11 anni non ha riportato alcuna riduzione dell’acuità visiva.
• ML IV: La distrofia retinica progredisce entro i primi 10 anni di vita, portando a una grave perdita della vista o cecità legale entro i 20 anni.

Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante l’esame)

ML I (Sialidosi)

Macchia rosso ciliegia (cherry-red spot): Osservata a livello maculare, presente in quasi tutti i casi di sialidosi di tipo I^2,4).

Atrofia ottica: La SD-OCT ha riportato un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche, ma non sempre correlato all’esito visivo⁴⁾.

Nistagmo: Può manifestarsi.

Opacità del cristallino: Opacità punteggiate bianche sparse, che non influenzano la vista.

ML II (Malattia delle cellule I)

Opacità corneale: Lieve opacità dovuta a inclusioni citoplasmatiche nello stroma e nell’epitelio corneale. Di solito non associata a disturbi visivi⁵⁾.

Epicanto: Osservato in modo persistente.

Lieve esoftalmo: Può essere presente.

ML III (pseudo-Hurler polidistrofia)

Opacità corneale: lieve opacità simile alla ML II³⁾

Astigmatismo ipermetropico: riportato come reperto raro⁶⁾

Anomalie retiniche e del nervo ottico: maculopatia a pieghe superficiali, edema papillare, tortuosità vascolare raramente osservati. L’esame elettrofisiologico retinico e la visione dei colori sono normali⁶⁾

ML IV

Opacità corneale: l’opacità corneale epiteliale è il sintomo oculare più precoce che compare nell’infanzia^1,7)

Distrofia retinica: si verifica entro i primi 10 anni di vita, con pallore del nervo ottico, restringimento dei vasi retinici e cambiamenti a spicola ossea dell’epitelio pigmentato retinico⁷⁾

Cataratta: osservata in modo progressivo

Strabismo: può essere sia exotropia che esotropia

Altro: nistagmo, atrofia ottica, ptosi

Q Perché il trapianto di cornea nella ML IV non ha successo?

A

Nella ML IV sono stati tentati trapianti di cornea ma senza successo perché l’epitelio corneale del donatore viene infine sostituito dall’epitelio anomalo del ricevente (ospite). Il difetto di trasporto lisosomiale dovuto alla mutazione del gene MCOLN1 persiste nell’epitelio corneale dell’ospite, portando a simili anomalie di accumulo nel trapianto.

3. Cause e fattori di rischio

Tutte le mucolipidosi sono causate da mutazioni di un singolo gene.

Sottotipo	Gene responsabile	Enzima/proteina deficitaria
ML I	NEU1	Neuraminidasi
ML II/III	GNPTAB	GlcNAc-1-fosfotransferasi
ML IV	MCOLN1	Mucolipina-1 (TRPML1)

ML I: la carenza di neuraminidasi porta a un’insufficiente rimozione dei residui di acido sialico da glicoproteine e oligosaccaridi. I composti sialilati si accumulano nei lisosomi.

ML II e III: il malfunzionamento della GlcNAc-1-fosfotransferasi impedisce l’aggiunta del marcatore mannosio-6-fosfato (M6P) agli enzimi lisosomiali. Gli enzimi non marcati vengono secreti all’esterno della cellula, causando una carenza enzimatica all’interno dei lisosomi.

ML IV: la carenza del canale di membrana lisosomiale TRPML1 compromette il trasporto e la fusione lisosomiale. Lipidi e altri substrati si accumulano all’interno dei lisosomi^1,8).

Informazioni sulla consulenza genetica

Le mucolipidosi sono tutte ereditate con modalità autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che il bambino sviluppi la malattia è del 25%. In caso di storia familiare, si raccomanda di sottoporsi a consulenza genetica.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi di conferma

Per tutti i sottotipi, la diagnosi di conferma è il test genetico che identifica mutazioni patogene bialleliche nel gene causale.

Test per la ML I

• Misurazione dell’attività enzimatica : dimostrare una ridotta attività della neuraminidasi nei leucociti o nei fibroblasti coltivati
• EEG (elettroencefalogramma) : può mostrare attività di crisi miocloniche
• Risonanza magnetica cerebrale : può mostrare atrofia del cervelletto, del ponte, del cervello e del corpo calloso
• Esame del fondo oculare : confermare una macchia rosso ciliegia nella macula
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : utile per valutare l’atrofia del nervo ottico

Si noti che l’aumento dell’escrezione urinaria di acido sialico non è un reperto costante.

Test per la ML II e III

• UPLC-MS/MS : rileva specie di oligosaccaridi liberi e glicosaminoglicani come il cheratan solfato nelle urine
• Attività enzimatica sierica : rileva un aumento dell’attività degli enzimi lisosomiali mediante spettrometria di massa tandem
• Radiografia dello scheletro : utilizzata per valutare anomalie scheletriche
• Ecocardiografia : valuta l’ispessimento valvolare e la funzione ventricolare
• Test dell’udito : verifica la presenza di ipoacusia trasmissiva
• Esame oftalmologico: Nella ML II si raccomanda una valutazione oculistica a 6-12 mesi di età. L’esame con lampada a fessura conferma l’opacità corneale. L’esame del fondo oculare di solito non mostra anomalie retiniche.
• Esame refrattivo in cicloplegia: Utilizzato per valutare l’ipermetropia astigmatica (ML III).
• OCT: Utilizzato per rilevare l’edema papillare e la tortuosità vascolare (ML III).

Esami per la ML IV

• Gastrina plasmatica: Si osserva una diminuzione secondaria all’acloridria.
• Emocromo completo: Può mostrare anemia dovuta a malassorbimento di ferro.
• RM encefalo: Si osservano ipoplasia del corpo calloso (assenza/displasia dello splenio), anomalie della sostanza bianca e aumento dei depositi di ferritina nel talamo e nei gangli della base.
• Microscopia elettronica: La biopsia congiuntivale conferma inclusioni lisosomiali polimorfe.
• Esame dello strabismo: Il test di copertura-scopertura rileva lo strabismo manifesto, il test di copertura alternata rileva lo strabismo latente e il test di copertura alternata con prismi misura l’angolo di deviazione.
• Esame con lampada a fessura: Utilizzato per valutare cataratta e opacità corneale. Più accurato dell’oftalmoscopia diretta.
• Imaging multimodale: La combinazione di SD-OCT e autofluorescenza del fondo (FAF) è il metodo più completo per la valutazione dei cambiamenti retinici^4,7).

5. Terapia standard

Attualmente non esiste una terapia curativa; il trattamento è principalmente sintomatico.

Terapia della ML I

• Farmaci antiepilettici: Per le crisi miocloniche si utilizzano valproato, levetiracetam, zonisamide, topiramato, lamotrigina, lacosamide, ecc.
• Trattamento oculistico: Attualmente non esiste una terapia specifica per l’occhio.

Trattamento di ML II e III

• Terapia occupazionale: Attività interattive e stimolanti per migliorare la vigilanza, la capacità di imitazione e la motivazione.
• Gengivectomia: Trattamento del dolore, delle infezioni e degli ascessi orali dovuti all’ipertrofia gengivale.
• Bisfosfonati: Utili per ridurre il dolore e migliorare la mobilità nell’osteoporosi dolorosa (ML III).
• Intervento oculistico: Di solito non necessario poiché l’opacità corneale e l’esoftalmo sono lievi e non influenzano la vista. È sufficiente un follow-up a lungo termine.

Trattamento di ML IV

• Anemia sideropenica: Somministrazione orale di solfato ferroso.
• Ipotonia muscolare e spasticità: Fisioterapia, riabilitazione e iniezioni di Botox.
• Disturbi alimentari: Terapia nutrizionale o posizionamento di sonda gastrostomica.
• Irritazione oculare: Lubrificazione locale con lacrime artificiali, gel o unguento.
• Strabismo: Correzione chirurgica.
• Trapianto di cornea: Non riuscito perché l’epitelio corneale del donatore viene sostituito dall’epitelio anomalo dell’ospite.

Sulla perdita della vista

I pazienti con ML IV perdono gradualmente la vista e attualmente non esiste una terapia per invertire questo processo. Sono importanti un follow-up oculistico precoce e una terapia di supporto.

Q La terapia genica per la mucolipidosi è già disponibile nella pratica clinica?

A

La terapia genica mediata da AAV (virus adeno-associato) per la ML I ha mostrato risultati promettenti in un modello murino. L’espressione simultanea di NEU1 e della sua proteina chaperone, la proteina protettiva/catepsina A, ha permesso di ripristinare l’attività di NEU1 e di invertire l’accumulo lisosomiale in diversi tessuti, incluso il cervello. Tuttavia, l’applicazione clinica nell’uomo non è ancora stata realizzata.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Nella mucolipidosi, la carenza di quasi tutte le attività enzimatiche lisosomiali porta all’accumulo di vari glicolipidi e glicoproteine all’interno dei lisosomi.

Meccanismi di danno a livello cellulare

Quando i substrati si accumulano nelle cellule oculari, i lisosomi si gonfiano e la normale struttura cellulare viene distrutta. Ciò compromette i seguenti processi principali:

• Autofagia: la degradazione dei materiali di scarto intracellulari rallenta
• Ricambio mitocondriale: la produzione di energia diminuisce
• Trasporto di membrana: il trasporto di sostanze dentro e fuori la cellula è compromesso
• Segnalazione del calcio lisosomiale: la trasmissione dei segnali intracellulari è alterata

Questi deficit causano stress metabolico e ossidativo, disturbando la normale omeostasi.

Patologia molecolare per sottotipo

Nella ML I, il deficit di neuraminidasi porta all’accumulo di composti sialilati nei lisosomi. L’accumulo nelle cellule gangliari della retina provoca una macchia rosso ciliegia (cherry-red spot), in cui solo la fovea, priva di cellule gangliari, appare rossa e sollevata.

Nelle ML II e III, il difetto di marcatura M6P porta alla secrezione degli enzimi lisosomiali all’esterno della cellula, causando una carenza enzimatica all’interno dei lisosomi. Di conseguenza, glicosaminoglicani, lipidi e oligosaccaridi si accumulano nei lisosomi. I depositi nello stroma corneale causano opacità corneale.

Nella ML IV, il deficit del canale TRPML1 impedisce il trasporto di lipidi e proteine tra lisosomi ed endosomi. L’accumulo si verifica in numerosi tessuti oculari, tra cui epitelio corneale, epitelio pigmentato retinico e cristallino, causando vari sintomi oculari.

7. Ricerche recenti e prospettive future

Progressi nella terapia genica

La terapia genica mediata da AAV per la ML I sta attirando l’attenzione. In modelli murini, un vettore che fornisce simultaneamente NEU1 e il suo chaperone, la proteina protettiva/catepsina A (PPCA), ha mostrato i seguenti risultati:

• Ripristino dell’attività di NEU1 in diversi tessuti, incluso il cervello
• Riversione dell’accumulo lisosomiale
• Normalizzazione della neuroinfiammazione

Anche per la ML IV, la ricerca preclinica sulla terapia sostitutiva del gene MCOLN1 sta progredendo. La somministrazione intracerebroventricolare di AAV9 ha mostrato un miglioramento della funzione motoria e della mielinizzazione, nonché una riduzione dell’accumulo lisosomiale nei topi Mcoln1^−/−9). Inoltre, una revisione (Jezela-Stanek et al. 2020)¹⁰⁾ riassume in modo completo la patologia e il quadro clinico. Al momento non è stata ancora raggiunta un’applicazione clinica nell’uomo, ma è considerata una futura opzione terapeutica. Anche per ML II e III sono in corso ricerche su nuove terapie, inclusa la terapia genica.

Disclaimer medico

Questo articolo è fornito solo a scopo informativo e non sostituisce il parere medico. Per diagnosi o trattamento, consultare un medico qualificato.

Riferimenti

1. Misko A, Grishchuk Y, Goldin E, Schiffmann R. Mucolipidosis IV. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005 Jan 28 [updated 2021 Feb 11]. Bookshelf ID: NBK1214.

2. Tripathy K, Patel BC. Cherry Red Spot. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [updated 2023 Aug 25]. PMID: 30969663. Bookshelf ID: NBK539841.

3. Leroy JG, Cathey SS, Friez MJ. GNPTAB-Related Disorders. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 Aug 26 [updated 2019 Aug 29]. Bookshelf ID: NBK1828.

4. Daich Varela M, Zein WM, Toro C, Groden C, Johnston J, Huryn LA, d’Azzo A, Tifft CJ, FitzGibbon EJ. A sialidosis type I cohort and a quantitative approach to multimodal ophthalmic imaging of the macular cherry-red spot. Br J Ophthalmol. 2021;105(6):838-843. PMID: 32753397.

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6. Traboulsi EI, Maumenee IH. Ophthalmologic findings in mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydystrophy). Am J Ophthalmol. 1986;102(5):592-597. PMID: 3777077.

7. Smith JA, Chan CC, Goldin E, Schiffmann R. Noninvasive diagnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology. 2002;109(3):588-594. PMID: 11874766.

8. Grishchuk Y, Stember KG, Matsunaga A, Olivares AM, Cruz NM, King VE, Humphrey DM, Wang SL, Muzikansky A, Betensky RA, Thoreson WB, Haider N, Slaugenhaupt SA. Retinal Dystrophy and Optic Nerve Pathology in the Mouse Model of Mucolipidosis IV. Am J Pathol. 2016;186(1):199-209. PMID: 26608452.

9. DeRosa S, Salani M, Smith S, Sangster M, Miller-Browne V, Wassmer S, Xiao R, Vandenberghe L, Slaugenhaupt S, Misko A, Grishchuk Y. MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. Hum Mol Genet. 2021;30(10):908-922. PMID: 33822942.

10. Jezela-Stanek A, Ciara E, Stepien KM. Neuropathophysiology, Genetic Profile, and Clinical Manifestation of Mucolipidosis IV—A Review and Case Series. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4564. PMID: 32604955; PMCID: PMC7348969.