Неоваскуляризация роговицы (CoNV) — это состояние, при котором новые капилляры из лимбального сосудистого сплетения проникают в обычно бессосудистую ткань роговицы1). Это не специфическое заболевание, а неспецифическая реакция на различные состояния, такие как инфекция, воспаление, гипоксия и травма.
Роговица обладает «роговичной ангиогенной привилегией (CAP)», которая поддерживает бессосудистое состояние благодаря точному балансу между ингибиторами и промоторами ангиогенеза1). Когда этот баланс нарушается, эндотелиальные клетки сосудов пролиферируют, мигрируют и проникают в строму роговицы.
Новые сосуды классифицируются на два типа в зависимости от анатомического расположения.
Поверхностная неоваскуляризация
Проникновение из лимбального конъюнктивального сосудистого сплетения в эпителий роговицы и поверхностную строму.
Связана с недостатком кислорода (ношение контактных линз) или инвазией конъюнктивального эпителия (SJS/TEN, глазной пемфигоид, птеригиум).
Глубокая неоваскуляризация
Проникновение из передних цилиарных артерий в строму роговицы.
Возникает при стойком воспалении или отеке, таких как интерстициальный кератит (сифилис, туберкулез), стромальный герпетический кератит и буллезная кератопатия.
Незрелые новообразованные сосуды вызывают липидную экссудацию, персистирующее воспаление и рубцевание 1). По мере прогрессирования сосуды созревают, покрываются перицитами и становятся устойчивыми к анти-VEGF терапии 1). У пациентов после трансплантации роговицы новообразованные сосуды являются фактором риска отторжения.
QЧто произойдет, если не лечить неоваскуляризацию роговицы?
A
Без лечения новообразованные сосуды созревают и с трудом подвергаются спонтанному регрессу, что приводит к липидной кератопатии (отложение липидов в роговице) и рубцам роговицы, вызывая необратимое снижение зрения. Кроме того, при необходимости трансплантации роговицы наличие новообразованных сосудов повышает риск отторжения трансплантата. Важны раннее обращение и лечение причины.
Морфология новообразованных сосудов: варьирует от тонкой сетки до извитых активных сосудов и зрелых плотных сосудов
Расположение и глубина сосудов: оценка с помощью щелевой лампы методом щели и непрямого освещения для определения поверхностного или глубокого расположения
Ghost vessel (сосуд-призрак): старый сосуд без кровотока. Лечения не требуется.
Вирус простого герпеса (ВПГ-1) : наиболее частая инфекционная причина неоваскуляризации роговицы в развитых странах 1). При стромальном герпетическом кератите возникает глубокая неоваскуляризация.
Бактериальный кератит : в тяжелых случаях язва роговицы и рубцевание сопровождаются врастанием сосудов.
Грибковый кератит : при затяжном течении может сопровождаться неоваскуляризацией.
Трахома и онхоцеркоз : основные инфекционные причины в развивающихся странах 1).
Основная причина – неправильное ношение (чрезмерное использование) мягких контактных линз. Примерно у 80–90% пользователей традиционных МКЛ из материала HEMA наблюдается врастание сосудов с верхней части роговицы (направление 10–2 часа). Если повреждение эпителия сохраняется более месяца, в эту область врастают сосуды.
Щелочные ожоги проникают глубоко в строму роговицы, вызывая обширное повреждение лимбальных стволовых клеток и неоваскуляризацию. Это одна из групп с наиболее низкой успешностью трансплантации роговицы.
Недостаточность лимбальных стволовых клеток (LSCD)
LSCD является одним из основных путей неоваскуляризации роговицы 1)3). Когда лимбальные стволовые клетки становятся дисфункциональными из-за врожденных причин, химической травмы, чрезмерного ношения контактных линз, системных воспалительных заболеваний или ятрогенных причин, нормальный эпителиальный барьер теряется, и происходит врастание сосудов 3). В легких случаях при окрашивании флуоресцеином выявляется завихревая эпителиопатия, в умеренных случаях появляются поверхностная неоваскуляризация и паннус 3).
QМожет ли правильное использование контактных линз предотвратить неоваскуляризацию роговицы?
A
Да, во многих случаях это можно предотвратить. Одной из основных причин неоваскуляризации роговицы является недостаток кислорода из-за контактных линз. Соблюдение времени ношения, использование линз с высокой кислородопроницаемостью и регулярные офтальмологические осмотры могут значительно снизить риск.
Brian Juin Hsien Lee, Kai Yuan Tey, Ezekiel Ze Ken Cheong, Qiu Ying Wong, et al. Anterior Segment Optical Coherence Tomography Angiography: A Review of Applications for the Cornea and Ocular Surface 2024 Sep 28 Medicina (Kaunas). 2024 Sep 28; 60(10):1597 Figure 1. PMCID: PMC11509466. License: CC BY.
A и B — это en face изображения ОКТА, показывающие новообразованные сосуды, простирающиеся от периферии к центру роговицы, и площадь поражения. C и D — томографические срезы, измеряющие глубину и толщину новообразованных сосудов в строме роговицы.
Это наиболее фундаментальное исследование для диагностики неоваскуляризации роговицы. Оцениваются локализация (квадрант), глубина (поверхностная/глубокая), активность (наличие кровотока) и наличие конъюнктивальной инвазии сосудов.
Метод диффузора: при расширении светового пучка или использовании диффузора новообразованные сосуды легче различить
Непрямое освещение: наблюдение новообразованных сосудов и роговичных нервов с помощью отраженного света от радужки или хрусталика
Окрашивание флуоресцеином : полезно для выявления дефектов эпителия и оценки конъюнктивальной инвазии
Прекращение ношения контактных линз: при гипоксии прекратить ношение и рассмотреть переход на линзы с высокой кислородной проницаемостью. Различать активные сосуды и старые (сосуды-призраки).
Лечение инфекции: введение антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов при инфекционном кератите, являющемся причиной.
Лечение LSCD: хирургическое лечение, такое как трансплантация лимба или трансплантация амниотической мембраны.
Стероидные глазные капли: подавляют неоваскуляризацию за счет ингибирования провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6), индукции апоптоза лимфоцитов и подавления вазодилатации2). Являются терапией первой линии, но при длительном применении следует обратить внимание на стероидную глаукому и повышенную восприимчивость к инфекциям.
Анти-VEGF терапия: бевацизумаб (глазные капли, субконъюнктивальная или интрастромальная инъекция) широко используется1)2). Эффективен в отношении незрелых активных сосудов, но ограниченно эффективен в отношении зрелых сосудов (покрытых перицитами)1). Поскольку покрытие перицитами достигает 80% в течение двух недель после появления новообразованных сосудов, раннее лечение имеет важное значение1).
Иммуносупрессанты: циклоспорин А в глазных каплях подавляет активацию Т-клеток и обладает стероидсберегающим эффектом2). Такролимус и сиролимус (ингибитор mTOR) также являются вариантами1).
Доксициклин: подавляет неоваскуляризацию роговицы за счет ингибирования пемфигоида слизистых оболочек2).
Лазерная фотокоагуляция: коагуляция и окклюзия сосудов аргоновым или Nd:YAG лазером. Используется в качестве предварительной обработки перед трансплантацией роговицы и для лечения липидной кератопатии. Риск кровоизлияния и истончения роговицы; часто наблюдается реканализация сосудов и образование шунтов.
Тонкоигольная диатермия (FND): введение тонкой иглы в питающие сосуды лимба для электрической коагуляции. Эффективна даже для зрелых толстых сосудов; применяется для приносящих сосудов, трудно поддающихся окклюзии аргоновым лазером 1).
Фотодинамическая терапия (PDT): внутрисосудистое введение фотосенсибилизатора с последующим световым облучением для генерации активных форм кислорода и разрушения сосудистой стенки. Высокая специфичность, но высокая стоимость и затраты времени.
MICE (внутрисосудистая химиоэмболизация митомицином С): прямое введение митомицина С (0,4 мг/мл) в питающий сосуд иглой 33G 6). При рефрактерной неоваскуляризации роговицы, устойчивой к традиционному лечению, сообщается об улучшении в виде исчезновения сосудов и липидной кератопатии 6).
Бессосудистое состояние роговицы поддерживается координацией множества ингибирующих ангиогенез механизмов 1).
Растворимый рецептор VEGF 1 (sVEGFR1): конститутивно продуцируется эпителием и стромой роговицы. С высокой аффинностью связывает VEGF-A и конкурентно ингибирует связывание с мембранным VEGFR, действуя как эндогенная ловушка VEGF 1).
Тромбоспондин (TSP-1/TSP-2): конститутивно экспрессируемый во внеклеточном матриксе роговицы гликопротеин, ингибирующий ангиогенез. Секвестрирует VEGF и подавляет сигнализацию VEGFR2. Индуцирует апоптоз сосудистых эндотелиальных клеток через CD36/CD47 1).
Эндостатин: C-концевой фрагмент коллагена XVIII. Ингибирует пути VEGF и bFGF, способствует апоптозу сосудистых эндотелиальных клеток за счет активации каспазы-3. Также подавляет лимфангиогенез 1).
Физический барьер: лимбальный барьер, плотное расположение коллагена и относительно низкая температура роговицы ограничивают инвазию сосудов1)
Факторы, способствующие ангиогенезу, и пути развития
Нарушение CAP происходит в основном по двум путям1)2).
Путь 1: Усиление продукции стимулирующих факторов вследствие воспаления и гипоксии
Повреждение роговицы приводит к высвобождению трех основных ангиогенных факторов из макрофагов, эпителиальных и эндотелиальных клеток1).
VEGF-A: через VEGFR-2 стимулирует пролиферацию и миграцию VEC, индуцирует MMP-2/MMP-9 и способствует ремоделированию ECM1). Наиболее важный стимулирующий фактор при неоваскуляризации роговицы
bFGF (FGF-2): через путь ERK/PI3K усиливает продукцию VEGF, разъединяет связи VE-кадгерина и стимулирует почкование VEC1)
PDGF: рекрутирует перициты и гладкомышечные клетки, стабилизируя новые сосуды1). Сосудистое созревание, вызванное PDGF, приводит к устойчивости к анти-VEGF терапии
Путь 2: Лимбальная недостаточность стволовых клеток (LSCD)
Потеря лимбальных стволовых клеток приводит к утрате нормальной барьерной функции эпителия роговицы, а инвазия конъюнктивальной ткани в роговицу и постоянное воспаление поддерживают неоваскуляризацию1)3).
Неоваскуляризация роговицы (ангиогенез) и лимфангиогенез являются взаимосвязанными, но независимыми процессами4). Кровеносные сосуды служат эфферентным путем для иммунных эффекторных клеток, тогда как лимфатические сосуды служат афферентным путем для антигенпрезентирующих клеток4). Одновременное прогрессирование обоих процессов участвует в потере иммунной привилегии и отторжении при трансплантации роговицы4). VEGF-A/VEGFR-2 в основном управляет ангиогенезом, тогда как VEGF-C,D/VEGFR-3 в основном управляет лимфангиогенезом4).
Xie и соавт. (2024) представили обзор лечения неоваскуляризации роговицы путем устойчивой экспрессии анти-VEGF факторов с использованием векторов аденоассоциированного вируса (AAV)5). AAV2 и AAV8 наиболее эффективны для трансдукции клеток стромы роговицы, а интрастромальная инъекция считается наиболее эффективным путем введения5). Генная терапия AAV может обеспечить длительный анти-VEGF эффект после однократного введения, но в настоящее время находится на доклинической стадии5).
Addeen и соавт. (2023) сообщили о двух случаях MICE (внутрисосудистое введение 0,4 мг/мл ММС иглой 33G) при рефрактерной неоваскуляризации после трансплантации роговицы 6). В раннем послеоперационном периоде наблюдалось исчезновение сосудов, уменьшение боли и улучшение качества жизни 6). Нежелательных явлений не отмечено, но требуется подтверждение долгосрочной безопасности.
В обзоре Muller и соавт. (2026) сообщается, что антисмысловой олигонуклеотид Aganirsen, нацеленный на IRS-1, показал регресс и ремиссию неоваскуляризации роговицы на доклинических моделях 1). Редактирование VEGF-A с помощью CRISPR/Cas9 также демонстрирует многообещающие доклинические данные 1).
Zhang и соавт. (2022) сообщили, что наноносители, такие как наночастицы, липосомы и мицеллы, могут улучшить эффективность доставки анти-VEGF препаратов и стероидов в роговицу, обеспечивая пролонгированное высвобождение, таргетность и низкую раздражающую способность 7). Клиническое применение пока ограничено, но ожидается снижение нагрузки от частых инстилляций.
Неоваскуляризация роговицы является мультифакторным заболеванием, поэтому монотерапия часто недостаточно эффективна 1)2). Комбинированная терапия, нацеленная на несколько путей (VEGF, bFGF, PDGF, лимфангиогенез), может стать основой будущих стратегий лечения 1).
Muller E, Feinberg L, Woronkowicz M, Roberts HW. Corneal Neovascularization: Pathogenesis, Current Insights and Future Strategies. Biology. 2026;15(2):136.
Wu D, Chan KE, Lim BXH, et al. Management of corneal neovascularization: Current and emerging therapeutic approaches. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S354-S371.
Drzyzga L, Spiewak D, Dorecka M, Wygledowska-Promienska D. Available Therapeutic Options for Corneal Neovascularization: A Review. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5479.
Zhang Z, Zhao R, Wu X, Ma Y, He Y. Research progress on the correlation between corneal neovascularization and lymphangiogenesis. Mol Med Rep. 2025;31(2):47.
Xie M, Wang L, Deng Y, et al. Sustained and Efficient Delivery of Antivascular Endothelial Growth Factor by AAV for Treatment of Corneal Neovascularization. J Ophthalmol. 2024;2024:5487973.
Addeen SZ, Oyoun Z, Alfhaily H, Anbari A. Outcomes of mitomycin C intravascular chemoembolization (MICE) in refractory corneal neovascularization after failed keratoplasty. Digit J Ophthalmol. 2023;29(4).
Zhang C, Yin Y, Zhao J, et al. An Update on Novel Ocular Nanosystems with Possible Benefits in the Treatment of Corneal Neovascularization. Int J Nanomedicine. 2022;17:4911-4931.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
