Neovascularização superficial
Neovascularização Corneana (Corneal Neovascularization)
1. O que é neovascularização corneana?
Seção intitulada “1. O que é neovascularização corneana?”A neovascularização corneana (CoNV) é uma condição na quais novos capilares do plexo vascular limbar invadem o tecido corneano normalmente avascular1). Não é uma doença específica, mas uma reação inespecífica a várias condições como infecção, inflamação, hipóxia e trauma.
A córnea mantém um “privilégio angiogênico corneano (CAP)”, onde o estado avascular é mantido por um equilíbrio preciso entre fatores inibidores e pró-angiogênicos1). Quando esse equilíbrio é rompido, as células endoteliais vasculares proliferam, migram e invadem o estroma corneano.
Os novos vasos são classificados em dois tipos de acordo com a localização anatômica.
Neovascularização profunda
Invadem das artérias ciliares anteriores para dentro do estroma corneano.
Ocorre devido a ceratite intersticial (sífilis, tuberculose), ceratite herpética intersticial, ceratite bolhosa e outras inflamações/edemas persistentes.
Os vasos sanguíneos novos imaturos causam extravasamento lipídico, inflamação persistente e cicatrização 1). Com a progressão, os vasos amadurecem e são revestidos por pericitos, tornando-se resistentes à terapia anti-VEGF 1). Em pacientes pós-transplante de córnea, os novos vasos são um fator de risco para rejeição.
Q
O que acontece se a neovascularização da córnea não for tratada?
A
Se não tratada, os novos vasos amadurecem e tornam-se difíceis de regredir espontaneamente, causando lipidose corneana (depósito lipídico na córnea) e cicatriz corneana, resultando em perda permanente da visão. Além disso, se um transplante de córnea for necessário, a presença de novos vasos aumenta o risco de rejeição do enxerto. A consulta precoce e o tratamento da causa são importantes.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”- Baixa acuidade visual: Ocorre quando os novos vasos ou suas complicações (depósito lipídico, cicatriz) afetam o eixo visual
- Hiperemia conjuntival: Vermelhidão ocular associada à doença de base
- Assintomático: Frequentemente sem sintomas subjetivos se a lesão não atingir o eixo visual
Achados clínicos (observados pelo médico ao exame)
Seção intitulada “Achados clínicos (observados pelo médico ao exame)”- Morfologia dos novos vasos: Variando de padrão reticular fino a vasos ativos ingurgitados e vasos maduros de alta densidade
- Localização e profundidade dos vasos: Avaliação se superficiais ou profundos usando o método de fenda e iluminação indireta na lâmpada de fenda
- Vaso fantasma (ghost vessel): Vaso antigo com fluxo sanguíneo interrompido. Não necessita tratamento
- Conjuntivalização: Condição em que o tecido conjuntival cobre a córnea. Detectada por coloração tardia com fluoresceína
- Lipidose corneana (lipid keratopathy): Opacidade amarelo-esbranquiçada devido ao depósito de lipídios extravasados dos novos vasos no estroma corneano
- Desaparecimento das paliçadas de Vogt (POV): Sinal importante que sugere perda de células-tronco do limbo
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”Infecções
Seção intitulada “Infecções”- Vírus Herpes Simples (HSV-1): Causa infecciosa mais comum de neovascularização corneana em países desenvolvidos 1). Herpes estromal causa neovascularização profunda
- Ceratite Bacteriana: Em casos graves, ocorre invasão vascular com úlcera de córnea e cicatriz
- Ceratite Fúngica: Em casos prolongados, pode haver neovascularização
- Tracoma e Oncocercose: Principais causas infecciosas em países em desenvolvimento 1)
Hipóxia (Relacionada a Lentes de Contato)
Seção intitulada “Hipóxia (Relacionada a Lentes de Contato)”A causa principal é o uso excessivo de lentes de contato gelatinosas. Cerca de 80-90% dos usuários de lentes de contato gelatinosas HEMA convencionais apresentam invasão vascular da parte superior da córnea (direção 10-2 horas). Se a lesão epitelial persistir por mais de um mês, os vasos sanguíneos invadem a área.
Trauma Químico
Seção intitulada “Trauma Químico”O trauma alcalino penetra profundamente no estroma corneano, causando dano extenso às células-tronco limbais e neovascularização. É um dos grupos com taxa de sucesso de transplante de córnea significativamente baixa.
Deficiência de Células-Tronco Limbais (LSCD)
Seção intitulada “Deficiência de Células-Tronco Limbais (LSCD)”A LSCD é uma das principais vias de neovascularização corneana 1)3). Quando as células-tronco limbais se tornam disfuncionais devido a causas congênitas, trauma químico, uso excessivo de lentes de contato, doenças inflamatórias sistêmicas ou iatrogênicas, a barreira epitelial normal é perdida e ocorre invasão vascular 3). Em casos leves, observa-se epiteliopatia espiralada com coloração por fluoresceína, e em casos moderados, surgem neovascularização superficial e pannus 3).
Outras Causas
Seção intitulada “Outras Causas”- Doenças Inflamatórias: SJS/NET, penfigoide ocular, conjuntivite vernal, ceratite rosácea
- Pós-Transplante de Córnea: Neovascularização associada à rejeição 1)
- Doenças degenerativas: Degeneração marginal de Terrien, distrofia corneana gelatinosa em gotas
Q
O uso correto de lentes de contato pode prevenir a neovascularização corneana?
A
Sim, muitas vezes pode ser prevenida. Uma das principais causas da neovascularização corneana é a falta de oxigênio devido às lentes de contato. O risco pode ser significativamente reduzido respeitando o tempo de uso, utilizando lentes de alta permeabilidade ao oxigênio e realizando exames oftalmológicos regulares.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”
Brian Juin Hsien Lee, Kai Yuan Tey, Ezekiel Ze Ken Cheong, Qiu Ying Wong, et al. Anterior Segment Optical Coherence Tomography Angiography: A Review of Applications for the Cornea and Ocular Surface 2024 Sep 28 Medicina (Kaunas). 2024 Sep 28; 60(10):1597 Figure 1. PMCID: PMC11509466. License: CC BY.
A e B são imagens en face de OCTA, mostrando os novos vasos que se estendem da periferia da córnea para o centro e a área da lesão. C e D são imagens tomográficas, medindo a profundidade e espessura dos novos vasos dentro do estroma corneano.
Exame com Lâmpada de Fenda
Seção intitulada “Exame com Lâmpada de Fenda”Este é o exame mais básico no diagnóstico da neovascularização corneana. Avalia-se a localização dos vasos (quadrante), profundidade (superficial/profunda), atividade (presença de fluxo sanguíneo) e invasão conjuntival.
- Método do difusor: Usando um feixe de luz largo ou através de um disco difusor, os novos vasos são mais facilmente distinguidos
- Método de iluminação indireta: Usando a luz refletida da íris ou do cristalino, observam-se os novos vasos e os nervos corneanos
- Coloração com fluoresceína: Útil para avaliar a presença de defeitos epiteliais e invasão conjuntival
Angiografia fluoresceínica
Seção intitulada “Angiografia fluoresceínica”- Angiografia fluoresceínica (FA): Avalia funcionalmente a perfusão e o extravasamento vascular, diferenciando vasos ativos de maduros1)
- Angiografia com verde de indocianina (ICGA): Excelente para visualizar vasos profundos e aferentes, útil para direcionamento de oclusão vascular1)
Exames de imagem
Seção intitulada “Exames de imagem”- OCT/OCT-A de segmento anterior: Pode avaliar quantitativamente a profundidade e extensão da rede vascular corneana de forma não invasiva1)
- Microscopia confocal in vivo (IVCM): Permite a quantificação de células basais epiteliais no diagnóstico de LSCD3)
| Método de exame | Principais itens avaliados | Características |
|---|---|---|
| Lâmpada de fenda | Localização, profundidade, atividade | Exame básico de primeira linha |
| FA / ICGA | Perfusão, extravasamento, vasos aferentes | Útil para planejamento terapêutico |
| AS-OCT / OCT-A | Avaliação de profundidade e quantitativa | Não invasivo |
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”O tratamento da neovascularização corneana baseia-se em dois pilares: tratamento da causa e intervenção nos próprios vasos neoformados2).
Tratamento da Causa
Seção intitulada “Tratamento da Causa”- Suspensão do uso de lentes de contato: Se for hipóxico, suspender o uso e considerar a troca para lentes de alta permeabilidade ao oxigênio. Distinguir entre vasos ativos e antigos (vasos fantasmas).
- Tratamento da infecção: Administração de antibióticos, antivirais ou antifúngicos para ceratite infecciosa causadora.
- Tratamento da LSCD: Cirurgia como transplante de limbo ou transplante de membrana amniótica.
Terapia Medicamentosa
Seção intitulada “Terapia Medicamentosa”- Colírio de corticosteroide: Suprime a neovascularização ao inibir citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6), induzir apoptose de linfócitos e inibir vasodilatação2). É a primeira escolha, mas o uso prolongado requer atenção ao glaucoma esteroidal e aumento da suscetibilidade a infecções.
- Terapia anti-VEGF: Bevacizumabe (colírio, injeção subconjuntival ou intrastromal) é amplamente utilizado1)2). Eficaz contra vasos ativos imaturos, mas efeito limitado em vasos maduros (revestidos por pericitos)1). Como o revestimento por pericitos atinge 80% em 2 semanas após o início da neovascularização, o tratamento precoce é importante1).
- Imunossupressores: Colírio de ciclosporina A inibe a ativação de células T e tem efeito poupador de esteroides2). Tacrolimo e sirolimo (inibidor de mTOR) também são opções1).
- Doxiciclina: Inibe a neovascularização corneana por meio do efeito inibidor do penfigoide mucoso2).
Tratamento Cirúrgico e Procedimental
Seção intitulada “Tratamento Cirúrgico e Procedimental”- Fotocoagulação a laser: Os vasos sanguíneos são coagulados e ocluídos com laser de argônio ou Nd:YAG. Usado como preparação antes do transplante de córnea e para tratamento de lipidose corneana. Há risco de hemorragia e afinamento da córnea, e frequentemente ocorre recanalização vascular e formação de shunts.
- Diatermia por agulha fina (FND): Uma agulha fina é inserida nos vasos nutridores do limbo e coagulada eletricamente para oclusão. Eficaz mesmo em vasos espessos maduros, e é realizada em vasos aferentes difíceis de ocluir com laser de argônio1).
- Terapia fotodinâmica (PDT): Após injeção de substância fotossensível nos vasos, a irradiação luminosa gera espécies reativas de oxigênio que destroem a parede vascular. Possui alta especificidade, mas é cara e demorada.
- MICE (Quimioembolização intravascular com mitomicina C): Mitomicina C (0,4 mg/mL) é injetada diretamente nos vasos nutridores usando agulha 33G6). Foi relatada a formação de vasos fantasmas e melhora da lipidose corneana em neovascularização corneana refratária ao tratamento convencional6).
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência”Mecanismos de manutenção do privilégio avascular (CAP)
Seção intitulada “Mecanismos de manutenção do privilégio avascular (CAP)”O estado avascular da córnea é mantido pela coordenação de múltiplos mecanismos inibidores da angiogênese1).
- Receptor solúvel de VEGF tipo 1 (sVEGFR1): Produzido constitutivamente pelo epitélio e estroma corneano. Captura VEGF-A com alta afinidade, inibindo competitivamente sua ligação aos receptores de membrana, sendo uma armadilha endógena de VEGF1).
- Trombospondina (TSP-1/TSP-2): Glicoproteína inibidora da angiogênese expressa constitutivamente na matriz extracelular da córnea. Sequestra VEGF e suprime a sinalização de VEGFR2. Induz apoptose de células endoteliais vasculares via CD36/CD471).
- Endostatina: Fragmento C-terminal do colágeno XVIII. Inibe as vias de VEGF e bFGF, promovendo apoptose de células endoteliais vasculares via ativação da caspase-3. Também inibe a linfangiogênese1).
- Barreira física: A barreira do limbo, o arranjo denso de colágeno e o ambiente relativamente frio da córnea limitam a invasão vascular1)
Fatores pró-angiogênicos e vias de patogênese
Seção intitulada “Fatores pró-angiogênicos e vias de patogênese”A ruptura do CAP ocorre principalmente por duas vias1)2).
Via 1: Aumento da produção de fatores pró-angiogênicos por inflamação e hipóxia
A lesão da córnea leva à liberação de três fatores angiogênicos principais de macrófagos, células epiteliais e células endoteliais1).
- VEGF-A: Através do VEGFR-2, promove proliferação e migração de VEC, induz MMP-2/MMP-9 para remodelamento da ECM1). É o fator pró-angiogênico mais importante na neovascularização da córnea
- bFGF (FGF-2): Através da via ERK/PI3K, aumenta a produção de VEGF e dissocia as junções de VE-caderina para promover a brotação de VEC1)
- PDGF: Recruta pericitos e células musculares lisas, estabilizando novos vasos1). A maturação vascular mediada por PDGF confere resistência à terapia anti-VEGF
Via 2: Deficiência de células-tronco do limbo (LSCD)
A perda de células-tronco do limbo leva à perda da função de barreira normal do epitélio corneano, e a invasão do tecido conjuntival e a inflamação persistente mantêm a neovascularização1)3).
Relação com a linfangiogênese
Seção intitulada “Relação com a linfangiogênese”A neovascularização da córnea (angiogênese) e a linfangiogênese são processos inter-relacionados, porém independentes4). Os vasos sanguíneos funcionam como via eferente para células efetoras imunes, enquanto os vasos linfáticos funcionam como via aferente para células apresentadoras de antígeno4). O progresso de ambos está envolvido na perda do privilégio imunológico e na rejeição do enxerto no transplante de córnea4). VEGF-A/VEGFR-2 impulsiona a angiogênese, enquanto VEGF-C,D/VEGFR-3 impulsiona a linfangiogênese4).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras”Terapia gênica com vetor AAV
Seção intitulada “Terapia gênica com vetor AAV”Xie et al. (2024) revisaram a terapia da neovascularização da córnea usando vetor de vírus adeno-associado (AAV) para expressão sustentada de fator anti-VEGF5). AAV2 e AAV8 são os mais eficientes para transdução de células do estroma corneano, e a injeção intraestromal é considerada a via de administração mais eficaz5). A terapia gênica com AAV pode proporcionar efeito anti-VEGF de longa duração com dose única, mas atualmente ainda está em estágio pré-clínico5).
Quimioembolização Intravascular com MMC (MICE)
Seção intitulada “Quimioembolização Intravascular com MMC (MICE)”Addeen et al. (2023) relataram dois casos de MICE (injeção intravascular de MMC 0,4 mg/mL com agulha 33-gauge) para neovascularização refratária após transplante de córnea 6). O fantasma vascular foi observado precocemente no pós-operatório, com redução da dor e melhora da qualidade de vida 6). Nenhum evento adverso foi observado, mas a segurança a longo prazo precisa ser confirmada.
Oligonucleotídeo Antissenso (Aganirsen)
Seção intitulada “Oligonucleotídeo Antissenso (Aganirsen)”Na revisão de Muller et al. (2026), foi relatado que o Aganirsen, um oligonucleotídeo antissenso direcionado ao IRS-1, mostrou regressão e remissão da neovascularização da córnea em modelos pré-clínicos 1). A edição de VEGF-A com CRISPR/Cas9 também mostrou dados pré-clínicos promissores 1).
Nanossistemas Oftálmicos
Seção intitulada “Nanossistemas Oftálmicos”Zhang et al. (2022) relataram que nanocarreadores como nanopartículas, lipossomas e micelas podem melhorar a eficiência da entrega de drogas anti-VEGF e esteroides na córnea, permitindo liberação sustentada, direcionamento e baixa irritação 7). A aplicação clínica ainda é limitada, mas espera-se reduzir o ônus das administrações frequentes.
Importância da Terapia Combinada
Seção intitulada “Importância da Terapia Combinada”Como a neovascularização da córnea é uma condição multifatorial, a monoterapia muitas vezes não é suficientemente eficaz 1)2). A terapia combinada visando múltiplas vias como VEGF, bFGF, PDGF e linfangiogênese pode se tornar o centro das estratégias de tratamento futuras 1).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Muller E, Feinberg L, Woronkowicz M, Roberts HW. Corneal Neovascularization: Pathogenesis, Current Insights and Future Strategies. Biology. 2026;15(2). doi:10.3390/biology15020136. PMID:41594872; PMCID:PMC12837649.
- Wu D, Chan KE, Lim BXH, Lim DK, Wong WM, Chai C, et al. Management of corneal neovascularization: Current and emerging therapeutic approaches. Indian journal of ophthalmology. 2024;72(Suppl 3):S354-S371. doi:10.4103/IJO.IJO_3043_23. PMID:38648452; PMCID:PMC467007.
- Drzyzga Ł, Śpiewak D, Dorecka M, Wyględowska-Promieńska D. Available Therapeutic Options for Corneal Neovascularization: A Review. International journal of molecular sciences. 2024;25(10). doi:10.3390/ijms25105479. PMID:38791518; PMCID:PMC11121997.
- Zhang Z, Zhao R, Wu X, Ma Y, He Y. Research progress on the correlation between corneal neovascularization and lymphangiogenesis (Review). Molecular medicine reports. 2025;31(2). doi:10.3892/mmr.2024.13412. PMID:39635819; PMCID:PMC11638739.
- Xie M, Wang L, Deng Y, et al. Sustained and Efficient Delivery of Antivascular Endothelial Growth Factor by AAV for Treatment of Corneal Neovascularization. J Ophthalmol. 2024;2024:5487973.
- Addeen SZ, Oyoun Z, Alfhaily H, Anbari A. Outcomes of mitomycin C intravascular chemoembolization (MICE) in refractory corneal neovascularization after failed keratoplasty. Digital journal of ophthalmology : DJO. 2023;29(1):9-13. doi:10.5693/djo.02.2023.01.002. PMID:37101562; PMCID:PMC10125729.
- Zhang C, Yin Y, Zhao J, Li Y, Wang Y, Zhang Z, et al. An Update on Novel Ocular Nanosystems with Possible Benefits in the Treatment of Corneal Neovascularization. International journal of nanomedicine. 2022;17:4911-4931. doi:10.2147/IJN.S375570. PMID:36267540; PMCID:PMC9578304.