کراتوکونژنکتیویت فلیکتنی (PKC) بیماریای است که در اثر واکنش حساسیت نوع IV (تأخیری) وابسته به سلول T به آنتیژنهای خارجی، التهاب ندولار در قرنیه یا ملتحمه ایجاد میکند. بر اساس محل ضایعه به فلیکتنی ملتحمه، فلیکتنی لیمبال و فلیکتنی قرنیه تقسیم میشود که مجموعاً کراتوکونژنکتیویت فلیکتنی نامیده میشوند.
از نظر تاریخی، این بیماری در ارتباط با سل مورد بحث قرار گرفته است، اما امروزه به عنوان واکنش حساسیت تأخیری به آنتیژنهای باکتریایی ناشی از بلفاریت و میبومیت، نه فقط مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، درک میشود. در مناطق آندمیک سل یا کودکان با سابقه مواجهه با سل، هنوز باید PKC مرتبط با سل را در تشخیص افتراقی در نظر گرفت2).
در مطالعات بالینی از ژاپن، ارتباط بین کراتیت فلیکتنی در بیماران جوان و التهاب غدد میبومین به تفصیل گزارش شده است و نشان داده شده که C. acnes، سابقه شالازیون و شیوع بیشتر در زنان جوان از ویژگیهای بالینی است1). از آن زمان، در ژاپن رویکرد درمان کراتوکونژنکتیویت فلیکتنی به عنوان نوع فلیکتنی MRKC به طور گسترده استفاده میشود1,3).
PKC بیشتر در کودکان و جوانان دیده میشود و در سری بیماران جوان ژاپنی، زنان، سابقه شالازیون و التهاب غدد میبومین شایعتر است1). در مناطقی که شیوع سل بالا است، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس همچنان یک علت مهم PKC کودکان محسوب میشود و موارد مرتبط با سل در کودکان PKC پس از سال 2000 نیز گزارش شده است2).
این بیماری بیشتر در کودکان و نوجوانان شایع است و به ویژه در دختران بیشتر دیده میشود. در کودکانی که سابقه شالازیون یا التهاب غدد میبومین دارند، عود شایعتر است. بروز در بزرگسالان نسبتاً نادر است، اما موارد با زمینه بلفاریت در هر سنی دیده میشود. در بزرگسالان و سالمندان، ممکن است به صورت التهاب سطحی چشم مشابه با بلفاریت یا کراتوپاتی سطحی خشکی چشم ظاهر شود.
| طبقهبندی | ویژگی |
|---|---|
| فلیکتن ملتحمه | ندول سفید تا زرد در نزدیکی لیمبوس. همراه با تجمع عروق سطحی و نقص اپیتلیال |
| فلیکتن لیمبال | برجستگی ندولار در لیمبوس قرنیه. ممکن است با تهاجم عروقی همراه باشد |
| فلیکتن قرنیه | نفوذ ندولار + تهاجم عروق سطحی به سمت ندول (کراتیت فاسیکولار) |
| فلیکتن مهاجر | شکلی که در سطح قرنیه پیشرفت میکند. برجستگی نوک و دسته عروقی پشت آن |
فلیکتن ملتحمه یک ضایعه برجسته ندولار سفید تا زرد روی ملتحمه بولبار نزدیک لیمبوس قرنیه است که با تجمع عروق سطحی و نقص اپیتلیال همراه است. در ناحیه پالپبرال شایع است.
فلیکتن قرنیه بیشتر در قسمت پایینی محیط قرنیه ایجاد میشود، اما در ناحیه پالپبرال نیز رخ میدهد. با نفوذ سلولی ندولار سفید و بیضی شکل در قرنیه و تهاجم عروق سطحی به سمت آن و پرخونی ملتحمه بولبار مربوطه مشخص میشود. در موارد شدید، کدورت و نازک شدن قرنیه رخ میدهد و منجر به کاهش شدید بینایی میشود. از آنجایی که رگزایی به صورت دستهای به سمت ضایعه ندولار تشکیل میشود، کراتیت فاسیکولار نیز نامیده میشود.
در فلیکتن مهاجر، فلیکتن در سطح قرنیه حرکت میکند. نوک برجسته و دسته عروقی پشت آن دیده میشود.
در مفهوم داخلی MRKC، بر اساس تصویر بالینی، به طور کلی به دو نوع زیر تقسیم میشود1,3).
شدت التهاب غده میبوم و شدت کراتیت با هم مرتبط هستند و یک مطالعه مقطعی چندمرکزی گزارش کرده است که در بیماران MRKC از نوع فلیکتن، تغییرات مورفولوژیک مانند از دست رفتن یا ناپدید شدن غدد میبوم شایعتر است3).
Cutibacterium acnes (باکتری آکنه)
مهم در MRKC جوانان: نام قدیمی Propionibacterium acnes. گزارش شده است که در زنان جوان مبتلا به MRKC از نوع فلیکتن، فراوانی تشخیص آن بالا است1). این باکتری در غدد میبوم کلونیزه میشود و آنتیژنهای آن واکنش حساسیت نوع IV را القا میکند.
استافیلوکوک اورئوس
مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (باسیل سل)
مهم در مناطق آندمیک سل: این بیماری در اثر واکنش حساسیت به پروتئین توبرکولین Mycobacterium tuberculosis ایجاد میشود. از سال 2000 به بعد نیز گزارشهایی از PKC سل کودکان وجود دارد و علاوه بر سل ریوی و غدد لنفاوی، سل سینوس نیز گزارش شده است2). در کودکان مبتلا به PKC در مناطق آندمیک سل، غربالگری سل انجام میشود2).
ویروسها و سایر عوامل
علل موارد غیر معمول: PKC مرتبط با ویروس هرپس سیمپلکس (HSV)، به ویژه HSV-2، گزارش شده است4). علاوه بر این، کلامیدیا، Dolosigranulum pigrum و انگل رودهای (Hymenolepis nana) نیز میتوانند عامل ایجاد کننده باشند.
پروتئین توبرکولین مایکوباکتریوم توبرکلوزیس یکی از آنتیژنهای شایع ایجادکننده PKC است. در کشورهای توسعهیافته، C. acnes و استافیلوکوکوس اورئوس عوامل اصلی هستند، اما در مناطق بومی سل همچنان یک علت مهم است 2). در کودکان مبتلا به PKC، به ویژه مسافران مناطق بومی سل، غربالگری با رادیوگرافی قفسه سینه، تست توبرکولین (Mantoux) و QuantiFERON-TB Gold توصیه میشود. در PKC مرتبط با سل، درمان سیستمیک با داروهای ضد سل ضروری است 2).
تشخیص PKC بر اساس تاریخچه و یافتههای بالینی مشخص است. وجود ضایعات ندولار نزدیک لیمبوس قرنیه و تجمع عروق سطحی، همراه با میبومیت، تشخیص را تقریباً قطعی میکند. در زنان جوان با سابقه شالازیون، وجود نفوذ سلولی ندولار و تهاجم عروق سطحی تشخیص را آسان میکند.
در صورت مشکوک بودن به سل، آزمایشهای رادیوگرافی قفسه سینه، تست توبرکولین (PPD/Mantoux) و QuantiFERON-TB Gold انجام میشود. در گزارش موردی Wiriyachai و همکاران، حتی اگر کشت، رنگآمیزی و PCR معمولی منفی باشند، PCR روی بافت ثابت شده در فرمالین و جاسازی شده در پارافین (FFPE) میتواند مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را تشخیص دهد2). مرور ادبیات همان مقاله، PKC کودکان را با زمینه سل ریوی، سل غدد لنفاوی، سل جلدی و سل سینوس گزارش کرده است2).
در صورت مشکوک بودن به کلامیدیا، آزمایش ایمونوفلورسانس مستقیم یا PCR روی سواپ ملتحمه انجام میشود. در صورت مشکوک بودن به ویروس هرپس سیمپلکس، آزمایشهای سرولوژیک IgG/IgM برای HSV-1/HSV-2 و PCR روی سواپ ملتحمه انجام میشود4).
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| زخم قرنیه کاتارال | آلرژی نوع III. وجود ناحیه شفاف ۱-۲ میلیمتری بین لیمبوس و ضایعه |
| کاتار بهاری | پاپیهای غولپیکر، لکههای Trantas در لیمبوس، خارش شدید |
| اپیاسکلریت ندولار | ندول روی صلبیه، پرخونی موضعی. ضایعه عمیق در نور اسلیت |
| کراتیت نکروزان | یک طرفه با کدورت شدید استروما. همراهی خفیف با میبومیت |
| MRKC غیر فلیکتن | SPK غالب است و نفوذ سلولی ندولار وجود ندارد. در افتراق از یافتههای مشابه بلفاریت و خشکی چشم باید احتیاط کرد. |
| کراتیت اولسراتیو محیطی | مرتبط با بیماری کلاژن عروقی. زخم و نفوذ در لیمبوس، همراه با اسکلریت. |
| کراتیت هرپسی | ضایعات دندریتیک یا زخم نقشهای. PKC مرتبط با HSV-2 نیز گزارش شده است و نیاز به افتراق دارد4). |
سایر تشخیصهای افتراقی شامل کراتیت روزاسهای، تراخم، زخم قرنیه عفونی و کراتیت آکانتامبایی است. در موارد شدید عودکننده، نفوذ سلولی و تهاجم عروقی شدید میتواند با کراتیت نکروزان اشتباه شود، اما وجود یا عدم وجود میبومیت شدید به افتراق کمک میکند.
هسته اصلی درمان شامل سه رکن است: کاهش آنتیژن با کنترل میبومیت، سرکوب التهاب سطح چشم و درمان عفونت زمینهای1,3). ترکیب قطره آنتیبیوتیک و قطره استروئید با غلظت پایه اساس درمان است و در موارد همراه با میبومیت، آنتیبیوتیک خوراکی نیز به طور فعال اضافه میشود.
نمونه نسخه معمول به شرح زیر است.
| نوع | دارو | دوز و نحوه مصرف |
|---|---|---|
| قطره آنتیبیوتیک | قطره چشمی Bestron® (سفمنوکسیم 0.5%) | 4 بار در روز |
| قطره استروئید | قطره چشمی Flumetholon® (فلوئورومتولون 0.1%) | 4 بار در روز |
| آنتیبیوتیک خوراکی (سفم) | قرص Flomox® (سفکاپن 100 میلیگرم) | 3 قرص، 3 بار در روز، بعد از غذا |
| آنتیبیوتیک خوراکی (ماکرولید) | قرص Klaricid® (کلاریترومایسین 200 میلیگرم) | 2 قرص، 2 بار در روز، بعد از غذا |
| پماد چشمی | پماد چشمی Ecolicin® (اریترومایسین + کولیستین) | 1 بار در روز، قبل از خواب، روی دهانه غدد میبومین |
| قطره چشمی برای موارد مقاوم | سیکلوسپورین قطره چشمی (0.1% پاپیلوک مینی®، خارج از برچسب) | بسته به مورد |
در فلیکتن ملتحمه، درمان اصلی شامل قطره چشمی آنتیبیوتیک + استروئید با غلظت پایین است و در موارد همراه با میبومیت، سفکاپن خوراکی یا کلاریترومایسین خوراکی اضافه میشود.
در فلیکتن قرنیه، علاوه بر این، استفاده از پماد چشمی اکولیسین® بر روی دهانه غدد میبومین مؤثر است. در مراحل اولیه که التهاب سطح چشم شدید است، آنتیبیوتیک و استروئید با هم استفاده میشوند و تا زمانی که باکتریها به اندازه کافی حذف شوند، درمان با آنتیبیوتیک ادامه مییابد.
در درمان مبتنی بر رویکرد MRKC، کنترل التهاب سطح چشم و درمان میبومیت به طور همزمان انجام میشود1,3).
در موارد مقاوم یا وابسته به استروئید، قطره چشمی سیکلوسپورین A یک گزینه مؤثر است. این روش مزیت اجتناب از خطر آب مروارید و گلوکوم ثانویه ناشی از استفاده طولانی مدت استروئید را دارد.
هنگام بررسی مصرف خوراکی داکسیسایکلین در کودکان، در کودکان زیر ۸ سال به دلیل خطر تغییر رنگ دندان، اریترومایسین یا کلاریترومایسین توصیه میشود.
در PKC مرتبط با سل، تجویز سیستمیک داروهای ضد سل ضروری است2). در یک مورد PKC همراه با سل سینوس در یک پسر ۷ ساله که توسط Wiriyachai و همکاران گزارش شد، درمان استاندارد چند دارویی ضد سل باعث بهبود ضایعه چشمی شد2).
در PKC مرتبط با HSV، تجویز سیستمیک داروهای ضدویروسی در نظر گرفته میشود 4). در گزارش موردی خان و همکاران، برای فلیکتن ملتحمه و اسکلریت ندولار مشکوک به مواجهه با HSV-2، پس از افزودن داروی ضدویروسی بهبود گزارش شد 4). از آنجایی که تجویز استروئید به تنهایی ممکن است ضایعات مرتبط با HSV را بدتر کند، در موارد غیرمعمول جستجوی عفونت مهم است.
فلیکتن ملتحمه ممکن است طی ۱ تا ۲ هفته خودبهخود برطرف شود، اما با قطره استروئیدی طی چند روز تا یک هفته بهبود مییابد. فلیکتن قرنیه اغلب به درمان طولانیتری نیاز دارد. در موارد عود با زمینه میبومیت، بهداشت پلک و مصرف آنتیبیوتیک خوراکی باید برای چند هفته تا چند ماه ادامه یابد. در PKC مرتبط با سل، داروهای ضدسل به مدت مشابه درمان سل سیستمیک لازم است 2). در موارد مقاوم مرتبط با HSV، ادامه داروی ضدویروسی در نظر گرفته میشود 4).
بیشتر آنتیژنهای عامل کراتوکونژونکتیویت فلیکتنولار از باکتریهایی مانند C. acnes و استافیلوکوک اورئوس که در غدد میبومین مستقر شدهاند، منشأ میگیرند. مطالعات MRKC داخلی و خارجی نشان دادهاند که شدت میبومیت با شدت التهاب سطح چشم همبستگی دارد 1,3). اگر میبومیت کنترل نشود و التهاب تنها با قطره استروئیدی سرکوب شود، تا زمانی که قرار گرفتن در معرض آنتیژن ادامه دارد، عود مکرر رخ میدهد. کاهش بار باکتریایی از طریق کمپرس گرم و شستشوی پلک و نرمالسازی فلور باکتریایی غدد میبومین با آنتیبیوتیکهای خوراکی سفالوسپورینی و ماکرولیدی، به عنوان استراتژی درمانی ریشهای مهم است 1,3).
ماهیت PKC نفوذ سلولهای التهابی ناشی از واکنش آلرژیک تأخیری (نوع IV) به پروتئینهای باکتریایی موضعی است. سلولهای ارائهدهنده آنتیژن (سلولهای لانگرهانس) آنتیژن میکروبی را گرفته و از طریق مولکولهای سازگاری بافتی اصلی کلاس II (HLA-DR) به سلولهای T کمککننده حساس شده ارائه میدهند. سلولهای T فعال شده سیتوکینهایی مانند اینترفرون-γ و IL-2 آزاد کرده و مونوسیتها و ماکروفاژها را به محل ضایعه جذب کرده و ضایعات ندولار گرانولوماتوز تشکیل میدهند.
از نظر بافتشناسی، در نمونههای خراشیده شده از ناحیه نفوذ، سلولهای T کمککننده، لنفوسیتهای T سرکوبگر/سیتوتوکسیک، مونوسیتها و سلولهای لانگرهانس یافت میشوند و اکثر سلولها HLA-DR مثبت هستند که نقش ایمنی سلولی را تأیید میکند.
از زمانی که مفهوم MRKC مطرح شد، تصور میشود که قرار گرفتن مداوم سطح چشم در معرض لیپازها و پروتئینهای باکتریایی تولید شده توسط باکتریهای مستقر در غدد میبوم (به ویژه C. acnes و استافیلوکوکها) محرک تشکیل فلیکتِن است 1,3). سوزوکی و همکاران در یک مطالعه مقطعی چندمرکزی بر روی بیماران MRKC از نوع فلیکتِن، گزارش کردند که تغییرات مورفولوژیک مانند ریزش و ناپدید شدن غدد میبوم به طور مکرر مشاهده میشود و نشان دادند که ضایعات خود غدد میبوم با تشکیل فلیکتِن مرتبط است 3).
شالازیون یک فنوتیپ از انسداد موضعی غده میبوم همراه با التهاب (MGD انسدادی کانونی) است و به عنوان یک یافته همراه مهم MRKC در نظر گرفته میشود 1,3).
لیمبوس قرنیه ناحیهای ویژه با تراکم بالای عروق، سیستم ایمنی و اعصاب است و سرشار از سلولهای لانگرهانس و بافت لنفاوی میباشد. این تجمع سیستم ایمنی دلیل تمایل فلیکتِن به ایجاد در لیمبوس در نظر گرفته میشود. در فلیکتِن قرنیه، عروق سطحی به صورت دستهای به سمت نفوذ ندولار هجوم میبرند که نمای مشخصه کراتیت دستهعروقی را ایجاد میکند.
در بیمارانی که حساسیت به پروتئین توبرکولین مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد شده است، قرار گرفتن در معرض مقادیر کمی از آنتیژن در سطح چشم باعث برانگیختن واکنش موضعی نوع IV میشود. PKC لزوماً با فعالیت سل همخوانی ندارد و وجود حساسیت به پروتئین توبرکولین شرط بروز آن است. در کودکان ساکن مناطق آندمیک سل یا با سابقه مواجهه با سل، PKC باید به عنوان یک علامت هشدار بالینی سل در نظر گرفته شود 2).
