Disceratose Epitelial Benigna Hereditária (HBID)

Pontos-chave em resumo

1. O que é a Disceratose Intraepitelial Benigna Hereditária (HBID)?

A disceratose intraepitelial benigna hereditária (HBID) é uma doença genética rara que causa formação de placas benignas na conjuntiva, córnea e mucosa oral. Segue um padrão de herança autossômico dominante com alta penetrância.

A hiperemia conjuntival acentuada em ambos os olhos é a característica clínica mais marcante, e esta doença também é chamada de “doença do olho vermelho”.

História

Em 1959, foi relatado pela primeira vez por Von Sallmann, Paton e Witkop durante uma pesquisa da tribo Haliwa-Saponi no leste da Carolina do Norte, EUA. Eles examinaram mais de 300 pessoas da família Haliwa e encontraram sinais clínicos na superfície ocular ou mucosa oral em 74 pessoas.

Em 1981, dois casos foram relatados em Waco, Texas, sem ancestrais conhecidos da tribo Haliwa-Saponi. Desde então, casos esporádicos foram descobertos em toda a América do Norte, América do Sul, Europa e Ásia.

Epidemiologia

Padrão de herança: Autossômico dominante (alta penetrância)
Idade de início: Primeira infância. Não está presente ao nascimento.
Populações mais afetadas: Originalmente mais comum na tribo Hariva-Saponi, mas agora relatada em todo o mundo
Transformação maligna: Não relatada na literatura. Segue um curso benigno

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Congestão conjuntival bilateral proeminente (olho vermelho) é a queixa mais comum.

Congestão: Congestão acentuada da conjuntiva bulbar. Pode ser mal interpretada como abuso de drogas ou álcool, causando estigma social
Desconforto e sensação de corpo estranho: Sensação de corpo estranho ou queimação devido a placas corneanas
Lacrimejamento: Acompanha a irritação da superfície ocular
Fotofobia: Queixa de sensibilidade à luz
Baixa acuidade visual: Ocorre quando as placas corneanas se estendem ao eixo visual
Variação sazonal: Os sintomas tendem a piorar na primavera e no verão e melhorar em épocas mais frias

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

Os pacientes afetados podem apresentar sintomas oculares, orais ou ambos.

Achados oculares

Congestão conjuntival: Congestão bilateral proeminente. É o achado mais característico da HBID
Placa corneana: Forma uma placa gelatinosa elevada, branco-acinzentada ao redor do limbo (especialmente nasal e temporal). Pode ser bilateral ou unilateral.
Neovascularização corneana: Vasos sanguíneos superficiais novos ao redor da placa. Em alguns casos, pode se estender ao estroma médio a profundo.
Extensão para o eixo visual: Se a placa corneana se estender ao centro, pode causar astigmatismo e comprometimento da função visual.

Achados orais

Placas esponjosas brancas: Placas brancas aparecem na mucosa jugal, língua e lábios.

Os sintomas começam na primeira infância e persistem por toda a vida com períodos de exacerbação e remissão. Há relatos de descolamento espontâneo das placas, mas não há registros de imagem.

Q Os sintomas da HBID variam com as estações?

Os sintomas da HBID mostram um padrão sazonal claro. Os sintomas tendem a piorar da primavera ao verão e melhorar em climas frios. Como o clima quente agrava a condição, os pacientes frequentemente sentem desconforto significativo no verão.

3. Causas e Fatores de Risco

Causas Genéticas

Dois loci genéticos diferentes foram identificados para HBID.

| Locus Gênico | Posição Cromossômica | Tipo de Mutação | Ano de Relato | Características | |---|---|---|---| | Duplicação 4q35 | Braço longo do cromossomo 4 | Duplicação genômica | 2001 | Identificado na tribo Haliva-Saponi | | Mutação NLRP1 | Braço curto do cromossomo 17 (17p13.2) | Mutação de sentido trocado (M77T) | 2013 | Identificado em família de ascendência francesa branca |

Duplicação 4q35: Em 2001, Allingham e colaboradores investigaram duas grandes famílias na Carolina do Norte e descobriram uma duplicação genômica no braço longo do cromossomo 4 (4q35) (lod score 8,97)¹⁾. O homólogo humano do gene FAT (gene supressor de tumor) foi proposto como gene candidato nesta região. Estudos subsequentes têm explorado a correlação entre o diagnóstico histopatológico e a duplicação 4q35²⁾.

Mutação NLRP1: Em 2013, um grupo francês investigou uma família de 7 indivíduos de ascendência francesa branca e descobriu uma mutação de sentido trocado (M77T) no gene NLRP1. Acredita-se que essa mutação cause desestabilização da estrutura proteica. A duplicação 4q35 não foi encontrada nesta família²⁾. Clinicamente, apresentou fenótipo mais grave, com opacidade total da córnea, extensão das lesões orais para a laringe e ceratose palmoplantar. Bui e colaboradores (2016) reexaminaram a heterogeneidade de locus na região NLRP1 e apontaram diferenças genotípicas de acordo com a origem geográfica e racial²⁾. Em uma série de 17 casos de Seely e colaboradores (2022), 52,9% tinham ascendência nativa americana, o tratamento médico foi pouco eficaz na redução das lesões e as recidivas foram frequentes após excisão cirúrgica³⁾.

Fatores de Risco

Predisposição genética: Portar duplicação 4q35 ou mutação NLRP1
Linhagem da tribo Haliva-Saponi: População originalmente mais afetada, mas agora relatada em todo o mundo
Clima quente: Conhecido como fator agravante dos sintomas

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Pontos-chave do Diagnóstico

Como a HBID apresenta um quadro clínico característico, o diagnóstico clínico é possível apenas com o exame de lâmpada de fenda. O exame histopatológico e o teste genético são úteis para confirmar o diagnóstico, mas não são obrigatórios.

Pontos do Exame Clínico

Exame com lâmpada de fenda: Confirmar hiperemia conjuntival e placas corneanas (branco-acinzentadas, gelatinosas, ao redor do limbo). Exames regulares e registro fotográfico são recomendados.
Exame da cavidade oral: Confirmar placas brancas esponjosas na mucosa jugal, língua e lábios.
História familiar: Devido à herança autossômica dominante, confirmar a presença de casos na família.

Exame Histopatológico

O diagnóstico definitivo pode ser obtido por biópsia da placa. Os achados característicos são os seguintes:

Acantose (acanthosis): Espessamento do epitélio escamoso estratificado.
Disceratose (dyskeratosis): Células de queratinização anormais características com citoplasma condensado e núcleos picnóticos.
Paraceratose (parakeratosis): Queratinização incompleta com núcleos remanescentes no estrato córneo.
Inflamação do estroma: Inflamação linfocítica crônica leve a moderada no parênquima subepitelial

Um estudo de microscopia eletrônica por Sadeghi e Witkop em 1977 relatou uma mudança na diferenciação celular em direção à queratinização, tonofilamentos densos, perda de desmossomos intercelulares e interdigitações em pacientes com HBID.

Teste genético

O teste genético é útil para confirmação, mas não é obrigatório para o diagnóstico. A duplicação da região 4q35 pode ser detectada por PCR ou técnica de varredura alélica estática fluorescente (FASST). Mutações no NLRP1 são identificadas por análise do genoma completo.

Diagnóstico diferencial

Doença de Darier

Acantólise: Encontrada na camada basal superior da epiderme

Ceratinócitos anormais: Apresentam picnose nuclear circundada por um halo claro

Lesões conjuntivais: Ausentes. Ponto importante de diferenciação com HBID

Nevo esponjoso branco

Paraqueratose superficial: Acompanhada de tumefação hidrópica das células epiteliais

Corpos de inclusão: Caracterizados por corpos de inclusão eosinofílicos densos perinucleares

Lesões conjuntivais: Ausentes. Acomete genitália externa e reto

Disceratose mucoepitelial hereditária

Falha de adesão: Adesão epitelial anormal devido a defeito nos desmossomos

Lesões mucosas multiorgânicas: Eritema indolor na conjuntiva, boca, nariz, colo do útero e uretra

Alopecia: Não observada na HBID

Deficiência de Vitamina A

Manchas de Bitot: Alterações queratinizantes na conjuntiva

Estado nutricional: Análise nutricional foi realizada no estudo original de Von Sallmann para excluir deficiência

Q O teste genético é necessário para o diagnóstico de HBID?

O teste genético é útil para confirmar HBID, mas não é obrigatório para o diagnóstico. Como a HBID apresenta quadro clínico característico (hiperemia conjuntival bilateral, placas corneanas, placas na mucosa oral), o diagnóstico clínico pode ser feito com lâmpada de fenda e história familiar. A confirmação também pode ser feita por exame histopatológico (acantose, queratinização anormal, paraqueratose).

5. Tratamento Padrão

O tratamento da HBID é muito difícil e, até o momento, não há terapia curativa estabelecida.

Tratamento Clínico

Lágrimas artificiais: Usadas para proteger a superfície ocular e aliviar os sintomas
Colírio de esteroide tópico: Usado para suprimir a inflamação, mas com efeito limitado
Terapia imunossupressora sistêmica: Considerada se não houver resposta ao tratamento tópico, mas a melhora dos sintomas é mínima

O manejo tópico isolado não demonstrou reduzir o tamanho das placas.

Tratamento Cirúrgico

Várias abordagens cirúrgicas foram tentadas, mas todas apresentam o problema de recorrência da placa após a excisão.

Excisão da placa: A abordagem cirúrgica mais básica, mas com alta taxa de recorrência. As placas recorrentes podem se tornar mais extensas e piorar os sintomas.
Excisão com radiação beta: Tentada por Reed et al., mas a placa recorreu dentro de 5 semanas, e a função visual piorou ainda mais.
Ceratoplastia penetrante (PKP): O enxerto central permaneceu transparente por 10 meses após a cirurgia, mas foi relatada recorrência de placa periférica com neovascularização na borda do enxerto.
Transplante alogênico límbico: Realizado em casos com deficiência de células-tronco do limbo corneano, com relato de ausência de recorrência após 1,5 anos.
Ceratectomia superficial + ProKera: Foi relatada melhora da melhor acuidade visual corrigida de percepção de movimento de mão para 0,1 após ceratectomia superficial com lente de contato de âmnio (ProKera).

Q A placa corneana recorre após a excisão?

As placas corneanas na HBID recorrem com alta taxa após a excisão. Além disso, as placas recorrentes podem se tornar mais extensas que a placa original, levando à piora dos sintomas. Mesmo com radiação beta, foi relatada recorrência dentro de 5 semanas. No entanto, há relatos de bons resultados em alguns casos com transplante alogênico límbico ou ceratectomia superficial com ProKera, portanto a escolha da técnica cirúrgica é importante.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

Ceratinização epitelial anormal

A fisiopatologia exata da HBID não foi elucidada. O processo da doença envolve as seguintes alterações no epitélio escamoso estratificado da córnea e mucosa oral:

Acantose: Espessamento epitelial anormal
Disceratose: Anormalidade no processo de ceratinização
Paraqueratose (parakeratosis): persistência de núcleos no estrato córneo

Alterações ultraestruturais

Um estudo de microscopia eletrônica por Sadeghi e Witkop em 1977 relatou os seguintes achados.

Desvio de diferenciação para queratinização: As células epiteliais de pacientes com HBID mostram uma direção de diferenciação diferente do normal
Acúmulo de tonofilamentos: Tonofilamentos densamente compactados são encontrados no citoplasma
Muitas estruturas vesiculares: Vesículas anormais aparecem no citoplasma
Desaparecimento de desmossomos e interdigitações: Ruptura das estruturas de adesão intercelular

Base genética

Dois mecanismos genéticos diferentes foram identificados: duplicação 4q35 e mutação NLRP1, mas os mecanismos moleculares detalhados de como eles causam queratinização epitelial anormal ainda não são conhecidos. O homólogo do gene FAT na região 4q35 é conhecido como um gene supressor de tumor, e sua disfunção pode promover proliferação celular epitelial anormal. A mutação NLRP1 é presumida causar instabilidade na estrutura da proteína.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras

Avanços na pesquisa genética

Desde a identificação da duplicação 4q35 por Allingham et al. em 2001, a compreensão genética da HBID tem progredido constantemente ¹⁾.

2008: A correlação entre diagnóstico histopatológico e duplicação 4q35 foi examinada
2013: Um grupo francês identificou a mutação no gene NLRP1 (M77T), revelando heterogeneidade genética da HBID

Fenótipos mais graves (opacidade total da córnea, extensão da lesão para a laringe, ceratose palmoplantar) foram observados em famílias com mutação NLRP1, e o esclarecimento da correlação genótipo-fenótipo é um desafio futuro.

Desenvolvimento de Tratamentos

A excisão cirúrgica convencional apresentava o problema de recorrência da placa, mas bons resultados foram relatados com transplante alogênico de limbo e ceratectomia superficial combinada com ProKera. Se os mecanismos moleculares forem elucidados, isso pode levar ao desenvolvimento de terapias-alvo.

Referências

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.