رد پیوند پس از پیوند قرنیه

رد پیوند پس از پیوند قرنیه یک واکنش حساسیت تاخیری به قرنیه اهدایی آلوگرافت است و علت اصلی نارسایی پیوند تمام ضخامت قرنیه (PKP) می‌باشد.
در PKP، 10 تا 30٪ موارد پس از جراحی رخ می‌دهد و بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از جراحی اتفاق می‌افتد، اما مواردی نیز پس از مدت طولانی مشاهده می‌شود.
رد پیوند به سه نوع اپیتلیال، استرومایی و اندوتلیال طبقه‌بندی می‌شود که نوع اندوتلیال بیشترین تأثیر را بر پیش‌آگهی پیوند دارد.
در رد اندوتلیال، رسوبات پشت قرنیه (KP) محدود به پیوند و خط خودادوست (Khodadoust line) یافته‌های مشخصه هستند.
درمان پایه استفاده مکرر از قطره‌های استروئیدی است و در نوع اندوتلیال، تزریق زیر ملتحمه و درمان مینی پالس (سولومدرول 250 میلی‌گرم وریدی به مدت 3 روز) اضافه می‌شود.
در چشم‌های پرخطر با نئوواسکولاریزاسیون قرنیه در بیش از دو ربع، پیوند مجدد و سن زیر 40 سال، سیکلوسپورین و تاکرولیموس سیستمیک همراه استفاده می‌شود.
پیوند اندوتلیال غشای دسمه (DMEK) کمترین مقدار آنتی‌ژن را دارد و میزان رد پیوند به طور متوسط 1.9٪ (محدوده 0 تا 5.9٪) است که پایین‌ترین میزان است.

1. رد پیوند پس از پیوند قرنیه چیست؟

رد پیوند پس از پیوند قرنیه (corneal allograft rejection) پاسخ ایمنی آلوگرافت گیرنده به بافت قرنیه اهداکننده است. پاتوفیزیولوژی به عنوان واکنش حساسیت تاخیری طبقه‌بندی می‌شود و عارضه‌ای است که در درصد مشخصی پس از پیوند قرنیه رخ می‌دهد. میزان بروز رد پس از پیوند تمام ضخامت قرنیه (PKP) حدود 10 تا 30٪ است و یکی از علل اصلی نارسایی پیوند قرنیه (graft failure) محسوب می‌شود. رد پیوند، گلوکوم و عفونت سه عارضه اصلی پیوند قرنیه هستند.

پیوند قرنیه یکی از موفق‌ترین انواع پیوند اعضا است. در PKP اولیه چشم‌های کم‌خطر، میزان بقای پنج‌ساله پیوند به حدود 95% می‌رسد ¹⁾. این موفقیت بالا به دلیل امتیاز ایمنی (immune privilege) قرنیه است.

عوامل اصلی تشکیل‌دهنده امتیاز ایمنی قرنیه عبارتند از:

عدم وجود عروق خونی: مانع فیزیکی برای رساندن سلول‌های ایمنی و اجزای کمپلمان.
عدم وجود عروق لنفاوی: محدود کردن انتقال سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن به غدد لنفاوی منطقه‌ای.
بیان لیگاند Fas: القای آپوپتوز در سلول‌های T فعال شده نفوذی.
بیان کم آنتی‌ژن‌های کلاس II MHC: محدودیت ذاتی در توانایی عرضه آنتی‌ژن.
انحراف ایمنی مرتبط با اتاق قدامی (ACAID): القای تحمل ایمنی سیستمیک نسبت به آنتی‌ژن‌های داخل اتاق قدامی.

امتیاز ایمنی کامل نیست. در چشم‌های پرخطر با نئوواسکولاریزاسیون قرنیه، میزان نارسایی پیوند در سه سال پس از عمل ممکن است از 35% فراتر رود. شایع‌ترین علت نارسایی پیوند، رد ایمنی غیرقابل برگشت است و میزان پیشرفت از رد به نارسایی پیوند حدود 49% گزارش شده است ¹⁾.

تمایز از نارسایی پیوند

«رد پیوند» اصطلاحی است که به پاسخ ایمنی اختصاصی گیرنده علیه قرنیه اهداکننده اشاره دارد. در مقابل، نارسایی اولیه پیوند (primary graft failure) ناشی از نقص خود بافت اهداکننده، ضربه جراحی یا نگهداری نامناسب است و وضعیتی است که در آن پیوند در عرض هشت هفته پس از عمل هرگز شفاف نمی‌شود. نارسایی اولیه پیوند ایمنی‌محور نیست و در حدود 0.1% از PKP رخ می‌دهد ³⁾.

تشخیص رد پیوند تنها برای پیوندهایی معتبر است که حداقل دو هفته پس از عمل شفافیت خود را حفظ کرده‌اند. بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از عمل رخ می‌دهد و اوج آن به ویژه بین شش ماه تا یک سال پس از عمل است. با این حال، مواردی از اولین رد پیوند بیش از 20 سال پس از عمل نیز وجود دارد.

همه‌گیرشناسی و پیش‌آگهی

پیوند قرنیه رایج‌ترین پیوند بافت در جهان است و بر اساس بررسی بین‌المللی در سال 2012، PKP حدود 70% از کل پیوندهای قرنیه را تشکیل می‌داد ¹⁾. در سال‌های اخیر، DSAEK و DMEK برای بیماری‌های اندوتلیال به سرعت رواج یافته و DALK برای قوز قرنیه و اسکارهای پس از کراتیت به گزینه‌ای استاندارد تبدیل شده است، بنابراین ترکیب روش‌های جراحی به طور قابل توجهی در حال تغییر است ¹⁾. با این حال، PKP همچنان برای کدورت‌های گسترده قرنیه و ناهنجاری‌ها ضروری است و بالاترین خطر رد پیوند را به همراه دارد ¹⁾.

در PKP اولیه، میزان بروز رد پیوند حدود 10 تا 30% گزارش شده است و بیشتر موارد بین شش ماه تا یک سال پس از عمل رخ می‌دهد. میزان پیشرفت از اپیزود رد به نارسایی پیوند حدود 49% است و پیوندهایی که حداقل یک بار رد را تجربه کرده‌اند، بقای طولانی‌مدت کمتری دارند ¹⁾. بنابراین، تشخیص زودهنگام رد و شروع سریع درمان، عامل تعیین‌کننده بقای پیوند است.

Q رد پیوند قرنیه معمولاً چه زمانی رخ می‌دهد؟

بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از جراحی رخ می‌دهد، به ویژه در دوره ۶ ماه تا یک سال پس از جراحی. با این حال، واکنش رد می‌تواند حتی پس از مدت طولانی نیز رخ دهد، بنابراین اگر علائمی مانند قرمزی، تاری دید یا کاهش بینایی حتی سال‌ها پس از جراحی ظاهر شد، باید فوراً به پزشک مراجعه کرد. گزارش‌هایی از بروز واکنش رد به دنبال واکسیناسیون در مواردی بیش از ۲۰ سال پس از جراحی وجود دارد ¹⁰⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

تاری دید ناگهانی و کاهش بینایی: نشان‌دهنده ادم قرنیه پیوندی است و مهم‌ترین علامت اولیه محسوب می‌شود.
قرمزی: عمدتاً به صورت قرمزی مژگانی (سیلیاری) است.
حساسیت به نور (فوتوفوبی): در صورت همراهی با التهاب اتاق قدامی بارزتر می‌شود.
درد چشم و احساس جسم خارجی: به صورت خفیف تا متوسط دیده می‌شود.
اوج بروز علائم در حدود ۳ ماه و یک سال پس از جراحی است.
مراجعه فوری به پزشک به محض بروز علائم ذهنی اهمیت دارد.

یافته‌های بالینی

معیارهای تشخیص واکنش رد شامل قرمزی، حساسیت به نور، کاهش بینایی، سلول در اتاق قدامی، رسوبات پشت قرنیه (KP)، خط رد اندوتلیال یا اپیتلیال، نفوذهای زیر اپیتلیال و ادم موضعی پیوند است ¹⁾. مشخصه اصلی، KP محدود به پیوند است و عدم وجود KP در قرنیه گیرنده، نکته تمایز مهم با اندوتلییت ویروسی است.

طبقه‌بندی سه‌گانه واکنش رد

واکنش رد بر اساس لایه درگیر به سه نوع اپیتلیال، استرومایی و اندوتلیال تقسیم می‌شود. نوع اندوتلیال بیشترین تأثیر را بر پیش‌آگهی پیوند دارد و تأخیر در درمان منجر به نارسایی غیرقابل برگشت اندوتلیوم و کاهش بینایی می‌شود.

واکنش رد اپیتلیال

فراوانی آن حدود ۲٪ از کل موارد رد است و پایین می‌باشد.
به عنوان ضایعه پیش‌درآمد، نفوذهای زیراپیتلیال گرد به قطر 0.2 تا 0.5 میلی‌متر درست در زیر غشای بومن مشاهده می‌شود.
با پیشرفت، ضایعات خطی برجسته و ادماتوز (خط رد اپیتلیال) تشکیل می‌شود.
این وضعیت تقریباً هیچ تأثیری بر بهبود شفاف پیوند ندارد.
از آنجایی که می‌تواند باعث رد اندوتلیال شود، باید احتیاط کرد.

رد استرومایی (stromal rejection)

تنها یافته، ادم استرومایی است.
در پیوند لایه‌ای عمیق که رد اندوتلیال رخ نمی‌دهد، تشخیص آسان‌تر است.
تشخیص افتراقی از ادم قرنیه ناشی از رد اندوتلیال در چشم‌های PKP دشوار است.
در DALK، رد ایمنی استرومایی ممکن است به صورت نفوذ استرومایی و عروق جدید در سطح مشترک دیده شود⁴⁾.

رد اندوتلیال (endothelial rejection)

حدود 50٪ از کل موارد رد را تشکیل می‌دهد و از نظر بالینی مهم‌ترین است.
رسوبات محدود به سطح خلفی قرنیه در داخل پیوند، یافته مهمی است.
KPها ممکن است به صورت پراکنده در سراسر سطح اندوتلیال پیوند یا به صورت خط خدودوست (Khodadoust line) ظاهر شوند.
در صورت تشکیل خط خدودوست، ادم استرومایی در همان ناحیه همراه است.
با پرخونی مژگانی و التهاب اتاق قدامی همراه است، اما معمولاً خفیف‌تر از یووئیت معمولی است.
نوع مختلط (اپیتلیال + اندوتلیال و غیره) در حدود 30٪ از موارد رد پیوند مشاهده می‌شود.

Q خط خدادوست چیست؟

خط خدادوست یک رسوب خطی مشخص در سطح خلفی قرنیه در رد اندوتلیال است. این خط نشان‌دهنده جبهه پیشرونده رد پیوند است که به تدریج روی سطح اندوتلیال پیوند حرکت می‌کند. در ناحیه‌ای که خط عبور کرده، سلول‌های اندوتلیال آسیب دیده و ادم استروما ایجاد می‌شود. در صورت مشاهده خط خدادوست، باید سریعاً درمان قوی با استروئید آغاز شود.

نرخ رد پیوند بر اساس نوع جراحی

روش‌های جراحی پیوند قرنیه شامل پیوند نافذ قرنیه (PKP)، پیوند لایه‌ای عمیق قدامی (DALK)، پیوند اندوتلیال قرنیه با روش Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK) و پیوند اندوتلیال غشای Descemet (DMEK) می‌شود. نرخ رد پیوند به دلیل تفاوت در مقدار بافت اهداکننده و ایمنی‌زایی، بین روش‌ها بسیار متفاوت است.

پیوند نافذ قرنیه (PKP)

نرخ رد پیوند: حدود 4.9 تا 28.9٪^{1, 3)}

ویژگی‌ها: به دلیل پیوند تمام لایه‌ها شامل اپیتلیوم، استروما، غشای Descemet و اندوتلیوم، بیشترین مقدار آنتی‌ژن را دارد.

زمان بروز: اوج در 6 ماه تا 1 سال پس از جراحی. بیش از نیمی در سال اول.

پیوند لایه‌ای عمیق قدامی (DALK)

نرخ رد پیوند: 1 تا 24٪⁴⁾

ویژگی‌ها: به دلیل حفظ اندوتلیوم اهداکننده، رد اندوتلیال اصولاً رخ نمی‌دهد.

چالش‌ها: رد استرومایی ممکن است رخ دهد. سوراخ شدن غشای Descemet و اتاق قدامی دوگانه از عوارض مشخصه هستند.

پیوند اندوتلیال قرنیه (DSAEK)

نرخ رد پیوند: میانگین 10٪ (دامنه 0 تا 45٪)³⁾

نرخ نارسایی اولیه: میانگین ۵٪ (محدوده ۰ تا ۲۹٪)

ویژگی‌ها: حامل حدود ۵۰ تا ۱۰۰ میکرومتر از استرومای خلفی است. معمولاً خفیف است و فقط KPهای خفیف و رسوبات رنگدانه‌ای پراکنده روی سطح خلفی قرنیه دیده می‌شود.

پیوند غشای دسمه و اندوتلیوم قرنیه (DMEK)

نرخ رد پیوند: میانگین ۱.۹٪ (محدوده ۰ تا ۵.۹٪)^{3, 7)}

نرخ نارسایی اولیه: ۱.۷٪

ویژگی‌ها: فقط غشای دسمه و لایه اندوتلیوم پیوند زده می‌شود و بار آنتی‌ژنی حداقل است. به دلیل عدم بخیه، رد مرتبط با بخیه وجود ندارد.

مطالعات کوهورت بزرگ نشان داده‌اند که خطر رد پیوند در DMEK به طور معنی‌داری کمتر از PKP و DSAEK است³⁾. با این حال، در یک متاآنالیز از ۸ مطالعه و ۳۷۶ چشم که UT-DSAEK (DSAEK بسیار نازک، ضخامت پیوند کمتر از ۱۳۰ میکرومتر) و DMEK را مقایسه کرده بود، خطر رد پیوند در ۱۲ ماه پس از جراحی تفاوت معنی‌داری بین دو گروه نداشت²⁾. در همان متاآنالیز، حدت بینایی اصلاح‌شده logMAR در ۱۲ ماه در DMEK بهتر از UT-DSAEK بود (تفاوت میانگین ۰.۰۶-، ۹۵٪ CI ۰.۱۰- تا ۰.۰۲-)، اما خطر ری‌بابلینگ (تزریق مجدد هوا) در گروه DMEK به طور معنی‌داری بیشتر بود (OR ۲.۷۶، ۹۵٪ CI ۱.۴۶ تا ۵.۲۲)²⁾. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده چندمرکزی در هلند روی ۵۴ چشم، میزان دستیابی به حدت بینایی ۲۰/۲۵ یا بهتر در ۱۲ ماه در گروه DMEK به طور معنی‌داری بیشتر از گروه DSAEK بود (۶۶٪ در مقابل ۳۳٪، P=۰.۰۲)، اما تراکم سلول‌های اندوتلیال و تغییرات انکساری تفاوت معنی‌داری نداشتند¹¹⁾.

تشخیص افتراقی رسوبات سطح خلفی قرنیه

رد اندوتلیال و اندوتلییت ویروسی از نظر بالینی مشابه هستند و الگوی چسبندگی KP قابل‌اعتمادترین نکته افتراقی است.

یافته	رد پیوند	اندوتلییت HSV/VZV	اندوتلییت CMV
توزیع KP	محدود به داخل پیوند	خارج از پیوند نیز دیده می‌شود	خارج از پیوند نیز دیده می‌شود
رنگ KP	سفید تا خاکستری-سفید	قهوه‌ای	قهوه‌ای تا سفید
یافته‌های مشخصه	خط Khodadoust	مثلث Arlt	ضایعه سکه‌ای

در رد پیوند، KP محدود به پیوند مشخصه اصلی است و از اندوتلییت ویروسی که KP در قرنیه گیرنده وجود دارد، از این نظر افتراق داده می‌شود. همچنین، رسوبات پشت قرنیه ممکن است در زمان پیوند قرنیه به عنوان منشأ دهنده چسبیده باشند، بنابراین ثبت توزیع KP در معاینات روزانه برای افتراق بسیار مفید است.

3. علل و عوامل خطر

عوامل خطر پیوند نفوذی قرنیه

مواردی که در PKP مستعد واکنش رد هستند، چشم‌های پرخطر نامیده می‌شوند و عوامل زیر ذکر می‌شوند.

تهاجم عروقی به استرومای قرنیه در بیش از ۲ ربع: قوی‌ترین عامل خطر اثبات‌شده.
چشم پیوند مجدد: به دلیل حساسیت قبلی، میزان رد افزایش می‌یابد.
سابقه واکنش رد: خطر عود بالا است.
بیماری‌های التهابی قرنیه پس از بیماری سطح چشم و کراتیت عفونی: التهاب قبل از عمل، بستر پیوند را فعال می‌کند.
اندازه بزرگ پیوند: مقدار آنتی‌ژن پیوندی و نزدیکی به عروق لیمبوس افزایش می‌یابد.
چسبندگی عنبیه به قرنیه: تماس عنبیه با اندوتلیوم دهنده پاسخ ایمنی را برمی‌انگیزد.
سن بیمار زیر 40 سال: هرچه سن کمتر باشد، پاسخ ایمنی فعال‌تر است.
زمینه آتوپی: زمینه ایمنی غالب Th2 ممکن است در رد پیوند نقش داشته باشد.
سابقه گلوکوم یا جراحی گلوکوم: تغییرات در سطح چشم و جریان زلالیه تأثیرگذار است.
شل یا شکسته شدن بخیه‌ها: بخیه‌های نمایان‌شده باعث ایجاد عروق جدید و پاسخ ایمنی می‌شوند.

عوامل خطر برای پیوند اندوتلیال قرنیه و پیوند غشای دسمه

گلوکوم موجود
دوره کاهش استروئید: کاهش سریع می‌تواند باعث رد پیوند شود.
چسبندگی محیطی عنبیه به قرنیه (PAS): در مدل‌های حیوانی خطر رد پیوند را افزایش می‌دهد⁷⁾.
سابقه عفونت هرپس
فشار فیزیکی بر اندوتلیوم با وجود عدم بخیه: چسبندگی نامناسب پیوند یا تزریق مجدد هوا

در DMEK، رد اندوتلیال نادر است اما ممکن است در هنگام کاهش استروئید ایجاد شود. موردی از رد پیوند 15 ماه پس از DMEK هنگام تغییر از بتامتازون به فلورومتولون گزارش شده است⁷⁾. همچنین در موارد با چسبندگی محیطی عنبیه به قرنیه، خطر رد پس از DMEK بیشتر است⁷⁾.

تاثیر تطابق HLA

در پیوند اعضای جامد، اثر سرکوب رد از طریق تطابق HLA به اثبات رسیده است، اما در پیوند قرنیه نتایج مطالعات همخوان نیستند ¹⁾. مطالعه پیگیری پیوند قرنیه II (CTFS II) که در بریتانیا انجام شد، یک کارآزمایی بالینی بزرگ است که به طور آینده‌نگر تأثیر تطابق HLA کلاس II (HLA-DR) را در PKP پرخطر بررسی کرده است ¹⁾. از سال 1998 تا 2011، 1133 پیوند جمع‌آوری شد و تحت شرایط ناسازگاری HLA کلاس I با حداکثر 2 آنتی‌ژن، بیماران بر اساس تعداد ناسازگاری HLA-DR (0، 1، 2) طبقه‌بندی و با روش کمینه‌سازی کوهورت تخصیص داده شدند ¹⁾. برای تایپ بافتی دهنده و گیرنده، از روش‌های مبتنی بر DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) برای جلوگیری از خطاهای روش‌های سرولوژیک استفاده شد ¹⁾.

در CTFS II، رابطه واضحی بین تعداد ناسازگاری HLA-DR و میزان بروز رد مشاهده نشد ¹⁾. همانطور که در مدل‌های جوندگان نشان داده شده است، رد پیوند قرنیه شامل چندین مسیر ایمنی مختلف است و این افزونگی پاسخ ایمنی یکی از دلایل عدم همخوانی نتایج مطالعات تطابق HLA در نظر گرفته می‌شود ¹⁾. از سوی دیگر، اجماعی وجود دارد که تطابق HLA کلاس I در پیوندهای پرخطر تمایل به سودمندی دارد ¹⁾.

رد مرتبط با واکسیناسیون COVID-19

رد پیوند قرنیه پس از واکسیناسیون COVID-19 در هر سه نوع واکسن mRNA (BNT162b2)، وکتور ویروسی (ChAdOx1) و غیرفعال (Sinopharm) گزارش شده است.

واکسن BNT162b2: دو مورد از رد حاد PKP حدود دو هفته پس از دوز اول گزارش شده است که هر دو به استروئیدهای موضعی و سیستمیک پاسخ خوبی دادند ⁶⁾. همچنین موردی از رد 10 روز پس از واکسیناسیون BNT162b2 در PKP بیش از 20 سال پس از جراحی وجود دارد ¹⁰⁾.
واکسن ChAdOx1: موردی از رد اندوتلیال PKP با لیزر فمتوثانیه دو هفته پس از واکسیناسیون گزارش شده است که با خط Khodadoust و التهاب اتاق قدامی همراه بود و پس از درمان با استروئید طی 5 هفته بهبود یافت ⁸⁾.
واکسن غیرفعال Sinopharm: دو مورد رد پس از واکسیناسیون گزارش شده است ⁹⁾.

بیش از 20 مورد از انواع واکسن‌ها و روش‌های جراحی مختلف جمع‌آوری شده است که اکثر آنها به درمان با استروئید پاسخ داده و بهبود یافته‌اند ⁹⁾. اگرچه رابطه علّی قطعی نیست، فرضیه‌ای مطرح شده است که افزایش ایمنی سیستمیک ناشی از واکسیناسیون ممکن است از طریق واکنش متقاطع با قرنیه پیوندی یا فعال‌سازی غیراختصاصی ایمنی، رد را القا کند ^{6, 9)}.

Q آیا رد پس از واکسیناسیون COVID-19 رخ می‌دهد؟

گزارش شده است که واکنش رد پیوند ۱ تا ۳ هفته پس از واکسیناسیون با هر یک از واکسن‌های mRNA، وکتور ویروسی یا غیرفعال رخ می‌دهد. اکثر موارد با درمان استروئیدی بهبود می‌یابند⁹⁾. به بیمارانی که سابقه پیوند قرنیه دارند توصیه می‌شود قبل از واکسیناسیون در مورد افزایش قطره استروئیدی و پس از آن خودمراقبتی (از نظر بینایی، قرمزی و درد چشم) با پزشک خود مشورت کنند.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

معاینه با لامپ شکاف

تشخیص واکنش رد پیوند عمدتاً با معاینه با لامپ شکاف انجام می‌شود. یافته‌های زیر به طور سیستماتیک بررسی می‌شوند:

رسوبات محدود به پیوند در سطح پشتی قرنیه: بارزترین ویژگی واکنش رد پیوند.
خط خودادوست (Khodadoust line): رسوبات کراتیک خطی که روی سطح اندوتلیوم حرکت می‌کنند.
ادم قرنیه و چین‌های غشای دسمه: نشانه کاهش عملکرد اندوتلیوم.
سلول‌ها و فلر در اتاق قدامی: اغلب خفیف اما یافته مهم در واکنش رد پیوند.
نفوذهای زیراپیتلیال و خط رد اپیتلیال: در نوع اپیتلیال واکنش رد پیوند مشاهده می‌شود.
پرخونی مژگانی: قرمزی شدید اطراف پیوند.
افزایش فشار داخل چشم: ممکن است همراه باشد، اما افزایش مزمن پایدار نشان‌دهنده اندوتلییت ویروسی است.

آزمایش‌های کمکی

پاکیمتری قرنیه: افزایش ضخامت قرنیه نشانه اولیه کاهش عملکرد اندوتلیوم است. وجود داده‌های پایه قبل از عمل برای تشخیص زودهنگام واکنش رد پیوند مفید است³⁾.
OCT بخش قدامی: برای ارزیابی وضعیت چسبندگی بین پیوند و قرنیه میزبان، توزیع ادم استروما، و عدم چسبندگی گرافت DSAEK استفاده می‌شود.
میکروسکوپ اسپکولار: برای ارزیابی کمی تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه استفاده می‌شود. حداقل تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه اهداکننده طبق CTFS II، 2200 سلول در میلی‌متر مربع و میانگین 2684 (انحراف معیار 231) سلول در میلی‌متر مربع گزارش شده است¹⁾.
تست PCR زلالیه: در مواردی که افتراق از عفونت هرپس ویروس و CMV دشوار است، انجام می‌شود⁷⁾.
آنژیوگرافی فلورسئین (FA) و ایندوسیانین گرین: ممکن است برای ارزیابی عروق جدید و فعالیت عروق جدید در پیوند استفاده شود.
میکروسکوپ کانفوکال: امکان ارزیابی نفوذ سلول‌های دندریتیک و سلول‌های التهابی در قرنیه را فراهم می‌کند و کاربرد آن در حوزه تحقیقاتی در حال گسترش است.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که نیاز به افتراق از رد اندوتلیال دارند عبارتند از:

یووئیت هرپسی قرنیه: افتراق آن از رد اندوتلیال بسیار دشوار است. حتی در بیمارانی که سابقه واضح هرپس قرنیه ندارند نیز ممکن است رخ دهد. از آنجایی که درمان رد به یووئیت هرپسی قرنیه نیز کمک می‌کند، تشخیص بالینی دشوارتر می‌شود. تنها نکته افتراقی، الگوی چسبندگی رسوبات پشت قرنیه است؛ در هرپس، رسوبات نه تنها روی پیوند، بلکه روی قرنیه میزبان اطراف نیز دیده می‌شود.
اندوتلیت CMV قرنیه: با KPهای شبیه ضایعه سکه‌ای و افزایش مزمن و پایدار فشار داخل چشم مشخص می‌شود. برای تشخیص قطعی، PCR زلالیه مفید است.
نارسایی اندوتلیال پیوند: بدون رد، تراکم سلول‌های اندوتلیال به تدریج کاهش یافته و پس از مدتی پیوند دچار نارسایی می‌شود. افتراق بر اساس سابقه واکنش التهابی انجام می‌شود، اما در صورت بروز ادم قرنیه در فواصل طولانی معاینه، افتراق اغلب دشوار است.
عفونت پس از عمل: پس از پیوند قرنیه، بیمار مستعد عفونت است و قبل از تقویت سرکوب ایمنی، باید عفونت باکتریایی، قارچی و هرپس ویروسی رد شود. به ویژه نواحی نمایانِ بخیه مستعد کانون عفونت هستند؛ کشت (باکتری و قارچ) و بررسی میکروسکوپی نمونه خراشیده انجام و بر اساس عامل بیماری‌زا و حساسیت دارویی درمان می‌شود. بیش از نیمی از عفونت‌های دیررس ناشی از بخیه هستند.
فشار بالای چشم ناشی از استروئید: در صورت افزایش فشار چشم در طول مصرف طولانی مدت استروئید، باید از گلوکوم استروئیدی افتراق داده شود. تغییر به استروئیدهایی با اثر کمتر بر فشار چشم مانند لوته‌پرادنول یا فلورومتولون در نظر گرفته می‌شود.

Q چگونه رد و اندوتلیت هرپسی قرنیه را افتراق می‌دهید؟

مهمترین نکته افتراقی، توزیع KP است. در رد، KP اصولاً محدود به داخل پیوند است، در حالی که در اندوتلیت HSV/VZV، KP به قرنیه میزبان خارج از پیوند نیز می‌چسبد. در اندوتلیت CMV، KPهای شبیه ضایعه سکه‌ای و افزایش مزمن فشار داخل چشم دیده می‌شود. در صورت دشواری تشخیص قطعی، تست PCR زلالیه، آزمایش آنتی‌بادی سرم، و پاسخ به درمان استروئیدی به طور جامع ارزیابی می‌شود.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان رد پیوند اساساً با استروئیدها برای کاهش التهاب انجام می‌شود. در نوع اپیتلیال و استرومایی، اغلب قطره‌های استروئیدی به تنهایی کافی هستند، اما در نوع اندوتلیال، محافظت از سلول‌های اندوتلیال با کاهش سریع التهاب ضروری است. داروهای سرکوب‌کننده ایمنی در مرحله حاد به دلیل زمان بر بودن اثر، به تنهایی مؤثر نیستند و باید با استروئیدها ترکیب شوند.

پروتکل درمان رد حاد

خفیف (نوع اپیتلیال و استرومایی)

قطره لیندرون PF 0.1% (بتامتازون سدیم فسفات، بدون مواد نگهدارنده) را 6 تا 8 بار در روز به صورت مکرر شروع کنید.
با توجه به تأثیر بر اپیتلیوم، قطره استروئیدی بدون مواد نگهدارنده انتخاب می‌شود.
طی 6 تا 8 هفته به تدریج کاهش دهید.

شدید (نوع اندوتلیال، خط خدادوست مثبت)

قطره لیندرون PF 0.1% را هر ساعت به صورت مکرر بچکانید.
در صورت نیاز، تزریق سول-مدرول (متیل‌پردنیزولون سدیم سوکسینات) 250 میلی‌گرم در روز به مدت 3 روز به صورت وریدی تجویز شود (پالس درمانی کوچک).
گاهی دگزامتازون یا بتامتازون به زیر ملتحمه تزریق می‌شود.
پس از بهبودی، بتامتازون 0.1% را 4 بار در روز به مدت بیش از یک سال ادامه دهید، سپس به استروئید با غلظت پایین تر تغییر دهید و برای مدت طولانی نگه دارید.

در رد حاد، درمان زودهنگام در بیش از 50% موارد منجر به بهبودی می‌شود، در حالی که تأخیر در شروع درمان می‌تواند به دلیل از دست دادن غیرقابل برگشت سلول‌های اندوتلیال منجر به نارسایی پیوند شود. آموزش بیمار برای شناخت علائم پس از عمل (قرمزی، تاری دید، درد چشم، حساسیت به نور) و مراجعه زودهنگام در صورت بروز هرگونه تغییر ضروری است.

مدیریت پیشگیری پس از عمل

مدیریت پیشگیری از رد پیوند پس از پیوند قرنیه بر اساس طبقه‌بندی خطر، از یک پروتکل دو مرحله‌ای استفاده می‌کند.

مدیریت پس از عمل در چشم‌های با خطر معمول

قطره آنتی‌بیوتیک: قطره کراویت 1.5% (لووفلوکساسین) 5 بار در روز → کاهش تدریجی و قطع

قطره استروئید: قطره لیندرون 0.01% (بتامتازون) 5 بار در روز → تغییر به قطره فلومترون 0.1% (فلورومتولون) 2-3 بار در روز

کمکی: قطره لیندتا PF 0.1% در موارد آسیب شدید اپیتلیوم به صورت همزمان استفاده شود

سیستمیک: فلوومارین تزریقی 1 گرم/روز (فلوموکسف سدیم) از روز عمل به مدت چند روز به صورت انفوزیون

مدیریت پس از عمل در چشم‌های پرخطر

قطره استروئید: مانند چشم‌های با خطر معمول شروع شود و بیش از یک سال ادامه یابد

استروئید سیستمیک: تزریق لیندرون 0.4% 2 میلی‌گرم یک بار در روز به صورت انفوزیون وریدی از روز عمل به مدت 3 روز، سپس قرص لیندرون 0.5 میلی‌گرم 2 قرص در روز به مدت 2 هفته کاهش تدریجی

سیکلوسپورین A: کپسول نئورال 25 میلی‌گرم 3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، حفظ سطح پایه 70-100 نانوگرم/میلی‌لیتر

تاکرولیموس (در صورت عدم پاسخ به CsA): پروگراف (تاکرولیموس هیدرات) 0.05-0.1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، سطح پایه تا 2 ماه پس از عمل 8-10 نانوگرم/میلی‌لیتر، سپس 5-6 نانوگرم/میلی‌لیتر

تجویز سیستمیک داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

سیکلوسپورین A در موارد پرخطر مانند تهاجم عروقی به استروما در دو یا بیش از دو ربع، پیوند مجدد، سابقه رد پیوند، و پیوند لیمبوس آلوژنیک استفاده می‌شود. دوز بر اساس سطح C2 (غلظت خونی 2 ساعت پس از مصرف خوراکی) یا سطح پایه تنظیم می‌شود و حدود 6 ماه پس از عمل ادامه می‌یابد. عوارض سیستمیک به ویژه عملکرد کلیه به طور منظم پایش می‌شود.

تاکرولیموس به عنوان داروی جایگزین در مواردی که با مصرف خوراکی سیکلوسپورین دچار رد پیوند می‌شوند، استفاده می‌شود. سطح پایه تا 2 ماه پس از عمل 8-10 نانوگرم/میلی‌لیتر و پس از 2 ماه 5-6 نانوگرم/میلی‌لیتر هدف قرار می‌گیرد. قطره چشمی تاکرولیموس 0.03% نیز برای پیشگیری از رد پیوند در پیوند قرنیه پرخطر استفاده می‌شود.

قطره سیکلوسپورین A 1% در مواردی که فشار چشم به استروئید پاسخ می‌دهد، به عنوان جایگزینی برای کاهش تدریجی زودهنگام استروئید مفید است. در یک مورد PKP در یک بیمار 18 ساله با رد دوطرفه همزمان، پس از بهبودی با پالس متیل‌پردنیزولون، به قطره CsA 1% تغییر داده شد و با موفقیت حفظ شد⁵⁾. قطره CsA 1% امکان کاهش تدریجی زودهنگام استروئید قوی را فراهم کرده و به حفظ طولانی مدت پیوند کمک می‌کند⁵⁾.

مدیریت طولانی مدت پس از رد پیوند

پس از بهبودی، ادامه طولانی مدت قطره استروئید می‌تواند از عود جلوگیری کند³⁾. بخیه‌ها به محض مشاهده شلی یا شکستگی باید فوراً برداشته شوند. قرار گرفتن بخیه می‌تواند باعث رد پیوند و عفونت دیررس شود، بنابراین نکته مهم در پیگیری است. از آنجایی که التهاب موضعی ناشی از کشیدن بخیه ممکن است باعث رد پیوند شود، پس از کشیدن بخیه، درمان با قطره استروئید و آنتی‌بیوتیک به طور موقت تشدید می‌شود.

مدیریت بخیه‌ها عامل مهمی است که پیش‌آگهی بلندمدت پس از پیوند قرنیه را تعیین می‌کند. با استفاده از رنگ‌آمیزی فلورسئین در معاینه با لامپ شکاف، شل شدن یا شکستگی بخیه‌ها و آسیب اپیتلیال اطراف به راحتی قابل تشخیص است. خارج کردن بخیه‌های پیوسته باید به طور کامل انجام شود و ترجیحاً یک سال پس از جراحی که خارج کردن آن‌ها بی‌خطر است، صورت گیرد. برای دستیابی به دید بهتر پس از پیوند نافذ قرنیه، کاهش آستیگماتیسم ضروری است و از اوایل دوره پس از عمل، تنظیم بخیه‌ها باید به طور مکرر با ارزیابی حلقه‌های مایرینگ و توپوگرافی انجام شود. آستیگماتیسم هیپروپیک بیش از ۵ دیوپتر نشانه خوبی برای خارج کردن کامل بخیه‌ها است.

کاهش تدریجی استروئید پس از مرحله حاد

حتی پس از موفقیت درمان حاد رد پیوند، قطع ناگهانی استروئیدها می‌تواند باعث عود شود، بنابراین کاهش تدریجی باید طی چند هفته تا چند ماه با احتیاط انجام شود. در صورت شروع با بتامتازون ۰٫۱٪، ابتدا دوز نگهدارنده ۴ بار در روز به مدت چند ماه تا یک سال ادامه می‌یابد، سپس به استروئید با غلظت پایین مانند فلورومتولون ۰٫۱٪ با دوز ۱-۲ بار در روز برای نگهداری طولانی‌مدت تغییر می‌یابد. در صورت افزایش فشار چشم، تغییر به لوتپرادنول و استفاده از قطره‌های ضد آب سیاه (داروهای مرتبط با پروستاگلاندین، مسدودکننده‌های بتا و غیره) در نظر گرفته می‌شود.

ادامه طولانی‌مدت قطره‌های استروئیدی با عوارض جانبی مانند آب سیاه استروئیدی، آب مروارید زیرکپسولی خلفی و افزایش حساسیت به عفونت‌ها (باکتریایی، قارچی، هرپسی) همراه است. اندازه‌گیری منظم فشار چشم و بررسی علائم عفونت ضروری است. در مصرف سیستمیک سیکلوسپورین و تاکرولیموس، نظارت بر عملکرد کلیه، فشار خون، قند خون و سطح خونی دارو الزامی است. در صورت کاهش بینایی، قرمزی یا درد چشم در طول مصرف طولانی‌مدت استروئید، مهم است که بدون تأخیر تا روز بعد با پزشک معالج تماس گرفته شود.

Q در چشم‌های پرخطر، استروئیدها تا چه مدت باید ادامه یابند؟

در چشم‌های پرخطر PKP، استاندارد ادامه بتامتازون موضعی ۰٫۱٪ چهار بار در روز به مدت بیش از یک سال و سپس تغییر به استروئید با غلظت پایین (مانند فلورومتولون) برای نگهداری طولانی‌مدت است. داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (نئورال، پروگراف) به صورت سیستمیک حدود شش ماه پس از جراحی ادامه می‌یابند و با نظارت بر عملکرد کلیه و سطح خونی (تراف) تنظیم می‌شوند. کاهش زودهنگام دوز می‌تواند باعث رد پیوند شود، بنابراین کاهش تدریجی با احتیاط انجام می‌شود.

Q میزان رد پیوند در PKP و DMEK چقدر متفاوت است؟

میزان رد پیوند در PKP حدود ۱۰-۳۰٪ (بر اساس منابع ۴٫۹-۲۸٫۹٪) است، در حالی که در DMEK به طور متوسط ۱٫۹٪ (محدوده ۰-۵٫۹٪) و به طور قابل توجهی کمتر است ^{2, 3)}. این تفاوت عمدتاً به دلیل تفاوت در مقدار بافت دهنده و آنتی‌ژن پیوند شده است. در PKP، اپیتلیوم و استروما حاوی سلول‌های دندریتیک پیوند می‌شوند که آنتی‌ژنیسیته بالایی دارند و بخیه‌ها نیز باعث پاسخ ایمنی می‌شوند. در مقابل، در DMEK فقط غشای دسمه و اندوتلیوم پیوند می‌شوند که آنتی‌ژنیسیته حداقلی دارند و بدون بخیه هستند، بنابراین خطر کاهش می‌یابد. با این حال، گزارش شده است که حتی در DMEK نیز پس از قطع استروئید، حدود ۶٪ رد پیوند رخ می‌دهد و ادامه طولانی‌مدت استروئید مهم است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

شکست ایمنی ممتاز و واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری

قرنیه به دلیل انحراف ایمنی مرتبط با اتاق قدامی (ACAID) تحمل ایمنی فیزیولوژیکی خود را حفظ می‌کند. در ACAID، سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن در محیطی با غلبه TGF-β تحمل‌زا می‌شوند و واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری و تولید آنتی‌بادی متصل‌شونده به کمپلمان علیه آنتی‌ژن دهنده سرکوب می‌شود. با این حال، در صورت وجود عوامل پرخطر مانند رگ‌زایی، التهاب و شل شدن بخیه‌ها، این امتیاز ایمنی به راحتی از بین می‌رود.

مکانیسم مرکزی واکنش رد، حساسیت ازدیاد نوع تأخیری است و سلول‌های مؤثر اصلی سلول‌های CD4+ Th1 هستند. سلول‌های Th1 فعال شده با تولید IFN-γ، سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن MHC کلاس II را در تمام لایه‌های قرنیه پیوندی القا می‌کنند و پاسخ ایمنی سلولی به صورت خودتقویت‌کننده پیشرفت می‌کند⁸⁾. سلول‌های دندریتیک به وفور در استرومای سطحی و لیمبوس وجود دارند و آنتی‌ژن‌های مشتق از دهنده را به غدد لنفاوی منطقه‌ای گیرنده ارائه می‌دهند و حساسیت ایجاد می‌کنند. سلول‌های T مؤثر فعال شده از طریق عروق لیمبوس به قرنیه پیوندی نفوذ کرده و به سلول‌های اندوتلیال و استرومایی دهنده آسیب می‌رسانند.

نقش مکانیسم‌های واسطه‌ای آنتی‌بادی نیز اخیراً مورد توجه قرار گرفته است. آنتی‌بادی‌های ضد HLA ممکن است از طریق فعال‌سازی کمپلمان باعث آسیب مزمن سلول‌های اندوتلیال شوند که می‌تواند یکی از علل نارسایی دیررس اندوتلیال در درازمدت باشد¹⁾. مفهوم رد واسطه‌ای آنتی‌بادی که در پیوند اعضای جامد تثبیت شده است، در حال حاضر به پیوند قرنیه نیز اعمال می‌شود¹⁾.

تفاوت‌های ایمونولوژیک بین روش‌های جراحی

تفاوت در میزان رد بر اساس روش جراحی عمدتاً ناشی از تفاوت در مقدار و آنتی‌ژنیسیته بافت دهنده پیوند شده است³⁾.

PKP: از آنجایی که تمام لایه‌ها پیوند زده می‌شوند، سلول‌های دندریتیک فراوان در استرومای سطحی و اپیتلیوم دهنده به عنوان آنتی‌ژن‌های زیادی عمل می‌کنند. رگ‌زایی در محل بخیه نزدیک به لیمبوس و شل شدن بخیه‌ها خطر رد را بیشتر افزایش می‌دهد.
DALK: از آنجایی که اندوتلیوم دهنده را شامل نمی‌شود، رد اندوتلیال که شدیدترین نوع است، اصولاً رخ نمی‌دهد. با این حال، رد استرومایی ممکن است رخ دهد.
DSAEK: پیوند اندوتلیال با حامل حدود 50-100 میکرومتر از استرومای خلفی، مقدار آنتی‌ژن کمتری نسبت به PKP دارد. رد اغلب به صورت KP خفیف یا رسوبات رنگدانه‌ای پراکنده ظاهر می‌شود.
DMEK: پیوند تنها غشای دسمه و لایه سلول‌های اندوتلیال، کمترین مقدار آنتی‌ژن را دارد. بدون بخیه است و بنابراین عوامل مرتبط با بخیه نیز وجود ندارند.

پیوند DSAEK با استفاده از میکروکراتوم، یک کلاهک آزاد به ضخامت 300-350 میکرومتر ایجاد کرده و حدود 100 میکرومتر باقی‌مانده برای جراحی استفاده می‌شود. قرنیه اهداکننده با تریپان به قطر 8 میلی‌متر پانچ شده و با ابزار مخصوص روش کشیدن (مانند Busin glide، NS Endo-Inserter) به داخل اتاق قدامی وارد شده و با تامپوناد هوایی به سطح پشتی قرنیه چسبانده می‌شود. در مقابل، در DMEK غشای دسمه و لایه سلول‌های اندوتلیال جدا شده و گرافت رنگ‌آمیزی شده با تریپان بلو از جلو تزریق می‌شود. ممکن است پس از DMEK نیاز به ری‌بابلینگ (تزریق مجدد هوا) برای ترمیم جداشدگی گرافت باشد و متاآنالیز نشان داده است که این نیاز در گروه DMEK به طور معنی‌داری بیشتر از گروه UT-DSAEK است (OR 2.76، 95% CI 1.46-5.22) ²⁾.

چسبندگی عنبیه به قرنیه و واکنش رد

چسبندگی قدامی محیطی عنبیه (PAS) به عنوان یک عامل خطر برای واکنش رد پس از DMEK مورد توجه قرار گرفته است. در مدل پیوند قرنیه موش، نشان داده شده است که واکنش رد در گروه دارای PAS به طور معنی‌داری افزایش می‌یابد و تصور می‌شود تماس مستقیم عنبیه با اندوتلیوم اهداکننده از طریق PAS باعث القای فعالیت لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک و تسریع واکنش رد می‌شود ⁷⁾. از نظر بالینی نیز مواردی از واکنش رد در بیماران مبتلا به PAS پس از DMEK گزارش شده است ⁷⁾.

تطابق HLA و افزونگی پاسخ ایمنی

واکنش رد پیوند قرنیه عمدتاً توسط ایمنی سلولی واسطه‌گری می‌شود، اما مطالعات روی جوندگان چندین مسیر ایمنی مختلف را که منجر به رد می‌شوند شناسایی کرده‌اند ¹⁾. تصور می‌شود این افزونگی پاسخ ایمنی یکی از دلایل ناهماهنگی نتایج در مطالعات تطابق HLA باشد ¹⁾. مطالعه CTFS II با استفاده از یک گروه بزرگ 1133 پیوندی و تایپینگ بافتی دقیق مبتنی بر DNA، تأثیر تطابق HLA کلاس II را بررسی کرد و پایه‌ای برای درک عمیق‌تر ایمونولوژی در زمینه پیوند قرنیه فراهم آورد ¹⁾. اخیراً نقش آنتی‌بادی‌های ضد HLA و واکنش رد با واسطه آنتی‌بادی نیز مورد توجه قرار گرفته است که ممکن است به کشف مکانیسم نارسایی دیررس اندوتلیال کمک کند ¹⁾.

مکانیسم احتمالی واکنش رد مرتبط با واکسن

واکسیناسیون COVID-19 یک پاسخ ایمنی سیستمیک ایجاد می‌کند و علاوه بر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده SARS-CoV-2، پاسخ‌های سلول T CD8+ اختصاصی آنتی‌ژن و CD4+ از نوع Th1 را القا می‌کند ⁶⁾. تصور می‌شود این افزایش ایمنی ممکن است از طریق واکنش متقاطع با قرنیه پیوندی یا فعال‌سازی غیراختصاصی ایمنی، واکنش رد را القا کند ⁶⁾. در واکسن‌های غیرفعال، احتمال دارد که ایمنی‌زایی ادجوانت (هیدروکسید آلومینیوم) نیز نقش داشته باشد ⁹⁾. با این حال، در سطح متاآنالیز، افزایش واکنش رد پس از واکسیناسیون COVID-19 در پیوند اعضای جامد تأیید نشده است و رابطه علّی در پیوند قرنیه نیز در حال حاضر قطعی نیست.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

موارد رد پیوند قرنیه مرتبط با واکسن COVID-19 در سراسر جهان در حال جمع‌آوری است و حداقل 20 مورد گزارش شده است ⁹⁾. بیشتر موارد در پیوندهای مکرر رخ داده، یک تا دو هفته پس از واکسیناسیون شروع شده و اکثراً با درمان استروئیدی بهبود یافته‌اند ⁹⁾. افزایش پیشگیرانه دوز استروئید قبل از واکسیناسیون پیشنهاد شده است، اما هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود ندارد و باید برای هر مورد به صورت جداگانه تصمیم‌گیری شود ^{8, 9)}.

در مورد اهمیت بالینی تطبیق HLA، مطالعه CTFS II یک بررسی آینده‌نگر بزرگ را تکمیل کرده است ¹⁾. در حال حاضر، تطبیق HLA-DR در پیوند قرنیه مزیت بالینی واضحی نشان نداده است، اما نقش آنتی‌بادی‌های ضد HLA و رد با واسطه آنتی‌بادی در حال روشن شدن است و ممکن است به کشف مکانیسم نارسایی دیررس اندوتلیال و اهداف درمانی جدید منجر شود ¹⁾.

در مقایسه DMEK و UT-DSAEK، متاآنالیز Sela 2023 ²⁾ و کارآزمایی تصادفی چندمرکزی Dunker 2020 ¹¹⁾ نشان دادند که نرخ رد 12 ماهه تفاوت معنی‌داری ندارد، اما گروه DMEK دید اصلاح‌شده بهتری داشت. با این حال، نارسایی پیوند در گروه DMEK کمی بیشتر بود ²⁾ و خطر ری‌بابلینگ (تزریق مجدد هوا) نیز در گروه DMEK بیشتر بود (OR 2.76) ²⁾. انتخاب روش جراحی باید بر اساس شرایط چشم بیمار، سابقه و تجربه مرکز به صورت فردی انجام شود ^{2, 11)}.

جهت‌گیری‌های آینده شامل موارد زیر است:

مهارکننده‌های Rho کیناز (ریپاسودیل، نتارسودیل): انتظار می‌رود تکثیر سلول‌های اندوتلیال قرنیه را افزایش داده و اثر ضدالتهابی داشته باشند. مطالعات حیوانی بازیابی تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه را نشان داده‌اند و چشم‌اندازی برای بازسازی اندوتلیوم قرنیه که قبلاً «غیرقابل بازسازی» تلقی می‌شد، ایجاد کرده‌اند.
داروهای ضد VEGF قبل از عمل: برای کاهش نرخ رد در چشم‌های پرخطر با پس‌رفت عروق جدید قرنیه بررسی می‌شوند. کارآزمایی‌های بالینی تزریق زیرملتحمه‌ای و قطره‌های بواسیزوماب در حال انجام است.
پروفایل سیتوکین: اندازه‌گیری غلظت سیتوکین‌هایی مانند IFN-γ، IL-6 و IL-17 در اشک و زلالیه برای طبقه‌بندی بیماران پرخطر و پایه‌ریزی سرکوب ایمنی فردی در حال انجام است.
تزریق سلول‌های اندوتلیال قرنیه کشت‌شده: به عنوان یک رویکرد پزشکی بازساختی برای جلوگیری از کمبود اهداکننده و رد پیوند، تحقیقات بالینی در مورد تزریق سلول‌های اندوتلیال کشت‌شده اتولوگ یا آلوژنیک به اتاق قدامی در حال انجام است.
سلول‌های قرنیه مشتق از iPS: استفاده از بانک سلول‌های iPS آلوژنیک با نوع HLA خاص که ایمنی‌زایی کمی دارند و تولید ورقه‌های سلول‌های اپیتلیال قرنیه کشت‌شده گزارش شده است و پیوند بدون رد در آینده در حال بررسی است.
ژن درمانی و درمان تعدیل‌کننده ایمنی: رویکردهای جدیدی که هدف آن‌ها مهار ارائه آنتی‌ژن توسط سلول‌های دندریتیک و القای سلول‌های T تنظیمی است، در مرحله پیش‌بالینی در حال بررسی هستند.
قرنیه مصنوعی (Boston KPro): برای مواردی که به دلیل زخم شدید قرنیه و رگ‌زایی، خطر رد پیوند در PKP معمولی بسیار بالاست، جایگزینی قرنیه مصنوعی یک گزینه است. در حالی که رد ایمونولوژیک قابل اجتناب است، عوارض طولانی‌مدت مانند عفونت، گلوکوم و غشای رتروپروستتیک چالش‌برانگیز هستند.
چاپ زیستی قرنیه: تحقیقات برای ساخت بافت قرنیه با استفاده از چاپگرهای زیستی سه‌بعدی در حال انجام است و انتظار می‌رود در آینده فناوری‌ای باشد که هم وابستگی به اهداکننده و هم رد پیوند را حل کند.

8. منابع

Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.