達里埃病
遺傳性良性上皮內角化不全症（HBID）
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是遺傳性良性上皮內角化不全症（HBID）？
Section titled “1. 什麼是遺傳性良性上皮內角化不全症（HBID）？”遺傳性良性上皮內角化不全症（hereditary benign intraepithelial dyskeratosis, HBID）是一種罕見的遺傳性疾病，會造成結膜、角膜及口腔黏膜形成良性斑塊。為體染色體顯性遺傳，外顯率高。
雙眼明顯的結膜充血是最顯著的臨床表現，此疾病也被稱為「紅眼病」。
1959年，Von Sallmann、Paton和Witkop三人在調查美國北卡羅來納州東部的Haliwa-Saponi部落時首次報告。他們檢查了Haliwa家族的300多人，發現74人有眼表或口腔黏膜的臨床徵兆。
1981年，在德克薩斯州韋科報告了兩例沒有已知Haliwa-Saponi祖先的病例。此後，在北美、南美、歐洲和亞洲各地陸續發現散發病例。
- 遺傳方式：體染色體顯性遺傳（高外顯率）
- 發病年齡：幼兒期。出生時不存在。
- 好發族群：最初多見於哈里瓦-薩波尼族，但現在世界各地均有報告
- 惡性轉化：文獻上無報告。呈良性經過
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”雙側顯著的結膜充血（紅眼）是最常見的主訴。
- 充血：球結膜明顯充血。可能被誤認為藥物或酒精濫用，導致社會偏見
- 不適感、異物感：角膜斑塊引起的異物感或灼熱感
- 流淚：伴隨眼表面刺激
- 畏光：主訴光敏感
- 視力下降：當角膜斑塊波及視軸時發生
- 季節性變動：春夏季症狀惡化，涼爽時期減輕
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”患病患者可出現眼部症狀、口腔症狀或兩者兼具。
眼部所見
- 結膜充血：雙側顯著充血。這是HBID最具特徵性的所見
- 角膜斑塊：在角膜緣周圍（尤其是鼻側和顳側）形成灰白色、隆起的膠凍狀斑塊。可為雙眼或單眼。
- 角膜新生血管：斑塊周圍可見淺層新生血管。部分病例可累及基質中深層。
- 向視軸進展：當角膜斑塊向中央區擴展時，可誘發散光並導致視功能損害。
口腔表現
- 白色海綿狀斑塊：頰黏膜、舌和唇出現白色斑塊。
症狀始於幼兒期，終生反覆加重和緩解。雖有斑塊自行脫落的報導，但無影像記錄。
Q
HBID的症狀會隨季節變化嗎？
A
HBID的症狀有明顯的季節性。春夏季症狀加重，涼爽時期減輕。由於溫暖氣候會加重病情，患者常在夏季感到明顯不適。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”已確定HBID有兩個不同的遺傳位點。
| 遺傳位點 | 染色體位置 | 突變類型 | 報告年份 | 特徵 | |---|---|---|---| | 4q35重複 | 第4號染色體長臂 | 基因組重複 | 2001年 | 在哈利瓦-薩波尼部落中發現 | | NLRP1突變 | 第17號染色體短臂（17p13.2） | 錯義突變（M77T） | 2013年 | 在法裔白人家系中發現 |
4q35重複：2001年，Allingham等人調查了北卡羅來納州的兩個大家系，發現第4號染色體長臂（4q35）存在基因組重複（lod評分8.97）1)。該區域的FAT基因（抑癌基因）的人類同源物被提議作為候選基因。後續研究探討了組織病理學診斷與4q35重複之間的對應關係2)。
NLRP1突變：2013年，一個法國研究小組調查了一個由7名法裔白人組成的家系，發現了NLRP1基因的錯義突變（M77T）。該突變被認為會導致蛋白質結構不穩定。該家系中未發現4q35重複2)。臨床上表現為更嚴重的表型，包括角膜全混濁、口腔病變向喉部擴展以及掌蹠角化病。Bui等人（2016年）重新審視了NLRP1區域的位點異質性，並指出基因型因地理和種族背景而異2)。Seely等人（2022年）的17例病例系列中，52.9%具有美洲原住民血統，內科治療對病變縮小效果不佳，外科切除後復發率高3)。
- 遺傳易感性：攜帶4q35重複或NLRP1突變
- 哈利瓦-薩波尼部落血統：最初的高發人群，但現在全球各地均有報導
- 溫暖氣候：已知為症狀加重因素
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”由於HBID具有獨特的臨床表現，僅透過裂隙燈顯微鏡檢查即可做出臨床診斷。組織病理學檢查和基因檢測有助於確認診斷，但非必要。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：檢查結膜充血和角膜斑塊（灰白色、膠狀、位於角膜緣周圍）。建議定期檢查並拍照記錄。
- 口腔檢查：檢查頰黏膜、舌頭和嘴唇的白色海綿狀斑塊。
- 家族史詢問：由於為體染色體顯性遺傳，需確認家族內是否有患者。
組織病理學檢查
Section titled “組織病理學檢查”透過斑塊切片檢查可確診。特徵性發現如下。
- 棘細胞增生：複層鱗狀上皮增厚
- 異常角化：具有濃縮細胞質和濃縮核的特徵性異常角化細胞
- 角化不全：角質層中殘留細胞核的不完全角化
- 間質發炎：上皮下實質內輕度至中度慢性淋巴球性發炎
1977年Sadeghi與Witkop的電子顯微鏡研究顯示，HBID患者的細胞出現朝向角化方向的分化轉變、緊密排列的張力絲、以及細胞間橋粒和指狀嵌入的消失。
基因檢測有助於確認，但非診斷必要。可透過PCR或螢光對偶基因靜態掃描（FASST）檢測4q35區域的重複。NLRP1突變經由全基因組分析鑑定。
白色海綿狀痣
表面角化不全：伴隨上皮細胞水腫性腫脹
包涵體：特徵為核周緻密嗜酸性細胞質內包涵體
結膜病變：無。侵犯外生殖器與直腸
遺傳性良性上皮內角化不良
維生素A缺乏症
比托氏斑：結膜的角化性變化
營養狀態：Von Sallmann等人的原始研究中進行了營養分析以排除缺乏
Q
HBID的診斷需要基因檢測嗎？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”HBID的治療非常困難，至今尚未確立根治療法。
- 人工淚液：用於保護眼表和緩解症狀
- 局部類固醇眼藥水：用於抑制發炎，但效果有限
- 全身免疫抑制治療：局部治療無效時考慮，但症狀改善極小
僅局部管理尚未顯示可縮小斑塊大小。
各種手術方法都嘗試過，但切除後斑塊復發仍是一個問題。
- 斑塊切除術：最基本的手術方法，但復發率高。復發性斑塊可能範圍更廣，症狀進一步惡化。
- 合併β射線照射切除：Reed等人嘗試過，但斑塊在5週內復發，視功能進一步惡化。
- 穿透性角膜移植術（PKP）：中央植片術後10個月保持透明，但報告了植片邊緣新生血管伴周邊斑塊復發。
- 角膜緣同種移植：對合併角膜緣幹細胞缺乏症的病例實施，有報告稱1.5年後無復發。
- 表層角膜切除術+ProKera：聯合羊膜接觸鏡（ProKera）的表層角膜切除術，有報告稱最佳矯正視力從指數提高到0.1。
Q
切除角膜斑塊後會復發嗎？
A
HBID的角膜斑塊切除後復發率很高。而且復發性斑塊可能比原斑塊範圍更廣，導致症狀惡化。即使合併β射線照射，也有報告稱5週內復發。但角膜緣同種移植或聯合ProKera的表層角膜切除術有報告取得良好結果的病例，因此手術方式的選擇很重要。
6. 病理生理學·詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學·詳細發病機制”上皮異常角化
Section titled “上皮異常角化”HBID的確切病理生理學尚未闡明。疾病過程涉及角膜和口腔黏膜複層鱗狀上皮的以下變化：
- 棘細胞增生症（acanthosis）：上皮異常增厚
- 異常角化（dyskeratosis）：角化過程異常
- 角化不全：角質層中殘留細胞核
超微結構變化
Section titled “超微結構變化”1977年Sadeghi和Witkop的電子顯微鏡研究報告了以下發現。
- 向角化方向的分化轉變：HBID患者的上皮細胞表現出異常的分化方向
- 張力絲積聚：細胞質內觀察到密集堆積的張力絲
- 大量囊泡結構：細胞質內出現異常囊泡
- 橋粒和指狀突起的消失：細胞間黏附結構破壞
已確定兩種不同的遺傳機制：4q35重複和NLRP1突變。然而，這些機制如何導致上皮異常角化的詳細分子機制尚不清楚。4q35區域的FAT基因同源物已知為抑癌基因，其功能異常可能促進異常上皮細胞增殖。NLRP1突變被認為會導致蛋白質結構不穩定。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”遺傳學研究的進展
Section titled “遺傳學研究的進展”自2001年Allingham等人發現4q35重複以來，對HBID的遺傳學理解穩步推進1)。
攜帶NLRP1突變的家族表現出更嚴重的表型（全角膜混濁、喉部病變進展、掌蹠角化症），闡明基因型與表型的相關性是未來的課題。
治療方法的開發
Section titled “治療方法的開發”傳統的手術切除存在斑塊復發的問題，但根據報導，採用角膜緣同種異體移植和聯合ProKera的淺層角膜切除術取得了良好結果。隨著分子機制的闡明，可能會推動標靶治療的發展。
- Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
- Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
- Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.