رگزایی سطحی
از شبکه عروقی ملتحمه لیمبوس به زیر اپیتلیوم قرنیه و لایههای سطحی استروما نفوذ میکند.
مرتبط با کمبود اکسیژن (استفاده از لنزهای تماسی) یا تهاجم اپیتلیوم ملتحمه (SJS/TEN، پمفیگوئید چشمی، ناخنک).
نئوواسکولاریزاسیون قرنیه (Corneal Neovascularization)
۱. رگزایی قرنیه چیست؟
Section titled “۱. رگزایی قرنیه چیست؟”رگزایی قرنیه (corneal neovascularization; CoNV) وضعیتی است که در آن مویرگهای جدید از شبکه عروقی لیمبوس به بافت قرنیه که معمولاً بدون عروق است، نفوذ میکنند1). این یک بیماری خاص نیست، بلکه یک واکنش غیراختصاصی به شرایط مختلف مانند عفونت، التهاب، هیپوکسی و تروما است.
قرنیه دارای «امتیاز رگزایی قرنیه (corneal angiogenic privilege; CAP)» است که با تعادل دقیق بین عوامل مهارکننده و تحریککننده رگزایی، وضعیت بدون عروق را حفظ میکند1). هنگامی که این تعادل به هم میخورد، سلولهای اندوتلیال عروقی تکثیر و مهاجرت کرده و به استرومای قرنیه نفوذ میکنند.
رگهای جدید بر اساس موقعیت آناتومیک به دو نوع طبقهبندی میشوند.
رگزایی عمقی
از شریانهای مژگانی قدامی به داخل استرومای قرنیه نفوذ میکند.
در اثر التهاب یا ادم مزمن مانند کراتیت بینابینی (سیفلیس، سل)، کراتیت هرپسی استرومایی، و کراتوپاتی تاولی ایجاد میشود.
رگهای جدید نابالغ میتوانند باعث نشت چربی، التهاب مداوم و ایجاد زخم شوند 1). با پیشرفت، رگها بالغ شده و توسط سلولهای پریسیت پوشیده میشوند و به درمان ضد VEGF مقاوم میشوند 1). در بیماران پس از پیوند قرنیه، رگهای جدید عامل خطر برای رد پیوند هستند.
Q
اگر رگزایی قرنیه درمان نشود چه اتفاقی میافتد؟
A
در صورت عدم درمان، رگهای جدید بالغ شده و به سختی پسرفت میکنند و باعث کراتوپاتی چربی (رسوب چربی در قرنیه) و زخم قرنیه میشوند که منجر به کاهش دائمی بینایی میشود. همچنین در صورت نیاز به پیوند قرنیه، وجود رگهای جدید خطر رد پیوند را افزایش میدهد. مراجعه زودهنگام و درمان علت زمینهای مهم است.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”- کاهش بینایی: زمانی رخ میدهد که رگهای جدید یا عوارض آنها (رسوب چربی، زخم) محور بینایی را درگیر کنند
- قرمزی: قرمزی ملتحمه همراه با بیماری زمینهای
- بدون علامت: اگر ضایعه به محور بینایی نرسد، اغلب بدون علامت است
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”- شکل رگهای جدید: از الگوی مشبک ظریف تا رگهای فعال متسع و رگهای بالغ با تراکم بالا متغیر است
- موقعیت و عمق رگها: سطحی یا عمقی بودن با استفاده از روش شکاف و روشنایی غیرمستقیم در لامپ شکاف ارزیابی میشود
- رگهای خالی (ghost vessel): رگهای قدیمی که جریان خون در آنها قطع شده است. نیازی به درمان ندارند.
- ملتحمهای شدن (conjunctivalization): پوشیده شدن قرنیه توسط بافت ملتحمه. با رنگآمیزی فلورسئین و تأخیر در رنگگیری تأیید میشود.
- کراتوپاتی چربی (lipid keratopathy): کدورت زرد-سفید ناشی از رسوب چربی نشتیافته از رگهای جدید در استرومای قرنیه
- از بین رفتن حصار لیمبال فوگت (POV): یافته مهمی که نشاندهنده از دست رفتن سلولهای بنیادی لیمبال است
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”عفونتها
Section titled “عفونتها”- ویروس هرپس سیمپلکس (HSV-1): شایعترین علت عفونی عروق جدید قرنیه در کشورهای توسعهیافته 1). در کراتیت هرپسی استرومایی، عروق جدید عمقی ایجاد میشود.
- کراتیت باکتریایی: در موارد شدید، با زخم و اسکار قرنیه، تهاجم عروقی رخ میدهد.
- کراتیت قارچی: در موارد طولانیمدت درمان ممکن است با عروق جدید همراه باشد.
- تراخم و انکوسرکوز: علل عفونی اصلی در کشورهای در حال توسعه 1).
هیپوکسی (مرتبط با لنزهای تماسی)
Section titled “هیپوکسی (مرتبط با لنزهای تماسی)”علت اصلی استفاده نادرست (بیش از حد) از لنزهای تماسی نرم است. در حدود 80-90٪ از استفادهکنندگان لنزهای تماسی نرم از جنس HEMA سنتی، تهاجم عروقی از قسمت فوقانی قرنیه (جهت ساعت 10 تا 2) مشاهده میشود. اگر آسیب اپیتلیال بیش از یک ماه ادامه یابد، عروق در آن ناحیه نفوذ میکنند.
ترومای شیمیایی
Section titled “ترومای شیمیایی”ترومای قلیایی تا عمق استرومای قرنیه نفوذ کرده و باعث آسیب گسترده به سلولهای بنیادی لیمبوس و عروق جدید میشود. این یکی از گروههایی است که میزان موفقیت پیوند قرنیه در آن به طور قابل توجهی پایین است.
نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCD)
Section titled “نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس (LSCD)”LSCD یکی از مسیرهای اصلی عروق جدید قرنیه است 1)3). هنگامی که سلولهای بنیادی لیمبوس به دلایل مادرزادی، ترومای شیمیایی، استفاده بیش از حد از لنزهای تماسی، بیماریهای التهابی سیستمیک یا علل یاتروژنیک دچار نارسایی میشوند، سد اپیتلیال طبیعی از بین رفته و تهاجم عروقی رخ میدهد 3). در موارد خفیف، با رنگآمیزی فلورسئین، اپیتلیوپاتی مارپیچی مشاهده میشود و در موارد متوسط، عروق جدید سطحی و پانوس ظاهر میشود 3).
سایر علل
Section titled “سایر علل”- بیماریهای التهابی: سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمال سمی، پمفیگوئید چشمی، کاتار بهاری، کراتیت روزاسه
- پس از پیوند قرنیه: عروق جدید همراه با واکنش رد 1)
- بیماریهای دژنراتیو: دژنراسیون حاشیهای قرنیه ترین، دیستروفی قرنیه به شکل قطرههای ژلاتینی
Q
آیا استفاده صحیح از لنزهای تماسی میتواند از رگزایی قرنیه جلوگیری کند؟
A
بله، در بسیاری از موارد قابل پیشگیری است. یکی از علل اصلی رگزایی قرنیه کمبود اکسیژن ناشی از لنزهای تماسی است. با رعایت زمان استفاده، استفاده از لنزهای با نفوذپذیری اکسیژن بالا و معاینات منظم چشمپزشکی، میتوان خطر را به میزان قابل توجهی کاهش داد.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”
Brian Juin Hsien Lee, Kai Yuan Tey, Ezekiel Ze Ken Cheong, Qiu Ying Wong, et al. Anterior Segment Optical Coherence Tomography Angiography: A Review of Applications for the Cornea and Ocular Surface 2024 Sep 28 Medicina (Kaunas). 2024 Sep 28; 60(10):1597 Figure 1. PMCID: PMC11509466. License: CC BY.
A و B تصاویر en face OCTA هستند که رگهای جدید از حاشیه به مرکز قرنیه و ناحیه ضایعه را نشان میدهند. C و D تصاویر مقطعی هستند که عمق و ضخامت رگهای جدید درون استرومای قرنیه را اندازهگیری میکنند.
معاینه با لامپ شکاف
Section titled “معاینه با لامپ شکاف”این اساسیترین آزمایش در تشخیص رگزایی قرنیه است. موقعیت (ربع)، عمق (سطحی/عمیق)، فعالیت (وجود جریان خون) و تهاجم ملتحمه عروق ارزیابی میشود.
- روش دیفیوزر: با پهن کردن پرتو نور یا استفاده از پخشکننده، تشخیص رگهای جدید آسانتر میشود
- روش روشنایی غیرمستقیم: با استفاده از نور بازتابیده از عنبیه یا عدسی، رگهای جدید و اعصاب قرنیه مشاهده میشوند
- رنگآمیزی فلورسئین: برای تشخیص وجود نقص اپیتلیال و ارزیابی تهاجم ملتحمه مفید است
آنژیوگرافی فلورسئین
Section titled “آنژیوگرافی فلورسئین”- آنژیوگرافی فلورسئین (FA): پرفیوژن عروقی و نشت را به صورت عملکردی ارزیابی کرده و عروق فعال را از عروق بالغ تمایز میدهد1)
- آنژیوگرافی با سبز ایندوسیانین (ICGA): برای تصویربرداری از عروق عمقی و عروق تغذیهکننده برتری دارد و برای هدفگیری در آمبولیزاسیون عروقی مفید است1)
تصویربرداری
Section titled “تصویربرداری”- OCT / OCT-A بخش قدامی: میتواند به صورت غیرتهاجمی عمق و وسعت شبکه عروق قرنیه را به صورت کمی ارزیابی کند1)
- میکروسکوپ کانفوکال in vivo (IVCM): در تشخیص LSCD امکان شمارش سلولهای پایه اپیتلیال را فراهم میکند3)
| روش تشخیصی | موارد ارزیابی اصلی | ویژگیها |
|---|---|---|
| لامپ شکاف (اسلیت لمپ) | موقعیت، عمق، فعالیت | آزمایش پایه خط اول |
| FA / ICGA | پرفیوژن، نشت، عروق تغذیهکننده | مفید برای برنامهریزی درمان |
| AS-OCT / OCT-A | ارزیابی عمق و کمی | غیرتهاجمی |
5. درمانهای استاندارد
Section titled “5. درمانهای استاندارد”درمان رگزایی قرنیه شامل دو رکن اصلی است: درمان علت زمینهای و مداخله مستقیم روی رگهای جدید 2).
درمان علت زمینهای
Section titled “درمان علت زمینهای”- قطع استفاده از لنز تماسی: در موارد ناشی از هیپوکسی، استفاده از لنز قطع شده و تغییر به لنز با نفوذپذیری اکسیژن بالا مد نظر قرار میگیرد. باید بین رگهای فعال و قدیمی (ghost vessel) تمایز قائل شد.
- درمان عفونت: تجویز آنتیبیوتیکها، ضدویروسها یا ضدقارچها برای کراتیت عفونی زمینهای.
- درمان LSCD: درمانهای جراحی مانند پیوند لیمبوس یا پیوند غشای آمنیوتیک.
دارودرمانی
Section titled “دارودرمانی”- قطره استروئیدی: با مهار سیتوکینهای التهابی (IL-1، IL-6)، القای آپوپتوز لنفوسیتها و مهار گشادشدگی عروق، رگزایی را مهار میکند 2). خط اول درمان است، اما در استفاده طولانیمدت باید به گلوکوم استروئیدی و افزایش حساسیت به عفونت توجه کرد.
- درمان ضد VEGF: بواسیزوماب (به صورت قطره، تزریق زیرملتحمهای یا تزریق داخل استرومای قرنیه) به طور گسترده استفاده میشود 1)2). برای رگهای فعال نابالغ مؤثر است، اما تأثیر آن بر رگهای بالغ (پوشیده شده توسط پریسیتها) محدود است 1). از آنجایی که پوشش پریسیتی در عرض ۲ هفته پس از شروع رگزایی به ۸۰٪ میرسد، درمان زودهنگام مهم است 1).
- داروهای سرکوبکننده ایمنی: قطره سیکلوسپورین A با مهار فعالسازی سلولهای T، اثر کاهشدهنده استروئید دارد 2). تاکرولیموس و سیرولیموس (مهارکننده mTOR) نیز گزینههایی هستند 1).
- داکسیسایکلین: با مهار پمفیگوئید مخاطی، رگزایی قرنیه را مهار میکند 2).
جراحی و درمانهای مداخلهای
Section titled “جراحی و درمانهای مداخلهای”- فوتوکواگولاسیون لیزری: با استفاده از لیزر آرگون یا Nd:YAG، عروق خونی منعقد و مسدود میشوند. این روش برای آمادهسازی قبل از پیوند قرنیه و درمان کراتوپاتی لیپیدی استفاده میشود. خطر خونریزی و نازک شدن قرنیه وجود دارد و بازگشایی عروق و تشکیل شانت عروقی اغلب مشاهده میشود.
- دیاترمی سوزنی ظریف (FND): یک سوزن نازک در عروق تغذیهکننده لیمبوس وارد شده و با جریان الکتریکی منعقد و مسدود میشود. این روش برای عروق ضخیم و بالغ نیز مؤثر است و برای عروق آوران که با لیزر آرگون قابل انسداد نیستند، انجام میشود1).
- فتودینامیک تراپی (PDT): پس از تزریق ماده حساس به نور به داخل عروق، با تابش نور، گونههای فعال اکسیژن تولید شده و دیواره عروق تخریب میشود. این روش اختصاصیت بالایی دارد اما پرهزینه و زمانبر است.
- MICE (آمبولیزاسیون شیمیایی داخل عروقی با میتومایسین C): با استفاده از سوزن 33 گیج، میتومایسین C (0.4 mg/mL) مستقیماً به داخل عروق تغذیهکننده تزریق میشود6). برای عروق جدید قرنیه مقاوم به درمان معمول، بهبودی به صورت تبدیل عروق به شبح و بهبود کراتوپاتی لیپیدی گزارش شده است6).
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”مکانیسم حفظ امتیاز عروقی (CAP)
Section titled “مکانیسم حفظ امتیاز عروقی (CAP)”وضعیت بدون عروق قرنیه توسط چندین مکانیسم مهار رگزایی به صورت هماهنگ حفظ میشود1).
- گیرنده محلول VEGF نوع 1 (sVEGFR1): به طور ثابت از اپیتلیوم و استرومای قرنیه تولید میشود. VEGF-A را با میل ترکیبی بالا جذب کرده و به طور رقابتی از اتصال به VEGFR متصل به غشا جلوگیری میکند و یک تله درونزای VEGF است1).
- ترومبوسپوندین (TSP-1/TSP-2): یک گلیکوپروتئین مهارکننده رگزایی است که به طور ثابت در ماتریکس خارج سلولی قرنیه بیان میشود. VEGF را جدا کرده و سیگنال VEGFR2 را مهار میکند. از طریق CD36/CD47 باعث آپوپتوز سلولهای اندوتلیال عروقی میشود1).
- اندواستاتین: قطعه C ترمینال کلاژن XVIII است. مسیرهای VEGF و bFGF را مهار کرده و با افزایش فعالیت کاسپاز 3، آپوپتوز سلولهای اندوتلیال عروقی را تسریع میکند. همچنین لنفرگزایی را مهار میکند1).
- سد فیزیکی: سد لیمبال، آرایش متراکم کلاژن و دمای نسبتاً پایین قرنیه از نفوذ عروق جلوگیری میکند1)
عوامل تحریککننده رگزایی و مسیرهای بیماریزایی
Section titled “عوامل تحریککننده رگزایی و مسیرهای بیماریزایی”شکست CAP عمدتاً از دو مسیر رخ میدهد1)2).
مسیر ۱: افزایش تولید عوامل تحریککننده به دلیل التهاب و هیپوکسی
آسیب قرنیه باعث آزاد شدن سه عامل اصلی رگزایی از ماکروفاژها، سلولهای اپیتلیال و سلولهای اندوتلیال میشود1).
- VEGF-A: از طریق VEGFR-2 باعث تکثیر و مهاجرت سلولهای اندوتلیال عروقی (VEC) میشود و با القای MMP-2/MMP-9 بازسازی ماتریکس خارج سلولی (ECM) را تسهیل میکند1). مهمترین عامل تحریککننده در رگزایی قرنیه
- bFGF (FGF-2): از طریق مسیر ERK/PI3K تولید VEGF را افزایش میدهد و با جدا کردن اتصالات VE-کادهرین، جوانهزنی VEC را تسهیل میکند1)
- PDGF: سلولهای پریسیت و عضلات صاف را جذب کرده و عروق جدید را تثبیت میکند1). بلوغ عروق ناشی از PDGF باعث مقاومت به درمان ضد VEGF میشود
مسیر ۲: کمبود سلولهای بنیادی لیمبال (LSCD)
از بین رفتن سلولهای بنیادی لیمبال باعث از دست رفتن عملکرد سد طبیعی اپیتلیوم قرنیه میشود و نفوذ بافت ملتحمه به قرنیه و التهاب مداوم، عروق جدید را حفظ میکند1)3).
ارتباط با لنفرگزایی
Section titled “ارتباط با لنفرگزایی”رگزایی قرنیه (آنژیوژنز) و لنفرگزایی فرآیندهای مرتبط اما مستقلی هستند4). عروق خونی به عنوان مسیر خروجی (گریز از مرکز) برای سلولهای ایمنی عمل میکنند، در حالی که عروق لنفاوی به عنوان مسیر ورودی (مرکزگرا) برای سلولهای ارائهدهنده آنتیژن عمل میکنند4). پیشرفت همزمان هر دو با از دست دادن امتیاز ایمنی در پیوند قرنیه و رد پیوند مرتبط است4). VEGF-A/VEGFR-2 عمدتاً رگزایی را هدایت میکند، در حالی که VEGF-C,D/VEGFR-3 عمدتاً لنفرگزایی را هدایت میکند4).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده”ژن درمانی با استفاده از ناقل AAV
Section titled “ژن درمانی با استفاده از ناقل AAV”Xie و همکاران (2024) در یک مقاله مروری به درمان رگزایی قرنیه با استفاده از بیان پایدار فاکتورهای ضد VEGF با ناقل ویروس وابسته به آدنو (AAV) پرداختند5). AAV2 و AAV8 کارآمدترین ناقلها برای ترانسداکشن سلولهای استرومای قرنیه هستند و تزریق داخل استرومایی مؤثرترین مسیر تجویز در نظر گرفته میشود5). ژن درمانی با AAV میتواند با یک بار تزریق اثر ضد VEGF طولانیمدت داشته باشد، اما در حال حاضر در مرحله پیشبالینی قرار دارد5).
شیمیآمبولی داخل عروقی با MMC (MICE)
Section titled “شیمیآمبولی داخل عروقی با MMC (MICE)”Addeen و همکاران (2023) دو مورد از MICE (تزریق داخل عروقی MMC با غلظت 0.4 میلیگرم/میلیلیتر با سوزن 33 گیج) را برای عروق جدید مقاوم پس از پیوند قرنیه گزارش کردند6). از اوایل دوره پس از عمل، عروق به صورت شبحوار دیده شدند و کاهش درد و بهبود کیفیت زندگی حاصل شد6). هیچ عارضه جانبی مشاهده نشد، اما تأیید ایمنی طولانیمدت ضروری است.
الیگونوکلئوتید آنتیسنس (Aganirsen)
Section titled “الیگونوکلئوتید آنتیسنس (Aganirsen)”در مقاله مروری Muller و همکاران (2026) گزارش شده است که Aganirsen، یک الیگونوکلئوتید آنتیسنس هدفگیرنده IRS-1، در مدلهای پیشبالینی باعث پسرفت و بهبود عروق جدید قرنیه شده است1). ویرایش VEGF-A با CRISPR/Cas9 نیز دادههای پیشبالینی امیدوارکنندهای نشان میدهد1).
نانوسیستمهای چشمی
Section titled “نانوسیستمهای چشمی”Zhang و همکاران (2022) گزارش کردند که نانوحاملهایی مانند نانوذرات، لیپوزومها و میسلها میتوانند کارایی تحویل داروهای ضد VEGF و استروئیدها به داخل قرنیه را بهبود بخشیده و رهایش پایدار، هدفگیری اختصاصی و کاهش تحریک را فراهم کنند7). کاربرد بالینی هنوز محدود است، اما انتظار میرود بار تزریقات مکرر کاهش یابد.
اهمیت درمان ترکیبی
Section titled “اهمیت درمان ترکیبی”از آنجایی که عروق جدید قرنیه یک بیماری چندعاملی است، یک روش درمانی واحد اغلب اثر کافی ندارد1)2). درمان ترکیبی که چندین مسیر مانند VEGF، bFGF، PDGF و لنفرگزایی را هدف قرار میدهد، ممکن است محور استراتژیهای درمانی آینده باشد1).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Muller E, Feinberg L, Woronkowicz M, Roberts HW. Corneal Neovascularization: Pathogenesis, Current Insights and Future Strategies. Biology. 2026;15(2):136.
- Wu D, Chan KE, Lim BXH, et al. Management of corneal neovascularization: Current and emerging therapeutic approaches. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S354-S371.
- Drzyzga L, Spiewak D, Dorecka M, Wygledowska-Promienska D. Available Therapeutic Options for Corneal Neovascularization: A Review. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5479.
- Zhang Z, Zhao R, Wu X, Ma Y, He Y. Research progress on the correlation between corneal neovascularization and lymphangiogenesis. Mol Med Rep. 2025;31(2):47.
- Xie M, Wang L, Deng Y, et al. Sustained and Efficient Delivery of Antivascular Endothelial Growth Factor by AAV for Treatment of Corneal Neovascularization. J Ophthalmol. 2024;2024:5487973.
- Addeen SZ, Oyoun Z, Alfhaily H, Anbari A. Outcomes of mitomycin C intravascular chemoembolization (MICE) in refractory corneal neovascularization after failed keratoplasty. Digit J Ophthalmol. 2023;29(4).
- Zhang C, Yin Y, Zhao J, et al. An Update on Novel Ocular Nanosystems with Possible Benefits in the Treatment of Corneal Neovascularization. Int J Nanomedicine. 2022;17:4911-4931.