اپیتلیوم قرنیه یک اپیتلیوم سنگفرشی مطبق است که هر ۳ تا ۱۰ روز به طور کامل بازسازی میشود. سلولهای بنیادی که این بازسازی مداوم را پشتیبانی میکنند، در لیمبوس، مرز بین قرنیه و ملتحمه، قرار دارند. نردههای فوگت (POV) که توسط فوگت در سال ۱۹۲۱ توصیف شد، جایگاه (ریزمحیط) این سلولهای بنیادی است1).
کمبود سلولهای بنیادی لیمبال (LSCD) وضعیتی است که در آن این سلولهای بنیادی به صورت مادرزادی یا اکتسابی از بین رفته یا دچار نارسایی عملکردی میشوند. هنگامی که توانایی ترمیم خود اپیتلیوم قرنیه از بین میرود، اپیتلیوم ملتحمه به قرنیه حمله کرده و باعث «ملتحمهای شدن» میشود. همراه با ملتحمهای شدن، رگزایی سطحی و کدورت قرنیه پیشرفت کرده و منجر به اختلال بینایی میشود.
لیمبوس همچنین به عنوان سدی عمل میکند که از ورود عروق خونی از ملتحمه به قرنیه جلوگیری میکند. اگر این سد از کار بیفتد، شفافیت قرنیه از بین میرود. LSCD میتواند از نوع جزئی (ملتحمهای شدن ناقص) تا کامل (ملتحمهای شدن کامل) با شدتهای مختلف بروز کند1). اگر تنها ۷٪ از سلولهای بنیادی لیمبال باقی بمانند، با تکنیکهای جراحی مدرن میتوان اپیتلیوم قرنیه را بازسازی کرد1).
درد چشم ناشی از فرسایش مکرر اپیتلیوم و کاهش بینایی شکایت اصلی هستند. احساس جسم خارجی، عدم تحمل لنز تماسی، فتوفوبی و اشکریزی نیز شایع هستند. به دلیل اختلال در سد اپیتلیال، کراتیت عفونی به راحتی عارض میشود.
در معاینه با لامپ شکاف، یافتههای زیر به صورت مرحلهای مشاهده میشوند1).
در اجماع جهانی که توسط انجمن قرنیه در سال 2019 منتشر شد، یک طبقهبندی بالینی بر اساس وسعت آسیب لیمبوس، ناحیه درگیر سطح قرنیه و تأثیر بر محور بینایی پیشنهاد شده است1).
POV به طور طبیعی در سراسر لیمبوس (به ویژه در نواحی فوقانی و تحتانی که به راحتی قابل مشاهده است) وجود دارد. در LSCD، POV ناپدید میشود. با این حال، در افراد زیر 10 سال یا بالای 70 سال، حتی در حالت طبیعی نیز ممکن است POV به سختی مشاهده شود.
علل LSCD به ارثی، اکتسابی و ایدیوپاتیک تقسیم میشوند1).
اکتسابی (تروما، ایتروژنیک، دارویی)
سوختگی شیمیایی: شایعترین علت LSCD یک طرفه است. آسیب قلیایی به ویژه شدیدتر است
لنز تماسی: در 2 تا 5٪ از استفادهکنندگان از CL، LSCD مشاهده میشود1). تحریک مکانیکی و هیپوکسی به سلولهای بنیادی لیمبوس آسیب میرساند
ناشی از دارو: دوپیلوماب3)، دوروالوماب5)، میتومایسین C و 5-FU (هنگام استفاده همراه با جراحی گلوکوم) گزارش شده است.
جراحی و پرتودرمانی: جراحی ناخنک، جراحی گلوکوم، کرایوتراپی، پرتودرمانی خارجی
التهابی، عفونی، ژنتیکی
سندرم استیونز-جانسون: التهاب شدید سطح چشم منجر به LSCD دوطرفه میشود.
با واسطه ایمنی: پمفیگوئید چشمی (MMP)، بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD)
عفونی: کراتیت هرپسی، تراخم، آبله مرغان6)
ژنتیکی: آنیریدیا (جهش PAX6) شایعترین است. سندرم KID، زرودرما پیگمنتوزوم نیز شامل میشود.
در یک مطالعه اپیدمیولوژیک 14 ساله در یک مرکز سوم با 738 چشم، علل به ترتیب آنیریدیا 30.9٪، سوختگی شیمیایی و حرارتی 20.6٪، CL 16.8٪، سندرم استیونز-جانسون 10.4٪ بود1).
محتا و همکاران موردی از یک مرد 56 ساله را گزارش کردند که 57 ماه پس از شروع دوپیلوماب، دچار LSCD دوطرفه و چسبندگی گسترده پلک به کره چشم شد. تصور میشود کاهش سلولهای جامی به دلیل مهار سیگنال IL-4/IL-13 باعث التهاب سطح چشم شده و التهاب مزمن سلولهای بنیادی لیمبوس را تحلیل برده است.3)
شومایر و همکاران موردی از یک مرد 65 ساله را گزارش کردند که 2 ماه پس از شروع دوروالوماب برای سرطان ریه سلول غیرکوچک، دچار یافتههای شبه LSCD دوطرفه و سوراخ شدن قرنیه چشم چپ شد. قرنیه PD-L1 را به میزان بالایی بیان میکند و مهار مسیر PD-1/PD-L1 ممکن است باعث کراتیت خودایمنی شده باشد. پس از قطع دوروالوماب، التهاب ملتحمه فروکش کرد.5)
استفاده طولانیمدت از لنزهای تماسی میتواند باعث LSCD شود. این عارضه به ویژه در لنزهای نرم شایعتر است و گزارش شده است که حدود ۲ تا ۵٪ از استفادهکنندگان لنز به LSCD مبتلا میشوند. میانگین مدت استفاده از لنز تا بروز LSCD ۱۴ تا ۱۷ سال است. تصور میشود که تحریک مکانیکی، محیط کماکسیژن و مواد نگهدارنده محلول لنز به سلولهای بنیادی لیمبوس آسیب میرسانند.
تشخیص LSCD بر اساس یافتههای بالینی است و از آزمایشهای مختلف به عنوان کمک استفاده میشود1).
| روش تشخیص | مزایا | معایب |
|---|---|---|
| سیتولوژی ایمپرشن | تشخیص ملتحمهای شدن با شناسایی سلولهای جامی | وابسته به کیفیت نمونه |
| میکروسکوپ کانفوکال | امکان ارزیابی کمی سلولها در تمام لایهها | نیاز به همکاری بیمار به مدت ۵ تا ۱۵ دقیقه |
| OCT بخش قدامی | غیرتماسی و سریع | وضوح کمتر نسبت به کانفوکال |
روند تشخیص:
تشخیصهای افتراقی شامل ناخنک (معمولاً محدود به سمت بینی)، نئوپلازی سنگفرشی سطح چشم (OSSN) و کراتیت عفونی محیطی است.
درمان به تدریج از مدیریت محافظهکارانه پیش میرود و مداخله جراحی در نظر گرفته میشود. پیوند قرنیه به تنهایی در LSCD منع مصرف دارد2).
درمان محافظهکارانه
قطع استفاده از لنز تماسی و حذف عوامل تحریککننده: در «استرس سلولهای بنیادی لیمبوس» برگشتپذیر، مدیریت محافظهکارانه ممکن است بهبود ایجاد کند
اشک مصنوعی: روانسازی سطح چشم با قطرههای مکرر بدون مواد نگهدارنده
قطره استروئیدی: تجویز پالس کوتاه مدت برای کنترل التهاب
قطره سیکلوسپورین: استفاده برای تعدیل ایمنی طولانی مدت
قطره سرم اتولوگ: مفید برای تسریع بهبود اپیتلیوم قرنیه
درمان جراحی
پیوند خودی لیمبوس ملتحمه (CLAu): در LSCD یک طرفه، بافت لیمبوس از چشم سالم برداشته میشود. میزان موفقیت ۷۷ تا ۱۰۰٪2)
پیوند اپیتلیوم لیمبوس کشتشده (CLET): یک قطعه کوچک از بافت لیمبوس در آزمایشگاه کشت و بزرگ شده و سپس پیوند زده میشود
SLET (پیوند ساده اپیتلیوم لیمبوس): سلولهای بنیادی دهنده مستقیماً روی غشای آمنیوتیک کاشته میشوند. نیاز به آزمایشگاه ندارد
پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده (COMET): برای LSCD دوطرفه، از مخاط دهان خود بیمار به عنوان جایگزین استفاده میشود4)
پروتز قرنیه (KPro): آخرین راهحل برای LSCD شدید و محیطی کامل
پیوند اپیتلیوم قرنیه کشتشده (پزشکی بازساختی ژاپنی) و همچنین استفاده از غشای آمنیوتیک نیز انجام میشود. در موارد التهابی شدید مانند SJS، ممکن است از میتومایسین C برای مهار فیبروبلاستها استفاده شود.
Booranapong و همکاران در تایلند پیوند ورقه اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده را در ۳ مورد سوختگی شیمیایی و ۳ مورد سندرم استیونز-جانسون انجام دادند. ۲ مورد سوختگی شیمیایی پس از یک سال ارزیابی عالی داشتند، اما موارد سندرم استیونز-جانسون به دلیل آسیب خود مخاط دهان و بقای پایین سلول، نتایج ضعیفی داشتند. 4)
پیوند قرنیه به تنهایی LSCD را درمان نمیکند. در پیوند قرنیه، استروما و اندوتلیوم قرنیه اهدا میشود و سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در آن وجود ندارد. پس از پیوند، کمبود سلولهای بنیادی همچنان باقی است و دوباره ملتحمهای شدن و کدورت قرنیه پیشرفت کرده و پیوند شکست میخورد. ابتدا باید جراحی تأمین سلولهای بنیادی لیمبوس انجام شود تا سطح قرنیه تثبیت شود، سپس در صورت لزوم، پیوند قرنیه به صورت مرحلهای دوم انجام میشود.
سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه در لایه سلولهای پایه درون POV قرار دارند. رنگدانههای POV از سلولهای بنیادی در برابر اشعه ماوراء بنفش محافظت میکنند. سلولهای بنیادی به عنوان سلولهای پایه به صورت مرکزگرا به سمت مرکز قرنیه حرکت میکنند، در حین حرکت تمایز یافته و به سمت سطح میروند و در نهایت ریزش میکنند1).
محیط جایگاه سلولهای بنیادی: سلولهای بنیادی لیمبوس برای تأمین مواد مغذی به عروق استرومای خارج قرنیه نیاز دارند، بنابراین در ناحیه محیطی نزدیک به عروق قرار دارند. قرنیه برای حفظ شفافیت بدون عروق است و سلولهای بنیادی در این ناحیه انتقالی وجود دارند.
مکانیسم بروز LSCD:
سلولهای بنیادی لیمبوس نه تنها برای بازسازی جمعیت اپیتلیوم قرنیه، بلکه به عنوان سدی برای جلوگیری از تهاجم عروق از ملتحمه عمل میکنند. با از دست رفتن این عملکرد سدی، ملتحمهای شدن و عروق جدید ایجاد شده و شفافیت قرنیه به طور غیرقابل برگشتی از بین میرود.
در LSCD جزئی، اپیتلیوم قرنیه از لیمبوس سالم باقیمانده تأمین میشود، بنابراین اگر ناحیه آسیب محدود باشد، پیشآگهی نسبتاً خوب است. در LSCD محیطی، مداخله جراحی ضروری است.
گزارش LSCD ناشی از داروهای جدید: LSCD ناشی از داروهای بیولوژیک جدید مانند مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی و دوپیلوماب گزارش شده است3)5). دوپیلوماب از طریق مهار IL-4/IL-13 باعث کاهش سلولهای جامی شده و از التهاب مزمن سطح چشم به LSCD منجر میشود3). دوروالوماب با مهار PD-L1 ممکن است ایمنیویژه قرنیه را تخریب کرده و کراتیت خودایمنی ایجاد کند5).
گزارش علل جدید: المنصوری و همکاران اولین مورد LSCD را در یک کودک 10 ساله پس از آبله مرغان گزارش کردند6). آگاهی از LSCD ناشی از عفونت ویروسی در حال گسترش است.
پزشکی بازساختی با استفاده از اپیتلیوم مخاط دهان: پیوند ورقه اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده (COMET) و SOMET گزینههای امیدوارکنندهای برای LSCD دوطرفه زمانی که دهنده لیمبوس در دسترس نیست، هستند4). از آنجایی که بافت خودی است، نیاز به سرکوب ایمنی ندارد و SOMET که نیاز به زیرساخت کشت سلول ندارد، در محیطهای با منابع محدود نیز قابل اجراست.
بازسازی اپیتلیوم قرنیه با استفاده از سلولهای iPS: استفاده از سلولهای iPS (سلولهای بنیادی پرتوان القایی) به عنوان راهی برای حل مشکل کمبود دهنده و رد پیوند مورد انتظار است. علاوه بر سلولهای iPS خودی، استفاده از بانک سلولهای iPS آلوژنیک با نوع HLA خاص با ایمنیزایی کم نیز در حال بررسی است. تمایز سلولهای iPS انسانی به سلولهای اپیتلیوم قرنیه و ساخت ورقه سلولی گزارش شده است و تحقیقات برای کاربرد بالینی به عنوان گزینه درمانی جدید برای LSCD دوطرفه در حال پیشرفت است.
ترکیب با ژن درمانی: پیوند اپیتلیوم لیمبوس کشتشده (CLET) امکان انتقال ژن را در طی کشت آزمایشگاهی فراهم میکند. برای LSCD مادرزادی مانند اپیدرمولیز بولوزا، ترکیب با ژن درمانی در حال بررسی است. این یک استراتژی درمانی است که با CLAu یا SLET امکانپذیر نیست و به عنوان اهمیت بالینی منحصر به فرد CLET در نظر گرفته میشود.
پیشرفت در تصویربرداری تشخیصی: با بهبود تکنیکهای میکروسکوپ کانفوکال و OCT بخش قدامی، تشخیص زودهنگام LSCD و پایش اثر درمان دقیقتر میشود1).
کاربرد آنالیز ژنتیکی: در LSCD ارثی مانند آنیریدیا، آنالیز توالی ژن ممکن است برای پیشبینی پیشآگهی و تعیین استراتژی درمانی مفید باشد1).
