La macchia rosso ciliegia (cherry-red spot; CRS) è un reperto del fondo oculare del polo posteriore. La foveola appare rossa in mezzo a un offuscamento retinico, somigliando a una ciliegia, da cui il nome. In italiano è anche chiamata «macchia rosso ciliegia».
Questo reperto fu descritto per la prima volta nel 1887 da Bernard Sachs come reperto del fondo oculare nell’«idiozia amaurotica familiare» (oggi malattia di Tay-Sachs). Oggi è ampiamente riconosciuto come un segno clinicamente importante che compare in varie malattie, tra cui la CRAO e varie malattie da accumulo lisosomiale.
L’incidenza della CRAO è di circa 1 su 100.000 persone 1). L’1-2% delle CRAO è bilaterale, suggerendo una vasculite come l’arterite a cellule giganti (GCA) 10). Inoltre, circa il 60% delle occlusioni dell’arteria oftalmica (OAO) presenta anche CRS9).
L’aspetto varia in base alla razza: nei bianchi è rosso vivo, ma nei non bianchi può essere marrone o nero. Ciò è dovuto alla differenza nella quantità di pigmento coroidale. È stato proposto anche il termine alternativo «macchia bianca perifoveale».
Anis Mahmoud; Fatma Abid; Molka Khairallah; Fatma Sakji; Hassen Ibn Hadj Amor; Hala Attia. Case Report: Central retinal artery occlusion following sildenafil intake. F1000Res. 2022 Jun 1; 11:600 Figure 1. PMCID: PMC9490277. License: CC BY.
Fotografia composita del fondo oculare dell’occhio sinistro che mostra un offuscamento retinico ad eccezione dell’area di distribuzione dell’arteria cilioretinica (freccia nera).
Il CRS non è una singola malattia, ma un segno clinico derivante da diverse condizioni patologiche. Le cause sono ampiamente classificate in quattro gruppi: “vascolari”, “malattie da accumulo metabolico”, “farmaci/tossici” e “traumatici/altri”.
Vascolare (CRAO)
CRAO non arteritica: rappresenta circa il 95% di tutte le CRAO. Tipi di emboli: emboli di colesterolo 74%, emboli piastrinico-fibrinosi 15,5%, emboli calcifici 10,5% 2). La malattia carotidea è associata in oltre il 70% dei casi (studio EAGLE) 1).
CRAO arteritica: la causa principale è l’arterite a cellule giganti (GCA). In caso di CRAO bilaterale, deve essere sempre esclusa 10).
CRAO da endocardite infettiva: causata da emboli settici. Le complicanze emboliche si verificano nel 22-50% dei pazienti con IE 9).
Malattie da accumulo metabolico
Malattia di Tay-Sachs: deficit di esosaminidasi A. Frequenza di comparsa del CRS: 75-90%.
Gangliosidosi GM1 tipo 1: deficit di β-galattosidasi. Frequenza di comparsa del CRS: circa il 50%.
Sialidosi tipo 1: deficit di neuraminidasi (NEU1). Il CRS compare in quasi tutti i casi 3)5). Tuttavia, in caso di alleli doppi di mutazioni lievi di NEU1 è stata riportata anche l’assenza di CRS5).
Farmaci/tossici
Inibitori della PDE5 (sildenafil, ecc.): è stato riportato un caso di CRAO dopo sovradosaggio di sildenafil 100 mg × 2 compresse 6). Anche la FDA ha accumulato numerosi rapporti di occlusioni vascolari oculari correlate agli inibitori della PDE5.
Altri: avvelenamento da chinino, avvelenamento da monossido di carbonio (CO), ecc.
Traumatici/altri
Commotio retinae: dopo un colpo all’occhio, si verifica un offuscamento retinico al polo posteriore, che simula un pseudo-CRS.
CRAO post-vaccino COVID-19: il primo caso mondiale di CRAO dopo vaccinazione con Covaxin (vaccino inattivato indiano) è stato descritto 8).
Tratto falciforme + diabete: la falcizzazione dovuta a stress ossidativo può causare un’occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO)1).
Riepilogo della frequenza di comparsa della macchia rosso ciliegia (CRS) in base alla malattia da accumulo metabolico.
Nome della malattia
Enzima deficitario
Frequenza CRS
Malattia di Tay-Sachs
Esosaminidasi A
75–90%
Gangliosidosi GM1 tipo 1
β-galattosidasi
Circa il 50%
Sialidosi tipo 1
Neuraminidasi (NEU1)
Quasi tutti i casi
QLa macchia rosso ciliegia compare anche nei bambini?
A
Nei bambini, le malattie da accumulo lisosomiale sono la causa principale. Nella malattia di Tay-Sachs, il CRS compare nel 75-90% dei casi 5). Se si osserva un CRS in un bambino in associazione a sintomi neurologici come mioclono, atassia o convulsioni, è necessaria una valutazione per una malattia metabolica da accumulo.
Riduzione acuta della vista monoculare: improvvisa e indolore riduzione della vista che si verifica in pochi secondi. Di solito scende al di sotto di 0,1.
Amaurosi fugace: una perdita transitoria della vista di alcuni minuti può precedere l’episodio.
Macchia rosso ciliegia (CRS): contrasto tra l’opacizzazione retinica (sbiancamento) del polo posteriore e il colore rosso della fovea. Nella CRAO è presente in circa il 90% dei casi alla prima visita.
Assottigliamento delle arterie retiniche: restringimento delle arterie retiniche 1)4)8).
Interruzione del flusso sanguigno (boxcarring): il flusso sanguigno nelle arterie retiniche è interrotto, apparendo a forma di rosario 4)10).
Visualizzazione di emboli (placche di Hollenhorst): emboli di colesterolo possono essere visibili nel 20-40% dei casi.
Macchie di Roth : macchie bianche centrali emorragiche che compaiono nell’endocardite infettiva2).
OCT : in fase acuta, iperriflettività e ispessimento degli strati retinici interni1)2)6)8). In fase cronica, assottigliamento e atrofia degli strati retinici interni1)7).
OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : scomparsa del flusso sanguigno nei plessi capillari superficiale e profondo6).
Esame del fondo oculare : conferma della CRS sotto midriasi e valutazione dell’arteria retinica. Verifica della presenza di emboli.
Valutazione del RAPD : conferma del difetto pupillare afferente tramite il test della luce oscillante.
Misurazione dell’acuità visiva e del campo visivo : valutazione dell’estensione e della gravità dell’occlusione.
Imaging
OCT : valutazione dell’iperriflettività acuta e dell’assottigliamento cronico degli strati retinici interni. Nelle malattie da accumulo lisosomiale, può rilevare cambiamenti più precoci rispetto all’esame standard del fondo oculare5).
OCTA : visualizzazione non invasiva delle aree di assenza di flusso sanguigno6).
FA: Conferma del pattern di riempimento arterioso ritardato1). L’autofluorescenza (FAF) è utile per la valutazione delle malattie da accumulo lisosomiale5).
Esame sistemico
Ecocardiografia (TEE): L’ecocardiografia transesofagea ha una sensibilità del 91-100%. È superiore all’ecocardiografia transtoracica (TTE) con sensibilità del 44-63%2).
Ecografia carotidea: Valutazione della stenosi e delle placche carotidee4).
Angio-TC/RM (cerebrale): Conferma di infarto cerebrale concomitante4).
Test della coagulazione ed elettroforesi dell’Hb: Valutazione di trombofilia e tratto falciforme1).
In caso di sospetta malattia da accumulo metabolico:
Test genetico NEU1: Conferma del genotipo della sialidosi5).
Misurazione dell’attività enzimatica: Misurazione dell’attività di ciascun enzima lisosomiale per determinare il tipo di malattia da accumulo3).
QLa presenza di una macchia rosso ciliegia è un'emergenza?
A
In caso di CRAO, si tratta di un’emergenza equivalente a un ictus. Il danno retinico irreversibile si verifica circa 4 ore dopo l’insorgenza7); il 12,9% dei pazienti ricoverati presenta un ictus e il 3,7% un infarto miocardico4). Al momento della comparsa dei sintomi, è necessario recarsi immediatamente al pronto soccorso di oftalmologia e neurologia.
Attualmente non esiste un trattamento standard con efficacia stabilita per l’occlusione dell’arteria centrale della retina (OACR) 9). I seguenti trattamenti vengono tentati, ma le evidenze sono limitate per ciascuno.
Solo circa il 22% dei casi non trattati di OACR migliora spontaneamente dopo l’insorgenza 7). Il tempo prima che si verifichi un danno retinico irreversibile è stimato in circa 4 ore 7).
I trattamenti tentati in fase acuta sono riassunti di seguito.
Trattamento
Metodo specifico
Evidenze
Massaggio oculare
Compressione intermittente mediante pressione digitale
Non stabilito 9)
Paracentesi della camera anteriore
Riduzione della pressione intraoculare tramite drenaggio del liquido della camera anteriore
Non stabilito 9)
Vitrectomia
Riduzione della pressione intraoculare + aumento della pressione arteriosa
Livello di case report 7)
Per quanto riguarda la vitrectomia, è stata riportata una tecnica che combina la riduzione della pressione intraoculare al di sotto di 3 mmHg con l’aumento della pressione arteriosa mediante iniezione endovenosa di 0,1 mg di adrenalina. Okonkwo e colleghi hanno eseguito questa tecnica in due casi di CRAO non arteritica e hanno riportato un miglioramento dell’acuità visiva rispettivamente a 6/60 e 6/36+1 7).
Si ritiene che il danno da riperfusione ischemica (IRI) si verifichi circa 7 giorni dopo una CRAO7).
Prevenzione secondaria :
Antipiastrinici e statine : La somministrazione di aspirina 150 mg/die e atorvastatina 20 mg alla sera viene utilizzata come prevenzione secondaria 4).
CRAO arteritica (sospetta GCA) : Iniziare d’urgenza la somministrazione endovenosa di steroidi ad alte dosi 2).
CRAO da endocardite infettiva : Terapia antibiotica per 6 settimane come base, e considerare la sostituzione valvolare se la vegetazione supera i 15 mm 2)9).
Malattie da accumulo metabolico : Per il controllo delle mioclonie si utilizzano clonazepam, valproato di sodio e levetiracetam 5).
QLa vista può essere recuperata con il trattamento della CRAO?
A
Non esiste un trattamento consolidato e circa il 22% dei casi non trattati migliora spontaneamente 7)9). Rapporti di casi di vitrectomia hanno documentato un recupero dell’acuità visiva a 6/60 o 6/36+1 7), ma non sono stati condotti studi comparativi su larga scala. Sono importanti una risposta precoce dopo l’insorgenza e la gestione delle complicanze sistemiche.
Nella regione maculare, lo strato delle cellule gangliari forma una struttura spessa con più strati sovrapposti. Quando il flusso sanguigno alla retina interna viene interrotto dall’occlusione dell’arteria centrale della retina (CRA), le cellule gangliari subiscono rapidamente ischemia e gonfiore cellulare, e la retina del polo posteriore diventa torbida di colore bianco latte.
D’altra parte, nella foveola non è presente lo strato di cellule gangliari. Pertanto, la foveola riceve nutrimento direttamente dalla circolazione coroidale e mantiene la trasparenza. Di conseguenza, il colore rosso della coroide emerge in mezzo all’opacità circostante — questa è la causa della macchia rosso ciliegia.
Nel 15-25% degli occhi è presente un’arteria cilioretinica. Questa arteria origina dalla circolazione coroidale indipendente dall’arteria centrale della retina, quindi in caso di occlusione dell’arteria centrale della retina la visione centrale può talvolta essere preservata 10).
La retina può tollerare circa 97 minuti di ischemia, ma oltre le 4 ore si verificano danni irreversibili 7). Si ritiene che il danno da ischemia-riperfusione si verifichi circa 7 giorni dopo l’occlusione dell’arteria centrale della retina7).
Macchia rosso ciliegia nelle malattie da accumulo metabolico
A causa di un deficit enzimatico lisosomiale, lipidi non degradati (gangliosidi, glicoproteine sialilate, ecc.) si accumulano nelle cellule gangliari. Questo accumulo rigonfia il corpo cellulare e lo strato di cellule gangliari della macula diventa opaco. Poiché la fovea non contiene cellule gangliari, la macchia rosso ciliegia appare con lo stesso meccanismo dell’occlusione dell’arteria centrale della retina.
Nella sialidosi, una mutazione del gene NEU1 causa un deficit di neuraminidasi e l’accumulo di glicoproteine sialilate 3)5). La macchia rosso ciliegia può comparire tardivamente con l’aumentare dell’accumulo e, viceversa, può diventare meno netta con il progredire della morte delle cellule gangliari 5). In caso di mutazioni bialleliche lievi di NEU1, la macchia rosso ciliegia può essere assente 5).
Occlusione dell’arteria centrale della retina indotta da farmaci (sildenafil, ecc.)
Gli inibitori della PDE5 aumentano il cGMP e possono causare una riduzione del flusso sanguigno cerebrale a causa del calo della pressione arteriosa sistemica 6). Inoltre, un aumento a lungo termine del cGMP altera la permeabilità endoteliale e favorisce l’adesione piastrinica e la formazione di trombi 6).
QLa macchia rosso ciliegia può essere assente nella sialidosi?
A
È stato riportato che in caso di mutazioni bialleliche lievi del gene NEU1 la macchia rosso ciliegia può essere assente 5). Anche in casi di macchia rosso ciliegia poco chiara, l’OCT o l’autofluorescenza possono rilevare le anomalie con maggiore sensibilità 5). L’assenza della macchia rosso ciliegia non deve escludere una malattia da accumulo.
QL'aspetto della macchia rosso ciliegia varia in base all'etnia?
A
Nei caucasici appare come un rosso vivo, ma nei non caucasici (asiatici, africani, ecc.) può apparire brunastro o nerastro. Ciò è dovuto alla differenza nella quantità di pigmento coroidale, e nell’interpretazione del reperto è necessaria cautela.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È stato riportato un trattamento chirurgico della CRAO che combina vitrectomia e manipolazione della pressione intraoculare e della pressione arteriosa.
Okonkwo et al. (2021) hanno riportato un miglioramento dell’acuità visiva a 6/60 e 6/36+1 dopo vitrectomia (riduzione della pressione intraoculare a meno di 3 mmHg + aumento della pressione arteriosa mediante iniezione endovenosa di 0,1 mg di adrenalina) in due casi di CRAO non arteritica 7). Si ritiene che più breve è il tempo dall’esordio, maggiore è la probabilità di recupero della funzione visiva.
L’AHA/ASA, nelle linee guida del 2021, raccomanda di trattare la CRAO come un equivalente di ictus e di eseguire una valutazione neurologica entro 72 ore.
Zhong Yang et al. (2024) hanno riportato un caso di CRAO complicato da infarto cerebrale simultaneo, mostrando un rischio di ictus dopo il ricovero del 12,9%, un rischio di infarto miocardico del 3,7% e un rischio totale di eventi cardiovascolari del 19% nei pazienti con CRAO4). È necessaria una collaborazione tra il team specialistico per l’ictus e l’oftalmologia.
Thakar et al. (2022) hanno riportato il primo caso mondiale di CRAO dopo vaccinazione con Covaxin (vaccino COVID-19 inattivato) 8). Ciò sta attirando l’attenzione come complicanza vascolare correlata al vaccino, e la chiarificazione della relazione causale è una sfida futura.
Sahoo et al. (2023) hanno identificato una nuova mutazione NEU1 (c.544T>A, p.Y182N) nella sialidosi e hanno riportato un quadro clinico caratterizzato da macchie rosso ciliegia e mioclono 3). Neeraja et al. (2021) hanno riportato un caso di sialidosi di tipo 1 con una mutazione NEU1 lieve in cui le macchie rosso ciliegia erano assenti, mostrando che l’OCT e l’autofluorescenza erano utili per la diagnosi 5). L’analisi di correlazione genotipo-fenotipo è in corso.
Semidey VA, Nortley E, Semidey AL, et al. Central retinal artery occlusion in a young patient with sickle cell trait. Cureus. 2023;15(2):e34865.
Chawla H, Garg U, Gupta A, et al. Central retinal artery occlusion with intracranial hemorrhage secondary to Streptococcus gordonii endocarditis. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:9268480.
Sahoo LK, Mohapatra S, Jena RK, et al. Novel NEU1 variant in sialidosis presenting with cherry-red spot. Neurology. 2023;101(19):861-862.
Zhong Yang L, Yaqoob T, Tan X, et al. Central retinal artery occlusion with concurrent ischemic stroke: a case report. Cureus. 2024;16(2):e53577.
Neeraja K, Rukmini AV, Pal PK, et al. Sialidosis type I without cherry red spot: a diagnostic challenge. J Mov Disord. 2021;14(1):65-69.
Abrishami M, Poorzand H, Shoeibi N, et al. Central retinal artery occlusion associated with sildenafil overdose. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:2006271.
Okonkwo ON, Hassan AO, Alaribe I, et al. Vitrectomy for nonarteritic central retinal artery occlusion. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(3):305-311.
Thakar M, Bharti N, Chandravanshi LP. Central retinal artery occlusion after Covaxin vaccination: a case report. Indian J Ophthalmol. 2022;70(10):3716-3718.
Mohamed M, Alsawidi K, Elhousseini Z, et al. Bilateral central retinal artery occlusion in infective endocarditis. J VitreoRetinal Dis. 2021;5(3):261-265.
American Academy of Ophthalmology. Retinal and ophthalmic artery occlusions preferred practice pattern. AAO; 2024.
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