Kayser-Fleischer環
威爾森氏症（Kayser-Fleischer環）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是威爾森氏症（Kayser-Fleischer環）？
Section titled “1. 什麼是威爾森氏症（Kayser-Fleischer環）？”威爾森氏症是由於肝臟銅轉運膜蛋白ATP7B異常，導致銅經膽汁排泄和以銅藍蛋白形式分泌入血受阻，銅在全身臟器蓄積的疾病。也稱為肝豆狀核變性。
- 遺傳方式：體染色體隱性遺傳。ATP7B基因位於第13號染色體。
- 發生率：在日本估計為1/35,000～45,000。盛行率約為每百萬人30例。
- 發病年齡：從3歲到50多歲不等，高峰在10～11歲。半數患者在16歲前發病。
- 被指定為罕見疾病。
Kayser-Fleischer環
Section titled “Kayser-Fleischer環”KF環是位於角膜周邊部Descemet膜水平的銅沉積物。寬1-3毫米，通常為棕色，但也可能呈黃色或綠色1)。最初出現在角膜的上方和下方，隨後擴展至全周。與角膜緣之間沒有透明帶。
60-90%的威爾森氏症患者可見KF環。無症狀患者中占59%，但有神經症狀的患者幾乎100%可見2)。KF環對診斷有效，但不是必需的表現。
Q
KF環是否也出現在威爾森氏症以外的疾病？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A顯示Kayser-Fleischer環的銅沉積，B顯示鑑別診斷的假性Kayser-Fleischer環的色差。角膜周邊部的沉積環是威爾森氏症的線索。
KF環本身通常無症狀，對視力無重大影響。威爾森氏症的自覺症狀以全身症狀為主。
- 神經症狀：震顫（粗大震顫、撲翼樣震顫）、構音障礙、肌張力障礙、步態障礙。
- 精神症狀：攻擊性行為、注意力下降、學業成績下降。
- 肝臟症狀：疲勞、黃疸、腹水。
- 眼部症狀：KF環引起的自覺症狀罕見。偶有異物感3)。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”向日葵樣白內障
水晶體前囊銅沉積：銅也可能沉積在水晶體前囊，稱為向日葵樣白內障。
其他眼球運動障礙：已有報告出現掃視變慢、上視麻痺和斜視4)。
KF環的消退
Section titled “KF環的消退”治療後KF環可能減輕或消失。消退按出現的相反順序進行（從全周→僅上下方→消失）。
一名19歲女性開始D-青黴胺治療後，在短短6個月內KF環明顯褪色2)。通常KF環消退需要數年，但本病例這樣的快速消退也有報告2)。肝臟移植後也確認了消退，但消退速度因病例而異2)。
| 器官 | 主要表現 |
|---|---|
| 肝臟 | 慢性肝炎、肝硬化、猛爆性肝衰竭 |
| 腦（殼核） | 顫抖、肌張力不全、構音障礙 |
| 腎臟 | 胺基酸尿、糖尿、銅排泄增加 |
| 血液 | 溶血性貧血（Coombs試驗陰性） |
Q
哪些臨床表現應懷疑威爾森氏症？
A
典型的可疑症狀包括：年輕患者出現不明原因的肝病（慢性肝炎、肝硬化）、不明原因的錐體外徑症狀（顫抖、肌張力不全）以及精神症狀。非典型表現如腎臟症狀（有報告以IgA腎病表現的病例4)）或血液學異常（也有以巨大血小板症發現的病例3)）也需將威爾森氏症納入鑑別診斷。裂隙燈檢查發現Kayser-Fleischer環可為診斷提供有力支持。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”威爾森氏症是由ATP7B基因（第13號染色體）突變引起的體染色體隱性遺傳疾病。ATP7B參與肝細胞中的銅運輸，負責膽汁中銅的排泄以及銅與銅藍蛋白的結合。ATP7B功能喪失導致銅排泄障礙，銅在肝臟及全身其他器官中蓄積。
基因型與表現型的差異
Section titled “基因型與表現型的差異”有報告指出，帶有相同ATP7B突變的同卵雙胞胎表現出顯著的表現型差異：一人出現嚴重神經症狀（依賴輪椅、緘默症）且Kayser-Fleischer環陽性，另一人無症狀，僅有輕度肝酶升高5)。Kayser-Fleischer環的表現程度在雙胞胎之間也可能不同5)。表觀遺傳機制（生活方式、懷孕、甲硫胺酸代謝、DNA甲基化）被認為與表現型差異有關5)。
威爾森氏症是一種遺傳性疾病，尚未確定環境風險因素。由於是體染色體隱性遺傳，如果父母雙方均為帶因者，子女有25%的機率發病。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”診斷標準（萊比錫評分）
Section titled “診斷標準（萊比錫評分）”威爾森氏症的診斷採用萊比錫評分。K-F環的存在計2分，是診斷的重要元素3)。
- 血清銅藍蛋白值：85%～90%的病例降低。
- 24小時尿銅排泄量：有症狀者增至≥100 μg/24小時。
- 游離銅（非銅藍蛋白結合銅）：升高。
- 全血計數：可能顯示溶血性貧血（銅抑制糖解酶）。
- T2加權MRI：顯示尾狀核和殼核萎縮及信號強度增加。
- 基因檢測：鑑定ATP7B基因突變。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：檢測K-F環所必需。使用平行六面體照明觀察1)。
- 前房角鏡檢查：有時需要檢測早期不完全的K-F環。
- 前眼部OCT：可在Descemet膜層級顯示為高反射的Kayser-Fleischer環2)。
| 鑑別疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 角膜銅沉著症（眼內銅異物） | 外傷史，單眼 |
| Fleischer環（圓錐角膜） | 鐵沉著，圓錐基底 |
| 老年環 | 脂質沉著，與角膜緣之間有透明帶 |
| 胺碘酮角膜病變 | 漩渦狀，上皮深層 |
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”口服銅螯合劑或鋅劑進行除銅是治療的基礎。需要終身持續治療。
銅螯合劑
D-青黴胺（Metalcaptase®）：第一線藥物。與銅結合促進尿液排泄。長期口服可能使Kayser-Fleischer環消失。副作用包括腎病（腎病症候群）、骨髓抑制、皮疹。
曲恩汀（Metalite®）：當D-青黴胺出現副作用時使用的替代藥物。近年來曲恩汀四鹽酸鹽（Cuprior®）已可使用1)。
鋅劑
鋅製劑：抑制胃腸道對銅的吸收。與螯合劑併用或單獨使用。
注意事項：長期單獨使用鋅劑可能導致銅缺乏7)。銅缺乏可引起全血細胞減少和脊髓後索病變（脊髓病變）7)。長期治療期間需要定期監測血常規和血清銅7)。
猛爆性肝衰竭是肝臟移植的適應症。已證實肝臟移植後Kayser-Fleischer環會消失2)。
對於神經症狀（肌張力不全、震顫），肉毒桿菌毒素注射被認為是有效的症狀治療。
治療期間建議定期監測肝酵素、INR、全血球計數、尿液檢查、血清銅和銅藍蛋白。每年測量一次24小時尿銅排泄量。
Q
治療後Kayser-Fleischer環會消失嗎？
A
銅螯合劑（D-青黴胺、曲恩汀）治療可減輕或消除Kayser-Fleischer環。消退按出現順序的逆序進行，通常需要數年。然而，有報導稱一名19歲女性在接受D-青黴胺治療後6個月內快速消退2)。肝移植後也觀察到消失。需要注意的是，Kayser-Fleischer環的消退不一定與全身症狀的改善相關2)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”正常情況下，ATP7B在肝細胞內將銅與銅藍蛋白結合並分泌到血液中，同時將多餘的銅排泄到膽汁中。ATP7B功能喪失導致膽汁銅排泄減少，銅與銅藍蛋白的結合也受損。結果，非銅藍蛋白結合銅（游離銅）增加，銅在肝臟、大腦（殼核）、角膜、腎臟等器官中蓄積。
Kayser-Fleischer環的形成機制
Section titled “Kayser-Fleischer環的形成機制”房水中的游離銅與白蛋白鬆散結合後沉積在Descemet膜上2)。銅沉積局限於Descemet膜深度，形成寬1-3毫米的環形病變。環與角膜緣之間無透明帶是與老年環的重要鑑別點。沉積首先出現在角膜上方和下方，然後擴展到全周。
銅的組織毒性
Section titled “銅的組織毒性”銅通過自由基產生發揮組織毒性。在肝臟中，通過Fenton反應產生活性氧（ROS）導致肝細胞損傷。在大腦中，銅在基底節（尤其是殼核）的蓄積導致錐體外系症狀。
白細胞中的銅蓄積可導致細胞內粒線體腫脹並形成包涵體樣結構3)。有報導稱，質譜分析顯示白細胞內銅濃度約為對照組的20倍，這作為銅毒性的新指標受到關注3)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”非典型首發症狀的認識
Section titled “非典型首發症狀的認識”Wilson病除了典型的肝和神經症狀外，還可表現為多種器官疾病。一名26歲男性以IgA腎病為首發症狀，不明原因的肝功能障礙和輕微手指震顫引起對該病的懷疑，裂隙燈檢查確認Kayser-Fleischer環，從而確診4)。
一名48歲女性以巨大血小板和白細胞包涵體為首發表現。兩年後出現神經症狀時，裂隙燈檢查發現Kayser-Fleischer環，Leipzig評分4分（Kayser-Fleischer環2分，神經症狀1分，基因突變1分）診斷為Wilson病3)。
基因型與表現型的差異
Section titled “基因型與表現型的差異”在具有相同ATP7B突變（c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln）的同卵雙胞胎中，報告了顯著的表現型差異：一人為嚴重神經型（輪椅、失語、K-F環陽性），另一人幾乎無症狀（僅輕度肝酶升高）5)。重症病例透過大劑量D-青黴胺（高達1800 mg/天）及隨後換用Cuprior®，神經症狀獲得顯著改善5)。
兒童威爾森氏症的診斷與管理挑戰
Section titled “兒童威爾森氏症的診斷與管理挑戰”兒童期威爾森氏症臨床症狀非特異性，容易延誤診斷6)。銅藍蛋白降低敏感性高，但在急性肝炎和腎病症候群中也會降低，因此特異性有限6)。基因檢測的角色日益重要6)。
治療過度導致的銅缺乏
Section titled “治療過度導致的銅缺乏”在338例接受長期鋅治療的患者中，有3例發生醫源性銅缺乏（中位時間超過16年）7)。銅缺乏導致全血細胞減少（尤其是嗜中性白血球減少）和脊髓後索病變；血細胞減少可透過調整治療恢復，但神經症狀僅部分改善7)。銅缺乏性視神經病變進展緩慢，若不治療可能導致不可逆的視力損害7)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
- Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
- Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
- Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
- Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
- Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
- Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.