Neovaskularisasi Kornea (Corneal Neovascularization)

1. Apa itu neovaskularisasi kornea?

Neovaskularisasi kornea (CoNV) adalah kondisi di mana kapiler baru dari pleksus pembuluh darah limbal masuk ke jaringan kornea yang biasanya avaskular¹⁾. Ini bukan penyakit spesifik, melainkan reaksi nonspesifik terhadap berbagai kondisi seperti infeksi, inflamasi, hipoksia, dan trauma.

Kornea memiliki “hak istimewa angiogenik kornea (CAP)”, di mana keadaan avaskular dipertahankan oleh keseimbangan yang tepat antara faktor inhibitor dan proangiogenik¹⁾. Ketika keseimbangan ini terganggu, sel endotel pembuluh darah berproliferasi, bermigrasi, dan menginvasi stroma kornea.

Pembuluh darah baru diklasifikasikan menjadi dua tipe berdasarkan lokasi anatomis.

Neovaskularisasi superfisial

Menginvasi dari pleksus pembuluh darah konjungtiva limbal ke subepitel kornea hingga stroma superfisial.

Terkait dengan kekurangan oksigen (pemakaian lensa kontak) atau invasi epitel konjungtiva (SJS/TEN, pemfigoid okular, pterigium).

Neovaskularisasi dalam

Menginvasi dari arteri siliaris anterior ke dalam stroma kornea.

Terjadi akibat keratitis interstisial (sifilis, TBC), keratitis herpes interstisial, keratitis bulosa, dan inflamasi/edema persisten lainnya.

Pembuluh darah baru yang belum matang menyebabkan kebocoran lipid, peradangan berkelanjutan, dan jaringan parut ¹⁾. Seiring perkembangan, pembuluh darah menjadi matang dan dilapisi oleh perisit (pericyte), menjadi resisten terhadap terapi anti-VEGF ¹⁾. Pada pasien pasca transplantasi kornea, pembuluh darah baru merupakan faktor risiko penolakan.

Q Apa yang terjadi jika neovaskularisasi kornea tidak diobati?

Jika tidak diobati, pembuluh darah baru akan matang dan sulit mengalami regresi spontan, menyebabkan lipid keratopathy (deposit lipid di dalam kornea) dan jaringan parut kornea, yang mengakibatkan penurunan penglihatan permanen. Selain itu, jika transplantasi kornea diperlukan, keberadaan pembuluh darah baru meningkatkan risiko penolakan graft. Pemeriksaan dini dan pengobatan penyebab sangat penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Penurunan penglihatan: Terjadi jika pembuluh darah baru atau komplikasinya (deposit lipid, jaringan parut) mengenai sumbu visual
Mata merah: Hiperemia konjungtiva yang menyertai penyakit penyebab
Tanpa gejala: Sering tidak ada gejala subjektif jika lesi tidak mengenai sumbu visual

Temuan klinis (yang ditemukan dokter saat pemeriksaan)

Morfologi pembuluh darah baru: Mulai dari pola jaring halus hingga pembuluh aktif yang membesar dan pembuluh matang dengan kepadatan tinggi
Lokasi dan kedalaman pembuluh: Dievaluasi apakah superfisial atau dalam menggunakan metode celah dan iluminasi tidak langsung pada slit lamp
Ghost vessel: Pembuluh darah lama dengan aliran darah terhenti. Tidak memerlukan pengobatan
Konjungtivalisasi: Kondisi di mana jaringan konjungtiva menutupi kornea. Terdeteksi dengan pewarnaan fluorescein yang tertunda
Lipid keratopathy: Kekeruhan putih-kekuningan akibat deposit lipid yang bocor dari pembuluh darah baru ke stroma kornea
Hilangnya palisade Vogt (POV): Tanda penting yang menunjukkan hilangnya sel punca limbal

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Infeksi

Virus Herpes Simpleks (HSV-1): Penyebab infeksi paling umum dari neovaskularisasi kornea di negara maju ¹⁾. Herpes kornea stromal menyebabkan neovaskularisasi dalam
Keratitis Bakteri: Pada kasus berat, terjadi invasi pembuluh darah disertai ulkus kornea dan jaringan parut
Keratitis Jamur: Pada kasus yang berkepanjangan, dapat disertai neovaskularisasi
Trachoma dan Onchocerciasis: Penyebab infeksi utama di negara berkembang ¹⁾

Hipoksia (Terkait Lensa Kontak)

Penyebab utama adalah pemakaian lensa kontak lunak yang berlebihan. Sekitar 80-90% pemakai lensa kontak lunak HEMA konvensional menunjukkan invasi pembuluh darah dari atas kornea (arah jam 10-2). Jika gangguan epitel berlangsung lebih dari satu bulan, pembuluh darah akan menginvasi area tersebut.

Trauma Kimia

Trauma alkali menembus jauh ke dalam stroma kornea, menyebabkan kerusakan luas pada sel punca limbal dan neovaskularisasi. Ini adalah salah satu kelompok dengan tingkat keberhasilan transplantasi kornea yang sangat rendah.

Defisiensi Sel Punca Limbal (LSCD)

LSCD adalah salah satu jalur utama neovaskularisasi kornea ¹⁾³⁾. Ketika sel punca limbal mengalami disfungsi karena bawaan, trauma kimia, pemakaian lensa kontak berlebihan, penyakit inflamasi sistemik, atau iatrogenik, sawar epitel normal hilang dan terjadi invasi pembuluh darah ³⁾. Pada kasus ringan, terlihat epiteliopati spiral dengan pewarnaan fluorescein, dan pada kasus sedang muncul neovaskularisasi superfisial dan pannus ³⁾.

Penyebab Lain

Penyakit Inflamasi: SJS/TEN, pemfigoid okular, konjungtivitis vernal, keratitis rosasea
Pasca Transplantasi Kornea: Neovaskularisasi terkait reaksi penolakan ¹⁾
Penyakit degeneratif: Degenerasi tepi kornea Terrien, distrofi kornea tetesan koloid

Q Apakah penggunaan lensa kontak yang benar dapat mencegah neovaskularisasi kornea?

Ya, seringkali dapat dicegah. Salah satu penyebab utama neovaskularisasi kornea adalah kekurangan oksigen akibat lensa kontak. Risiko dapat dikurangi secara signifikan dengan mematuhi waktu pemakaian, menggunakan lensa dengan permeabilitas oksigen tinggi, dan menjalani pemeriksaan mata rutin.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Brian Juin Hsien Lee, Kai Yuan Tey, Ezekiel Ze Ken Cheong, Qiu Ying Wong, et al. Anterior Segment Optical Coherence Tomography Angiography: A Review of Applications for the Cornea and Ocular Surface 2024 Sep 28 Medicina (Kaunas). 2024 Sep 28; 60(10):1597 Figure 1. PMCID: PMC11509466. License: CC BY.

A dan B adalah gambar en face OCTA, menunjukkan pembuluh darah baru yang memanjang dari perifer kornea ke pusat dan luas lesi. C dan D adalah gambar tomografi, mengukur kedalaman dan ketebalan pembuluh darah baru di dalam stroma kornea.

Pemeriksaan Slit Lamp

Ini adalah pemeriksaan paling dasar dalam diagnosis neovaskularisasi kornea. Dievaluasi lokasi pembuluh darah (kuadran), kedalaman (superfisial/dalam), aktivitas (ada tidaknya aliran darah), dan adanya invasi konjungtiva.

Metode difuser: Dengan menggunakan berkas cahaya lebar atau melalui pelat difuser, pembuluh darah baru lebih mudah dibedakan
Metode iluminasi tidak langsung: Dengan menggunakan cahaya pantulan dari iris atau lensa, pembuluh darah baru dan saraf kornea diamati
Pewarnaan fluorescein: Berguna untuk menilai adanya defek epitel dan invasi konjungtiva

Angiografi fluorescein

Angiografi fluorescein (FA): Mengevaluasi perfusi dan kebocoran vaskular secara fungsional, membedakan pembuluh aktif dan matang¹⁾
Angiografi hijau indosianin (ICGA): Unggul dalam menggambarkan pembuluh dalam dan pembuluh aferen, berguna untuk penargetan oklusi vaskular¹⁾

Pencitraan

OCT/OCT-A segmen anterior: Dapat mengevaluasi kedalaman dan luasnya jaringan pembuluh darah kornea secara non-invasif¹⁾
Mikroskop confocal in vivo (IVCM): Dapat mengukur sel basal epitel dalam diagnosis LSCD³⁾

Metode pemeriksaan	Item evaluasi utama	Karakteristik
Lampu celah	Lokasi, kedalaman, aktivitas	Pemeriksaan dasar lini pertama
FA / ICGA	Perfusi, kebocoran, pembuluh aferen	Berguna untuk perencanaan pengobatan
AS-OCT / OCT-A	Penilaian kedalaman dan kuantitatif	Non-invasif

5. Terapi Standar

Pengobatan neovaskularisasi kornea terdiri dari dua pilar utama: terapi kausal dan intervensi pada neovaskular itu sendiri²⁾.

Terapi Kausal

Penghentian pemakaian lensa kontak: Jika disebabkan oleh hipoksia, hentikan pemakaian dan pertimbangkan penggantian lensa dengan permeabilitas oksigen tinggi. Bedakan antara pembuluh darah aktif dan lama (ghost vessel).
Terapi infeksi: Pemberian antibiotik, antivirus, atau antijamur untuk keratitis infeksius penyebab.
Terapi LSCD: Tindakan bedah seperti transplantasi limbus atau transplantasi membran amnion.

Terapi Farmakologis

Tetes mata steroid: Menekan neovaskularisasi dengan menghambat sitokin inflamasi (IL-1, IL-6), menginduksi apoptosis limfosit, dan menghambat vasodilatasi²⁾. Merupakan pilihan pertama, namun penggunaan jangka panjang perlu diwaspadai glaukoma steroid dan peningkatan kerentanan infeksi.
Terapi anti-VEGF: Bevacizumab (tetes mata, injeksi subkonjungtiva, atau injeksi intrastromal) banyak digunakan¹⁾²⁾. Efektif terhadap pembuluh darah aktif yang belum matang, namun efeknya terbatas pada pembuluh darah matang (yang dilapisi perisit)¹⁾. Karena pelapisan perisit mencapai 80% dalam 2 minggu setelah onset neovaskular, pengobatan dini penting¹⁾.
Imunosupresan: Tetes mata siklosporin A menghambat aktivasi sel T dan memiliki efek penghemat steroid²⁾. Takrolimus dan sirolimus (penghambat mTOR) juga merupakan pilihan¹⁾.
Doksisiklin: Menghambat neovaskularisasi kornea melalui efek inhibisi pemfigoid mukosa²⁾.

Terapi Bedah dan Prosedural

Fotokoagulasi laser: Pembuluh darah dikoagulasi dan dioklusi menggunakan laser argon atau Nd:YAG. Digunakan sebagai persiapan sebelum transplantasi kornea dan untuk pengobatan lipid keratopati. Risiko perdarahan dan penipisan kornea, serta sering terjadi rekanalisasi pembuluh darah dan pembentukan shunt vaskular.
Fine needle diathermy (FND): Jarum halus dimasukkan ke dalam pembuluh darah nutrisi limbus dan dikoagulasi secara elektrik untuk oklusi. Efektif bahkan pada pembuluh darah tebal yang matang, dan dilakukan pada pembuluh darah aferen yang sulit dioklusi dengan laser argon¹⁾.
Terapi fotodinamik (PDT): Setelah injeksi zat fotosensitif ke dalam pembuluh darah, penyinaran cahaya menghasilkan spesies oksigen reaktif yang menghancurkan dinding pembuluh. Memiliki spesifisitas tinggi tetapi mahal dan memakan waktu.
MICE (Kemoembolisasi intravaskular mitomisin C): Mitomisin C (0,4 mg/mL) diinjeksikan langsung ke dalam pembuluh darah nutrisi menggunakan jarum 33-gauge⁶⁾. Dilaporkan terjadi ghost vaskular dan perbaikan lipid keratopati pada neovaskularisasi kornea refrakter terhadap terapi konvensional⁶⁾.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mekanisme pemeliharaan hak istimewa avaskular (CAP)

Keadaan avaskular kornea dipertahankan oleh koordinasi beberapa mekanisme penghambat angiogenesis¹⁾.

Reseptor VEGF terlarut tipe 1 (sVEGFR1): Diproduksi secara konstitutif oleh epitel dan stroma kornea. Menjebak VEGF-A dengan afinitas tinggi, menghambat pengikatannya secara kompetitif ke reseptor terikat membran, merupakan jebakan VEGF endogen¹⁾.
Trombospondin (TSP-1/TSP-2): Glikoprotein penghambat angiogenesis yang diekspresikan secara konstitutif di matriks ekstraseluler kornea. Menyerap VEGF dan menekan sinyal VEGFR2. Menginduksi apoptosis sel endotel vaskular melalui CD36/CD47¹⁾.
Endostatin: Fragmen terminal-C dari kolagen XVIII. Menghambat jalur VEGF dan bFGF, meningkatkan apoptosis sel endotel vaskular melalui aktivasi kaspase-3. Juga menghambat limfangiogenesis¹⁾.
Penghalang fisik: Penghalang limbus, susunan kolagen yang rapat, dan lingkungan kornea yang relatif dingin membatasi invasi pembuluh darah¹⁾

Faktor proangiogenik dan jalur patogenesis

Kerusakan CAP terjadi terutama melalui dua jalur¹⁾²⁾.

Jalur 1: Peningkatan produksi faktor proangiogenik akibat inflamasi dan hipoksia

Cedera kornea menyebabkan pelepasan tiga faktor angiogenik utama dari makrofag, sel epitel, dan sel endotel¹⁾.

VEGF-A: Melalui VEGFR-2, merangsang proliferasi dan migrasi VEC, menginduksi MMP-2/MMP-9 untuk remodeling ECM¹⁾. Merupakan faktor proangiogenik terpenting pada neovaskularisasi kornea
bFGF (FGF-2): Melalui jalur ERK/PI3K, meningkatkan produksi VEGF, dan memisahkan ikatan VE-kadherin untuk mendorong sprouting VEC¹⁾
PDGF: Merekrut perisit dan sel otot polos, menstabilkan pembuluh darah baru¹⁾. Pematangan pembuluh darah oleh PDGF menyebabkan resistensi terhadap terapi anti-VEGF

Jalur 2: Defisiensi sel punca limbus (LSCD)

Hilangnya sel punca limbus menyebabkan hilangnya fungsi sawar normal epitel kornea, dan invasi jaringan konjungtiva serta inflamasi persisten mempertahankan neovaskularisasi¹⁾³⁾.

Hubungan dengan limfangiogenesis

Neovaskularisasi kornea (angiogenesis) dan limfangiogenesis adalah proses yang saling terkait namun independen⁴⁾. Pembuluh darah berfungsi sebagai jalur eferen untuk sel efektor imun, sedangkan pembuluh limfe berfungsi sebagai jalur aferen untuk sel penyaji antigen⁴⁾. Perkembangan keduanya berperan dalam hilangnya hak istimewa imun dan reaksi penolakan pada transplantasi kornea⁴⁾. VEGF-A/VEGFR-2 mendorong angiogenesis, sedangkan VEGF-C,D/VEGFR-3 mendorong limfangiogenesis⁴⁾.

7. Penelitian terkini dan prospek masa depan

Terapi gen dengan vektor AAV

Xie dkk. (2024) mereview terapi neovaskularisasi kornea menggunakan vektor virus adeno-associated (AAV) untuk ekspresi berkelanjutan faktor anti-VEGF⁵⁾. AAV2 dan AAV8 paling efisien untuk transduksi sel stroma kornea, dan injeksi intrastromal dianggap rute pemberian paling efektif⁵⁾. Terapi gen AAV dapat memberikan efek anti-VEGF jangka panjang dengan dosis tunggal, namun saat ini masih dalam tahap praklinis⁵⁾.

Kemoembolisasi intravaskular MMC (MICE)

Addeen dkk. (2023) melaporkan dua kasus MICE (injeksi intravaskular MMC 0,4 mg/mL dengan jarum 33-gauge) untuk neovaskularisasi refrakter setelah transplantasi kornea ⁶⁾. Ghosting pembuluh darah diamati sejak awal pascaoperasi, dengan pengurangan nyeri dan peningkatan kualitas hidup ⁶⁾. Tidak ada efek samping yang diamati, tetapi keamanan jangka panjang perlu dikonfirmasi.

Antisense Oligonukleotida (Aganirsen)

Dalam tinjauan Muller dkk. (2026), dilaporkan bahwa Aganirsen, suatu antisense oligonukleotida yang menargetkan IRS-1, menunjukkan regresi dan remisi neovaskularisasi kornea pada model praklinis ¹⁾. Penyuntingan VEGF-A dengan CRISPR/Cas9 juga menunjukkan data praklinis yang menjanjikan ¹⁾.

Sistem Nano Oftalmik

Zhang dkk. (2022) melaporkan bahwa pembawa nano seperti nanopartikel, liposom, dan misel dapat meningkatkan efisiensi pengiriman obat anti-VEGF dan steroid ke dalam kornea, memungkinkan pelepasan berkelanjutan, penargetan, dan iritasi rendah ⁷⁾. Aplikasi klinis masih terbatas, tetapi diharapkan dapat mengurangi beban pemberian dosis berulang.

Pentingnya Terapi Kombinasi

Karena neovaskularisasi kornea bersifat multifaktorial, terapi tunggal seringkali tidak memberikan efek yang memadai ¹⁾²⁾. Terapi kombinasi yang menargetkan beberapa jalur seperti VEGF, bFGF, PDGF, dan limfangiogenesis mungkin menjadi inti strategi pengobatan di masa depan ¹⁾.

8. Referensi

Muller E, Feinberg L, Woronkowicz M, Roberts HW. Corneal Neovascularization: Pathogenesis, Current Insights and Future Strategies. Biology. 2026;15(2):136.
Wu D, Chan KE, Lim BXH, et al. Management of corneal neovascularization: Current and emerging therapeutic approaches. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S354-S371.
Drzyzga L, Spiewak D, Dorecka M, Wygledowska-Promienska D. Available Therapeutic Options for Corneal Neovascularization: A Review. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5479.
Zhang Z, Zhao R, Wu X, Ma Y, He Y. Research progress on the correlation between corneal neovascularization and lymphangiogenesis. Mol Med Rep. 2025;31(2):47.
Xie M, Wang L, Deng Y, et al. Sustained and Efficient Delivery of Antivascular Endothelial Growth Factor by AAV for Treatment of Corneal Neovascularization. J Ophthalmol. 2024;2024:5487973.
Addeen SZ, Oyoun Z, Alfhaily H, Anbari A. Outcomes of mitomycin C intravascular chemoembolization (MICE) in refractory corneal neovascularization after failed keratoplasty. Digit J Ophthalmol. 2023;29(4).
Zhang C, Yin Y, Zhao J, et al. An Update on Novel Ocular Nanosystems with Possible Benefits in the Treatment of Corneal Neovascularization. Int J Nanomedicine. 2022;17:4911-4931.