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Córnea y ojo externo

Rechazo después del trasplante de córnea

1. ¿Qué es el rechazo del injerto corneal?

Sección titulada «1. ¿Qué es el rechazo del injerto corneal?»

El rechazo del aloinjerto corneal es una respuesta aloinmune del receptor contra el tejido corneal del donante. La patología se clasifica como una reacción de hipersensibilidad retardada y es una complicación que ocurre en una cierta proporción de casos después del trasplante de córnea. La incidencia de rechazo después de la queratoplastia penetrante (PKP) es aproximadamente del 10–30%, lo que la convierte en una de las principales causas de fracaso del injerto corneal. El rechazo, el glaucoma y la infección son las tres complicaciones principales del trasplante de córnea.

El trasplante de córnea se encuentra entre los tipos de trasplante de órganos con mayor tasa de éxito. En la primera queratoplastia penetrante (PKP) en ojos de bajo riesgo, la tasa de supervivencia del injerto a los 5 años alcanza aproximadamente el 95% 1). Esta alta tasa de éxito está respaldada por el privilegio inmunológico (immune privilege) de la córnea.

Los principales factores que constituyen el privilegio inmunológico de la córnea son los siguientes:

  • Ausencia de vasos sanguíneos: Actúa como barrera física para el suministro de células inmunitarias y componentes del complemento.
  • Ausencia de vasos linfáticos: Limita el transporte de células presentadoras de antígeno a los ganglios linfáticos regionales.
  • Expresión del ligando Fas: Induce apoptosis en los linfocitos T activados infiltrados.
  • Baja expresión de antígenos MHC clase II: Limita inherentemente la capacidad de presentación de antígenos.
  • Desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID): Induce tolerancia inmunitaria sistémica a los antígenos en la cámara anterior.

El privilegio inmunológico no es absoluto. En ojos de alto riesgo con neovascularización corneal, la tasa de fracaso del injerto a los 3 años postoperatorios puede superar el 35%. La causa más común de fracaso del injerto es el rechazo inmunológico irreversible, y la tasa de progresión del rechazo al fracaso del injerto se reporta en aproximadamente el 49% 1).

El “rechazo del injerto” se refiere a la respuesta inmunitaria específica del receptor contra la córnea del donante. En contraste, el fracaso primario del injerto (primary graft failure) se debe a defectos en el tejido del donante, traumatismo quirúrgico o conservación inadecuada, y se define como la falta de aclaramiento del injerto dentro de las 8 semanas posteriores a la cirugía. El fracaso primario del injerto no es inmunomediado y ocurre en aproximadamente el 0.1% de las PKP 3).

El diagnóstico de rechazo solo se establece para injertos que han mantenido la transparencia durante al menos 2 semanas después de la cirugía. Más de la mitad de los episodios de rechazo ocurren dentro del primer año postoperatorio, con un pico entre los 6 meses y el año. Sin embargo, existen casos en los que el primer episodio de rechazo ocurre más de 20 años después de la cirugía.

El trasplante de córnea es el trasplante de tejido más frecuente a nivel mundial. Según una encuesta internacional de 2012, la PKP representaba aproximadamente el 70% de todos los trasplantes de córnea 1). En los últimos años, la DSAEK y la DMEK para enfermedades endoteliales se han extendido rápidamente, y la DALK para queratocono y cicatrices postqueratitis se ha convertido en una opción estándar, por lo que la composición de los procedimientos quirúrgicos ha cambiado significativamente 1). Sin embargo, la PKP sigue siendo esencial para opacidades corneales extensas y deformidades, y conlleva el mayor riesgo de rechazo entre las técnicas quirúrgicas 1).

En la primera PKP, la incidencia de rechazo se reporta en un rango de aproximadamente el 10% al 30%, y la mayoría de los episodios ocurren entre los 6 meses y el año postoperatorio. La tasa de progresión de un episodio de rechazo a fracaso del injerto es de aproximadamente el 49%, y los injertos que han experimentado incluso un episodio de rechazo tienen una supervivencia a largo plazo reducida 1). Por lo tanto, la detección temprana del rechazo y el inicio rápido del tratamiento son factores decisivos para la supervivencia del injerto.

Q ¿Cuándo es más probable que ocurra el rechazo del trasplante de córnea?
A

Más de la mitad de los episodios ocurren dentro del primer año después de la cirugía, especialmente entre los 6 meses y el año. Sin embargo, el rechazo también puede ocurrir después de un largo período, por lo que si aparecen síntomas como enrojecimiento, visión borrosa o disminución de la visión incluso años después, se necesita atención médica inmediata. Hay informes de rechazo desencadenado por vacunación más de 20 años después de la cirugía 10).

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»
  • Visión borrosa y disminución de la visión repentinas: Reflejan edema del injerto corneal y son el síntoma inicial más importante.
  • Enrojecimiento: Principalmente inyección ciliar.
  • Fotofobia: Se vuelve prominente cuando se acompaña de inflamación de la cámara anterior.
  • Dolor ocular y sensación de cuerpo extraño: Leves a moderados.
  • Los picos de incidencia ocurren alrededor de los 3 meses y 1 año después de la cirugía.
  • Es importante buscar atención médica de inmediato cuando aparecen los síntomas subjetivos.

Los criterios para el rechazo incluyen cualquiera de los siguientes: enrojecimiento, fotofobia, disminución de la visión, células en cámara anterior, precipitados queráticos (KP), líneas de rechazo endotelial o epitelial, infiltrados subepiteliales y edema localizado del injerto 1). Los KP localizados en el injerto son la característica más distintiva, y la ausencia de KP en la córnea del receptor es un punto importante de diferenciación de la endoteleítis viral.

El rechazo se clasifica en tres tipos según la capa afectada: epitelial, estromal y endotelial. El rechazo endotelial tiene el mayor impacto en el pronóstico del injerto, y el retraso en el tratamiento conduce a insuficiencia endotelial irreversible y pérdida de visión.

Rechazo epitelial

  • La frecuencia es baja, representando aproximadamente el 2% de todos los rechazos.
  • Como lesión precursora, se observa un infiltrado subepitelial redondo de 0.2–0.5 mm directamente debajo de la membrana de Bowman.
  • Al progresar, forma una lesión lineal edematosa elevada (línea de rechazo epitelial).
  • Apenas afecta la cicatrización transparente del injerto en sí.
  • Se necesita precaución porque puede desencadenar un rechazo endotelial.

Rechazo estromal

  • El edema estromal es el único hallazgo.
  • Es más fácil de diagnosticar en ojos sometidos a queratoplastia lamelar profunda (sin rechazo endotelial).
  • La diferenciación del edema corneal por rechazo endotelial en ojos con PKP es difícil.
  • En DALK, el rechazo inmune estromal puede presentarse con infiltración estromal y neovascularización en la interfaz4).

Rechazo endotelial

  • Representa aproximadamente el 50% de todos los episodios de rechazo y es clínicamente el más importante.
  • Los depósitos endoteliales corneales localizados dentro del injerto son un hallazgo clave.
  • Los KP pueden estar dispersos en todo el endotelio del injerto o formar una línea de Khodadoust (línea de rechazo).
  • Cuando se forma una línea de Khodadoust, hay edema estromal en la misma área.
  • Se acompaña de inyección ciliar e inflamación de la cámara anterior, pero a menudo es más leve que la uveítis típica.
  • El tipo mixto (p. ej., epitelial + endotelial) se presenta en aproximadamente el 30% de los rechazos.
Q ¿Qué es la línea de Khodadoust?
A

La línea de Khodadoust es un depósito corneal posterior lineal característico del rechazo endotelial. Representa el frente de avance del rechazo que se desplaza progresivamente sobre la superficie endotelial del injerto. En el área donde la línea ha pasado, las células endoteliales se dañan, causando edema estromal en ese sitio. Cuando se observa una línea de Khodadoust, se debe iniciar rápidamente un tratamiento intensivo con esteroides.

Tasas de rechazo según la técnica quirúrgica

Sección titulada «Tasas de rechazo según la técnica quirúrgica»

Los procedimientos de trasplante de córnea se clasifican ampliamente en queratoplastia penetrante (PKP), queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK), queratoplastia endotelial automatizada con desprendimiento de Descemet (DSAEK) y queratoplastia endotelial de membrana de Descemet (DMEK). Debido a las diferencias en la cantidad de tejido donante trasplantado y la inmunogenicidad, las tasas de rechazo varían significativamente entre los procedimientos.

Queratoplastia penetrante (PKP)

Tasa de rechazo: aproximadamente 4.9–28.9%1, 3)

Características: Trasplanta todas las capas, incluido el epitelio, el estroma, la membrana de Descemet y el endotelio, por lo que tiene la mayor carga antigénica.

Inicio: Pico a los 6 meses a 1 año después de la cirugía; más de la mitad ocurren dentro del primer año.

Queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK)

Tasa de rechazo: 1–24%4)

Características: Preserva el endotelio del donante, por lo que el rechazo endotelial no ocurre en principio.

Desafíos: Puede ocurrir rechazo estromal. La perforación de la membrana de Descemet y la cámara anterior doble son complicaciones características.

Queratoplastia endotelial automatizada con desprendimiento de Descemet (DSAEK)

Tasa de rechazo: promedio 10% (rango 0–45%)3)

Tasa de fallo primario: Media 5% (rango 0–29%)

Características: El portador es el estroma posterior de aproximadamente 50–100 μm. La mayoría son casos leves, con solo KP finos dispersos o pigmentación en la superficie corneal posterior.

Queratoplastia endotelial de membrana de Descemet (DMEK)

Tasa de rechazo: Media 1.9% (rango 0–5.9%)3, 7)

Tasa de fallo primario: 1.7%

Características: Solo se trasplanta la membrana de Descemet y la capa endotelial, minimizando la carga antigénica. No hay rechazo relacionado con suturas porque no se utilizan.

Estudios de cohortes grandes han demostrado que DMEK tiene un riesgo de rechazo significativamente menor en comparación con PKP y DSAEK3). Sin embargo, un metaanálisis de 8 estudios (376 ojos) que comparó UT-DSAEK (DSAEK ultrafino, grosor del injerto <130 μm) y DMEK no encontró diferencias significativas en el riesgo de rechazo a los 12 meses postoperatorios2). En el mismo metaanálisis, DMEK mostró mejor agudeza visual corregida logMAR a los 12 meses que UT-DSAEK (diferencia media −0.06, IC 95% −0.10 a −0.02), pero el riesgo de reinyección de aire (reburbujeo) fue significativamente mayor en el grupo DMEK (OR 2.76, IC 95% 1.46–5.22)2). Un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico holandés de 54 ojos también encontró que el grupo DMEK tuvo una tasa significativamente mayor de alcanzar 20/25 o mejor a los 12 meses que el grupo DSAEK (66% vs 33%, P=0.02), mientras que no hubo diferencias significativas en la densidad de células endoteliales o el cambio refractivo11).

Diagnóstico diferencial de los depósitos corneales posteriores

Sección titulada «Diagnóstico diferencial de los depósitos corneales posteriores»

El rechazo endotelial y la endoteilitis viral tienen presentaciones clínicas similares; el patrón de adhesión de los KP es el punto de diferenciación más fiable.

HallazgoRechazoEndoteilitis por HSV/VZVEndoteilitis por CMV
Distribución de KPConfinado al injertoTambién fuera del injertoTambién fuera del injerto
Color del KPBlanco a blanco grisáceoMarrónMarrón a blanco
Hallazgos característicosLínea de KhodadoustTriángulo de ArltLesión en moneda

En el rechazo, el KP localizado en el injerto es la característica más importante, y esto lo diferencia de la endoteilitis viral, donde el KP está presente en la córnea del receptor. Dado que los depósitos endoteliales corneales también pueden ser de origen donante en el momento del trasplante de córnea, registrar la distribución del KP durante los exámenes diarios es extremadamente útil para el diagnóstico diferencial.

Factores de riesgo de la queratoplastia penetrante

Sección titulada «Factores de riesgo de la queratoplastia penetrante»

Los casos en los que la PKP es propensa al rechazo se denominan ojos de alto riesgo, e incluyen los siguientes factores.

  • Invasión vascular en el estroma corneal en 2 o más cuadrantes: El factor de riesgo más establecido.
  • Ojo con retrasplante: La tasa de rechazo aumenta debido a la sensibilización preexistente.
  • Antecedentes de rechazo: Alto riesgo de recurrencia.
  • Enfermedad de la superficie ocular y enfermedad corneal inflamatoria tras queratitis infecciosa: La inflamación preoperatoria activa el lecho del injerto.
  • Tamaño grande del injerto: Aumenta la cantidad de antígeno trasplantado y la proximidad a los vasos limbares.
  • Sinequias anteriores: El contacto entre el iris y el endotelio donante desencadena una respuesta inmunitaria.
  • Edad del paciente ≤40 años: Cuanto más joven, más activa es la respuesta inmunitaria.
  • Predisposición atópica: Un fondo inmunitario dominante Th2 puede contribuir al rechazo.
  • Antecedentes de glaucoma o cirugía de glaucoma: Afecta la superficie ocular y la dinámica del humor acuoso.
  • Suturas flojas o rotas: Las suturas expuestas inducen neovascularización y respuesta inmunitaria.

Factores de riesgo para la queratoplastia endotelial y la queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet

Sección titulada «Factores de riesgo para la queratoplastia endotelial y la queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet»
  • Glaucoma preexistente
  • Reducción de esteroides: La reducción rápida puede desencadenar rechazo.
  • Sinequias anteriores periféricas (PAS): Confirmado en modelos animales que aumentan el riesgo de rechazo7).
  • Antecedentes de infección por herpes
  • Estrés físico sobre el endotelio a pesar de la técnica sin suturas: Desprendimiento del injerto o necesidad de reinyección de aire

En DMEK, el rechazo endotelial es raro pero puede desencadenarse durante la reducción de esteroides. Se ha reportado un caso de rechazo al cambiar de betametasona a fluorometolona a los 15 meses post-DMEK7). Además, se ha demostrado que los casos con sinequias anteriores periféricas tienen un mayor riesgo de rechazo después de DMEK7).

En el trasplante de órganos sólidos, el efecto de la compatibilidad HLA para suprimir el rechazo está bien establecido, pero en el trasplante de córnea, los resultados de las investigaciones no son consistentes 1). El Estudio de Seguimiento de Trasplante de Córnea II (CTFS II) realizado en el Reino Unido es un ensayo clínico a gran escala que investigó prospectivamente el impacto de la compatibilidad HLA clase II (HLA-DR) en PKP de alto riesgo 1). Desde 1998 hasta 2011, se acumularon 1133 trasplantes, y bajo la condición de ≤2 incompatibilidades HLA clase I, los pacientes se estratificaron en grupos de 0, 1 o 2 incompatibilidades HLA-DR y se asignaron mediante el método de minimización de cohortes 1). Para evitar errores de los métodos serológicos, se utilizaron técnicas basadas en ADN (PCR-SSP/PCR-SSO) para la tipificación tisular de donante y receptor 1).

En CTFS II, no se encontró una relación clara entre el número de incompatibilidades HLA-DR y la incidencia de rechazo 1). Como se ha demostrado en modelos de roedores, en el rechazo del trasplante de córnea participan múltiples vías inmunitarias diferentes, y esta redundancia de las respuestas inmunitarias se considera una de las razones que explican los resultados inconsistentes de los estudios de compatibilidad HLA 1). Por otro lado, existe un consenso de que la compatibilidad HLA clase I tiende a ser beneficiosa en trasplantes de alto riesgo 1).

Rechazo relacionado con la vacunación contra la COVID-19

Sección titulada «Rechazo relacionado con la vacunación contra la COVID-19»

Se ha informado de rechazo del trasplante de córnea después de la vacunación contra la COVID-19 con vacunas de ARNm (BNT162b2), vacunas de vector viral (ChAdOx1) y vacunas inactivadas (Sinopharm).

  • Vacuna BNT162b2: Se han reportado dos casos de rechazo agudo de PKP aproximadamente 2 semanas después de la primera dosis, ambos respondieron bien a los esteroides tópicos y sistémicos 6). También hay un caso de rechazo que ocurrió 10 días después de la vacunación con BNT162b2 en un PKP con más de 20 años de evolución postoperatoria 10).
  • Vacuna ChAdOx1: Se presentó un caso de rechazo endotelial de PKP con láser de femtosegundo 2 semanas después de la vacunación, con línea de Khodadoust e inflamación de la cámara anterior, que se recuperó después de 5 semanas de tratamiento con esteroides 8).
  • Vacuna inactivada Sinopharm: Se han reportado dos casos de rechazo después de la vacunación 9).

Existen más de 20 casos acumulados que involucran múltiples vacunas y técnicas quirúrgicas, y la mayoría se recuperó con tratamiento con esteroides 9). Aunque no se ha establecido la causalidad, se ha planteado la hipótesis de que la activación inmunitaria sistémica inducida por la vacunación puede desencadenar el rechazo a través de reactividad cruzada o activación inmunitaria inespecífica contra la córnea trasplantada 6, 9).

Q ¿Puede ocurrir rechazo después de la vacunación contra la COVID-19?
A

Se han reportado reacciones de rechazo que ocurren de 1 a 3 semanas después de la vacunación con vacunas de ARNm, vacunas de vectores virales y vacunas inactivadas. La mayoría se recupera con tratamiento con esteroides 9). Se recomienda que los pacientes con antecedentes de trasplante de córnea consulten con su médico sobre el aumento de las gotas oftálmicas de esteroides antes de la vacunación y el autocontrol posterior (visión, enrojecimiento, dolor ocular).

El diagnóstico de rechazo se realiza principalmente mediante el examen con lámpara de hendidura. Se verifican sistemáticamente los siguientes hallazgos.

  • Depósitos endoteliales corneales localizados en el injerto: La característica más distintiva del rechazo.
  • Línea de Khodadoust: KP lineal que se mueve a través de la superficie endotelial.
  • Edema corneal y pliegues de la membrana de Descemet: Indicadores de disfunción endotelial.
  • Células y flare en cámara anterior: A menudo leves pero hallazgos importantes en el rechazo.
  • Infiltrados subepiteliales y línea de rechazo epitelial: Observados en el rechazo de tipo epitelial.
  • Inyección ciliar: Congestión marcada alrededor del injerto.
  • Presión intraocular elevada: Puede estar asociada, pero la elevación crónica persistente sugiere endotelitis viral.
  • Paquimetría corneal: El aumento del grosor corneal es un indicador temprano de disfunción endotelial. Los datos de referencia preoperatorios son útiles para la detección temprana del rechazo 3).
  • OCT de segmento anterior: Evalúa la adhesión entre el injerto y la córnea receptora, la distribución del edema estromal y la mala adhesión del injerto DSAEK.
  • Microscopio especular: Evalúa cuantitativamente la densidad de células endoteliales corneales. La densidad mínima de células endoteliales para córneas donantes según CTFS II es de 2200 células/mm², con una media de 2684 (DE 231) células/mm²1).
  • PCR de humor acuoso: Se realiza cuando es difícil diferenciar de infección por virus del herpes o CMV7).
  • Angiografía fluoresceínica (FA) y angiografía con verde de indocianina: Pueden utilizarse para evaluar la neovascularización del injerto y la actividad de los nuevos vasos.
  • Microscopía confocal: Permite evaluar la infiltración de células dendríticas y células inflamatorias en la córnea, y su uso se está expandiendo en investigación.

Las principales condiciones que requieren diferenciación del rechazo endotelial son las siguientes.

  • Queratouveítis herpética: Extremadamente difícil de diferenciar del rechazo endotelial. Puede ocurrir incluso en pacientes sin antecedentes claros de queratitis herpética. Dado que la queratouveítis herpética también puede tratarse con terapia antirrechazo, el diagnóstico clínico se vuelve aún más desafiante. La única característica distintiva es el patrón de precipitados queráticos (KP): en el herpes, se adhieren no solo al injerto sino también a la córnea receptora circundante.
  • Endoteliitis corneal por CMV: Caracterizada por KP en forma de lesión de moneda y elevación crónica persistente de la presión intraocular. La PCR de humor acuoso es útil para el diagnóstico definitivo.
  • Disfunción endotelial del injerto: La densidad de células endoteliales disminuye gradualmente sin rechazo, lo que lleva a disfunción con el tiempo. La diferenciación se basa en la historia de reacciones inflamatorias, pero a menudo es difícil cuando el edema corneal ocurre durante un intervalo largo entre exámenes.
  • Infección postoperatoria: Después del trasplante de córnea, el ojo es susceptible a infecciones. Es necesario descartar infecciones bacterianas, fúngicas y herpéticas antes de intensificar la inmunosupresión. Los sitios de sutura expuestos son particularmente propensos a la infección; se deben realizar cultivos (bacterianos y fúngicos) y microscopía de raspados, y el tratamiento debe basarse en el organismo causal y la sensibilidad a los medicamentos. Más de la mitad de las infecciones tardías se atribuyen a las suturas.
  • Hipertensión ocular sensible a esteroides: Cuando la presión intraocular aumenta durante el uso prolongado de esteroides, es necesario diferenciar del glaucoma inducido por esteroides. Considere cambiar a un esteroide con menor efecto sobre la presión intraocular, como loteprednol o fluorometolona.
Q ¿Cómo se diferencia el rechazo de la endoteliitis corneal herpética?
A

La característica distintiva más importante es la distribución de los KP. En el rechazo, los KP generalmente se limitan al injerto, mientras que en la endoteliitis por HSV/VZV, los KP también se adhieren a la córnea receptora fuera del injerto. La endoteliitis por CMV se caracteriza por KP en forma de lesión de moneda y elevación crónica persistente de la presión intraocular. Si el diagnóstico definitivo es difícil, evalúe de manera integral la PCR de humor acuoso, las pruebas de anticuerpos séricos y la respuesta a la terapia con esteroides.

El tratamiento del rechazo se basa fundamentalmente en la antiinflamación con esteroides. Para los tipos epitelial y estromal, las gotas oftálmicas de esteroides solas suelen ser suficientes, pero para el tipo endotelial, la antiinflamación rápida es esencial para proteger las células endoteliales. Los fármacos inmunosupresores no son efectivos solos para el tratamiento agudo porque tardan en hacer efecto, y se usan en combinación con esteroides.

Protocolo de tratamiento para el rechazo agudo

Sección titulada «Protocolo de tratamiento para el rechazo agudo»

Leve (tipo epitelial/estromal)

  • Iniciar con Solución oftálmica y ótica Rinderon PF al 0.1% (fosfato sódico de betametasona, sin conservantes) instilada 6 a 8 veces al día.
  • Elegir una gota oftálmica de esteroides sin conservantes para minimizar los efectos sobre el epitelio.
  • Reducir gradualmente durante 6 a 8 semanas.

Grave (tipo endotelial, línea de Khodadoust positiva)

  • Instilar Solución oftálmica y ótica Rinderon PF al 0.1% cada hora.
  • Si es necesario, administrar Inyección de Solu-Medrol (succinato sódico de metilprednisolona) 250 mg/día por vía intravenosa durante 3 días (terapia de minipulso).
  • También se puede inyectar dexametasona o betametasona por vía subconjuntival.
  • Después de la remisión, continuar con betametasona al 0.1% cuatro veces al día durante al menos un año, luego cambiar a un esteroide de menor concentración para el mantenimiento a largo plazo.

Con el tratamiento temprano, más del 50% de los episodios de rechazo agudo se recuperan, pero el tratamiento tardío puede provocar una pérdida irreversible de células endoteliales y fracaso del injerto. La educación del paciente es importante: los pacientes deben conocer los síntomas postoperatorios (enrojecimiento, visión borrosa, dolor ocular, fotofobia) y buscar atención médica temprana si ocurre algún cambio.

Para la prevención del rechazo después del trasplante de córnea, se utiliza un protocolo de dos niveles basado en la estratificación del riesgo.

Manejo postoperatorio para ojos de riesgo normal

Gotas antibacterianas: Cravit solución oftálmica 1.5% (levofloxacino) 5 veces al día → reducir gradualmente y suspender

Gotas de esteroides: Rinderon solución oftálmica 0.01% (betametasona) 5 veces al día → cambiar a Flumetholon solución oftálmica 0.1% (fluorometolona) 2-3 veces al día

Adyuvante: Lindeta PF solución ótica/oftálmica 0.1% usar concomitantemente cuando el daño epitelial sea severo

Sistémico: Flumarin para inyección intravenosa 1 g/día (flomoxef sódico) infundido durante varios días a partir del día de la cirugía

Manejo postoperatorio para ojos de alto riesgo

Gotas de esteroides: Iniciar como para ojos de riesgo normal y continuar durante al menos 1 año

Esteroides sistémicos: Rinderon inyectable 0.4% 2 mg una vez al día por vía intravenosa durante 3 días desde el día de la cirugía, luego Rinderon comprimidos 0.5 mg 2 comprimidos una vez al día reduciendo gradualmente durante 2 semanas

Ciclosporina A: Neoral cápsulas 25 mg 3 mg/kg/día, mantener nivel valle 70-100 ng/mL

Tacrolimús (para casos resistentes a CsA): Prograf (tacrolimús hidrato) 0.05-0.1 mg/kg/día, nivel valle 8-10 ng/mL hasta 2 meses después de la cirugía, luego 5-6 ng/mL

Administración sistémica de fármacos inmunosupresores

Sección titulada «Administración sistémica de fármacos inmunosupresores»

Ciclosporina A se usa en casos de alto riesgo como invasión vascular del estroma corneal que afecta 2 o más cuadrantes, retrasplantes, antecedentes de rechazo o trasplante de limbo alogénico. La dosis se ajusta según el nivel C2 (concentración sanguínea 2 horas después de la administración oral) o el nivel valle, y se continúa durante aproximadamente 6 meses después de la cirugía. Se monitorizan los efectos secundarios sistémicos, especialmente la función renal, según sea necesario.

Tacrolimús se usa como fármaco de cambio para casos que desarrollan rechazo mientras toman ciclosporina oral. El nivel valle objetivo es de 8-10 ng/mL hasta 2 meses después de la cirugía, y de 5-6 ng/mL a partir de entonces. También se usan gotas oftálmicas de tacrolimús al 0.03% para prevenir el rechazo en trasplantes de córnea de alto riesgo.

Gotas de ciclosporina A al 1% son útiles como alternativa para permitir la reducción temprana de esteroides en casos con hipertensión ocular sensible a esteroides. En un caso de PKP de 18 años con rechazo bilateral simultáneo, se logró la remisión con terapia de pulso de metilprednisolona, luego se cambió a gotas de CsA al 1% para un mantenimiento exitoso5). Las gotas de CsA al 1% permiten la reducción temprana de esteroides potentes y contribuyen a la supervivencia del injerto a largo plazo5).

Después de la remisión, se espera que la continuación a largo plazo de las gotas de esteroides suprima la recurrencia3). Las suturas deben retirarse rápidamente cuando se detecte aflojamiento o rotura. Las suturas expuestas pueden desencadenar tanto rechazo como infección tardía, por lo que son un punto clave en el seguimiento. Dado que la inflamación local por la retirada de suturas también puede desencadenar rechazo, se debe intensificar temporalmente la terapia con gotas de esteroides y antibióticos después de la retirada de suturas.

El manejo de las suturas es un factor clave que influye en el pronóstico a largo plazo después del trasplante de córnea. El uso de tinción con fluoresceína en la lámpara de hendidura facilita la detección de suturas flojas o rotas y del daño epitelial circundante. En principio, todas las suturas continuas deben retirarse, y es deseable hacerlo después de un año o más de la cirugía, cuando se puede realizar de forma segura. Para lograr una mejor agudeza visual después de la queratoplastia penetrante, es esencial reducir el astigmatismo, y el ajuste de las suturas debe realizarse repetidamente desde el período postoperatorio temprano, evaluando con anillos de mire y topografía. El astigmatismo hipermétrope de 5 dioptrías o más es una buena indicación para la retirada completa de las suturas.

Reducción gradual de esteroides después de la fase aguda

Sección titulada «Reducción gradual de esteroides después de la fase aguda»

Incluso después de un tratamiento exitoso de la fase aguda del rechazo, la interrupción abrupta de los esteroides puede desencadenar una recurrencia, por lo que la reducción debe realizarse con cuidado durante semanas o meses. Al comenzar con betametasona al 0.1%, primero continúe con una dosis de mantenimiento de 4 veces al día durante varios meses a un año, luego cambie a un esteroide de baja concentración como fluorometolona al 0.1% y mantenga 1-2 veces al día a largo plazo. Si la presión intraocular aumenta, considere cambiar a loteprednol o agregar gotas para el glaucoma (análogos de prostaglandinas, betabloqueantes, etc.).

Q ¿Cuánto tiempo se deben continuar los esteroides en ojos de alto riesgo?
A

En ojos de alto riesgo con PKP, el estándar es continuar con betametasona tópica al 0.1% cuatro veces al día durante al menos un año, luego cambiar a un esteroide de baja concentración (p. ej., fluorometolona) para mantenimiento a largo plazo. Los inmunosupresores sistémicos (Neoral, Prograf) se continúan durante aproximadamente seis meses después de la cirugía, ajustando mientras se monitorizan la función renal y los niveles valle en sangre. La reducción temprana de la dosis puede desencadenar rechazo, por lo que la reducción debe hacerse con precaución.

Q ¿Cuánto difieren las tasas de rechazo entre PKP y DMEK?
A

La tasa de rechazo para PKP es aproximadamente del 10–30% (rango 4.9–28.9% en la literatura), mientras que para DMEK es significativamente menor, con un promedio del 1.9% (rango 0–5.9%) 2, 3). Esta diferencia se debe principalmente a la cantidad de tejido donante y carga antigénica trasplantada. PKP trasplanta epitelio y estroma que contienen células dendríticas, lo que resulta en alta antigenicidad, y las suturas también desencadenan respuestas inmunitarias. En contraste, DMEK trasplanta solo la membrana de Descemet y el endotelio, con una carga antigénica mínima y sin suturas, lo que reduce el riesgo. Sin embargo, incluso con DMEK, se ha informado que aproximadamente el 6% de los casos experimentan rechazo después de la interrupción de los esteroides, lo que destaca la importancia de la continuación a largo plazo de los esteroides.

Ruptura del privilegio inmunitario e hipersensibilidad de tipo retardado

Sección titulada «Ruptura del privilegio inmunitario e hipersensibilidad de tipo retardado»

La córnea mantiene la tolerancia inmunológica fisiológica a través de la desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID). En la ACAID, las células presentadoras de antígenos se vuelven tolerogénicas en un ambiente dominado por TGF-β, suprimiendo la hipersensibilidad de tipo retardado y la producción de anticuerpos fijadores del complemento contra antígenos del donante. Sin embargo, cuando existen factores de alto riesgo como neovascularización, inflamación o aflojamiento de suturas, este privilegio inmunológico se rompe fácilmente.

El mecanismo central del rechazo es la hipersensibilidad de tipo retardado, y las principales células efectoras son los linfocitos T CD4+ Th1. Los linfocitos Th1 activados producen IFN-γ, que induce células presentadoras de antígenos MHC clase II en todo el espesor de la córnea trasplantada, lo que lleva a una progresión autoamplificada de la respuesta inmunitaria celular8). Las células dendríticas son abundantes en el estroma superficial y el limbo, presentando antígenos derivados del donante a los ganglios linfáticos regionales del receptor para establecer la sensibilización. Los linfocitos T efectores activados infiltran la córnea trasplantada desde los vasos sanguíneos del limbo y dañan las células endoteliales y estromales del donante.

La participación de mecanismos mediados por anticuerpos también ha ganado atención en los últimos años. Se ha sugerido que los anticuerpos anti-HLA pueden causar daño endotelial crónico a través de la activación del complemento, lo que podría contribuir a la insuficiencia endotelial tardía después de un seguimiento a largo plazo1). El concepto de rechazo mediado por anticuerpos establecido en el trasplante de órganos sólidos se está aplicando ahora al trasplante de córnea1).

Diferencias inmunológicas entre técnicas quirúrgicas

Sección titulada «Diferencias inmunológicas entre técnicas quirúrgicas»

Las diferencias en las tasas de rechazo entre las técnicas quirúrgicas se deben principalmente a la cantidad y antigenicidad del tejido donante trasplantado3).

  • PKP: Dado que se trasplanta el espesor completo, las células dendríticas abundantes en el estroma superficial y el epitelio del donante actúan como una gran cantidad de antígeno. La neovascularización en el sitio de sutura cerca del limbo corneal y el aflojamiento de las suturas aumentan aún más el riesgo de rechazo.
  • DALK: Debido a que no se incluye el endotelio del donante, el rechazo endotelial más grave no ocurre en principio. Sin embargo, puede ocurrir rechazo estromal.
  • DSAEK: Es un trasplante endotelial que utiliza un portador de aproximadamente 50–100 μm de estroma posterior, con menos antígeno que la PKP. El rechazo a menudo se presenta solo como KP leve o pigmentación dispersa.
  • DMEK: Solo se trasplanta la membrana de Descemet y la capa de células endoteliales, minimizando la carga antigénica. No requiere suturas, por lo que no existen desencadenantes relacionados con las suturas.

Los fragmentos donantes de DSAEK se crean usando un microqueratomo para producir un casquete libre de 300–350 μm de grosor, y los aproximadamente 100 μm restantes se utilizan para la cirugía. La córnea donante se perfora con un trépano de 8 mm de diámetro, se inserta en la cámara anterior utilizando instrumentos especializados de tracción (como Busin glide, NS Endo-Inserter) y se adhiere a la superficie posterior de la córnea con taponamiento de aire. En DMEK, se despegan la membrana de Descemet y la capa de células endoteliales, y el injerto teñido con azul tripán se inyecta desde la cámara anterior. El reinyectado de aire (rebubbling) después de DMEK puede ser necesario para reparar el desprendimiento del injerto, y el metanálisis ha mostrado que es significativamente más frecuente en el grupo DMEK que en el grupo UT-DSAEK (OR 2.76, IC 95% 1.46–5.22) 2).

Las sinequias anteriores periféricas (PAS) han sido señaladas como un factor de riesgo de rechazo después de DMEK. En un modelo de trasplante de córnea en ratón, el grupo con PAS mostró un aumento significativo del rechazo, lo que sugiere que el contacto directo entre el iris y el endotelio donante a través de PAS induce la actividad de los linfocitos T citotóxicos y promueve el rechazo 7). Clínicamente, también se han reportado casos de rechazo en pacientes con PAS después de DMEK 7).

Emparejamiento HLA y redundancia de la respuesta inmune

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El rechazo del trasplante de córnea está mediado principalmente por la inmunidad celular, pero estudios en roedores han identificado múltiples vías inmunes distintas que conducen al rechazo 1). Esta redundancia de la respuesta inmune se considera una de las razones de los resultados inconsistentes en los estudios de emparejamiento HLA 1). El CTFS II utilizó una gran cohorte de 1133 trasplantes y tipificación tisular de alta precisión basada en ADN para examinar el impacto del emparejamiento HLA clase II, proporcionando una base para profundizar la comprensión inmunológica en el campo del trasplante de córnea 1). En los últimos años, también ha ganado atención el papel de los anticuerpos anti-HLA y el rechazo mediado por anticuerpos, lo que podría conducir a dilucidar el mecanismo del fallo endotelial tardío 1).

Mecanismo presunto del rechazo asociado a vacunas

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La vacunación contra la COVID-19 provoca una respuesta inmune sistémica, induciendo anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2, así como respuestas de células T CD8+ y CD4+ de tipo Th1 específicas de antígeno 6). Se presume que esta activación inmune puede desencadenar el rechazo a través de reactividad cruzada o activación inmune inespecífica contra la córnea trasplantada 6). En las vacunas inactivadas, también se ha sugerido que la inmunogenicidad del adyuvante (hidróxido de aluminio) puede contribuir 9). Sin embargo, a nivel de metanálisis, no se ha confirmado un aumento del rechazo después de la vacunación contra la COVID-19 en el trasplante de órganos sólidos, y la relación causal en el trasplante de córnea tampoco está establecida en la actualidad.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras

Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras»

La acumulación de casos de rechazo de injerto corneal asociado a vacunas contra la COVID-19 está progresando a nivel mundial, con al menos 20 casos reportados 9). La mayoría de los casos son retrasplantes, que ocurren de 1 a 2 semanas después de la vacunación, y la mayoría se recupera con tratamiento con esteroides 9). Se ha propuesto la utilidad de un aumento profiláctico de esteroides antes de la vacunación, pero no existen ensayos controlados aleatorizados y se debe decidir caso por caso 8, 9).

En cuanto a la importancia clínica del emparejamiento HLA, el CTFS II ha completado una validación prospectiva a gran escala 1). Actualmente, no se ha demostrado un beneficio clínico claro del emparejamiento HLA-DR en el trasplante de córnea, pero el papel de los anticuerpos anti-HLA y el rechazo mediado por anticuerpos se está aclarando, lo que puede conducir a dilucidar el mecanismo de la insuficiencia endotelial tardía y al descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos 1).

En las comparaciones entre DMEK y UT-DSAEK, tanto el metanálisis de Sela 2023 2) como el ECA multicéntrico de Dunker 2020 11) mostraron que no hay diferencias significativas en las tasas de rechazo a los 12 meses, mientras que el grupo DMEK obtuvo una mejor agudeza visual corregida. Sin embargo, el fracaso del injerto tendió a ser ligeramente mayor en el grupo DMEK 2), y el riesgo de reinyección de aire (reburbujeo) también fue mayor en el grupo DMEK (OR 2.76) 2). La selección de la técnica quirúrgica debe basarse en una evaluación integral de la patología ocular individual del paciente, antecedentes y experiencia del centro 2, 11).

Las siguientes direcciones están atrayendo la atención para el futuro.

  • Inhibidores de Rho quinasa (ripasudil, netarsudil): Se espera que promuevan la proliferación de células endoteliales corneales y tengan efectos antiinflamatorios. Experimentos con animales han mostrado recuperación de la densidad de células endoteliales corneales, abriendo la posibilidad de regenerar el endotelio corneal, que antes se consideraba no regenerativo.
  • Agentes anti-VEGF preoperatorios: Se investigan para reducir las tasas de rechazo en ojos de alto riesgo mediante la regresión de la neovascularización corneal. Están en curso ensayos clínicos de inyección subconjuntival o gotas oftálmicas de bevacizumab.
  • Perfil de citocinas: Se están realizando esfuerzos para medir las concentraciones de citocinas como IFN-γ, IL-6 e IL-17 en lágrimas y humor acuoso para estratificar a los pacientes de alto riesgo y proporcionar una base para la inmunosupresión individualizada.
  • Terapia de inyección de células endoteliales corneales cultivadas: Como enfoque de medicina regenerativa para evitar la escasez de donantes y el rechazo, está progresando la investigación clínica sobre la inyección de células endoteliales cultivadas autólogas o alogénicas en la cámara anterior.
  • Células corneales derivadas de iPS: Se ha informado sobre el uso de bancos de células iPS alogénicas con tipos especiales de HLA de baja inmunogenicidad y la producción de láminas de células epiteliales corneales cultivadas, y se está explorando un futuro trasplante libre de rechazo.
  • Terapia génica e inmunomoduladora: Se están investigando en etapa preclínica nuevos enfoques dirigidos a suprimir la presentación de antígenos por las células dendríticas e inducir células T reguladoras.
  • Córnea artificial (Boston KPro): Para casos con cicatrización corneal grave y neovascularización donde la PKP convencional conlleva un riesgo extremadamente alto de rechazo, el reemplazo con córnea artificial es una opción. Si bien se puede evitar el rechazo inmunológico, las complicaciones a largo plazo como infección, glaucoma y membrana retroprotésica siguen siendo desafíos.
  • Bioimpresión corneal: Se están realizando investigaciones para crear tejido corneal mediante bioimpresoras 3D, que se espera que en el futuro sea una tecnología que resuelva tanto la dependencia de donantes como el rechazo.
  1. Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
  2. Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
  3. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
  4. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
  5. Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
  6. Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
  7. Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
  8. Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
  9. Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
  10. Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
  11. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.

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