Фликтенулярный кератоконъюнктивит (ФКК) — это заболевание, при котором возникает узловатое воспаление роговицы или конъюнктивы вследствие Т-клеточно-зависимой реакции гиперчувствительности IV типа (замедленного) на чужеродные антигены. В зависимости от локализации поражения различают конъюнктивальную фликтены, лимбальную фликтены и роговичную фликтены; все они вместе называются фликтенулярным кератоконъюнктивитом.
Исторически это заболевание обсуждалось в связи с туберкулезом, но в настоящее время оно понимается как реакция замедленной гиперчувствительности на бактериальные антигены, связанные с блефаритом и мейбомитом, а не только на Mycobacterium tuberculosis. В регионах, эндемичных по туберкулезу, или у детей с историей контакта с туберкулезом все еще необходимо включать туберкулез-ассоциированный ФКК в дифференциальный диагноз2).
Клинические исследования из Японии подробно описали связь между фликтенулярным кератитом у молодых пациентов и мейбомиитом, показав вовлечение C. acnes, наличие халазиона в анамнезе и преобладание у молодых женщин1). С тех пор в Японии широко используется подход, рассматривающий фликтенулярный кератоконъюнктивит как фликтенулярный тип MRKC1,3).
ПКС чаще встречается у детей и молодых взрослых. В японских сериях молодых пациентов отмечаются женщины, халазион в анамнезе и сопутствующий мейбомиит1). В регионах с высокой распространенностью туберкулеза Mycobacterium tuberculosis остается важной причиной ПКС у детей, и после 2000 года продолжают сообщаться случаи ПКС у детей, связанные с туберкулезом2).
Это заболевание, которое чаще всего встречается в детском и подростковом возрасте, особенно у девочек. У детей с халазионом или мейбомиитом в анамнезе чаще возникают рецидивы. Возникновение у взрослых относительно редко, но случаи на фоне блефарита могут наблюдаться в любом возрасте. У взрослых и пожилых людей оно может проявляться как аналогичное воспаление поверхности глаза на фоне блефарита или поверхностной кератопатии, напоминающей синдром сухого глаза.
| Классификация | Характеристики |
|---|---|
| Конъюнктивальная фликтена | Бело-желтый узелок вблизи лимба. С скоплением поверхностных сосудов и дефектом эпителия. |
| Лимбальная фликтена | Узелковое возвышение на роговичном лимбе. Может сопровождаться врастанием сосудов. |
| Роговичная фликтена | Узелковая инфильтрация + врастание поверхностных сосудов к узелку (фаcцикулярный кератит). |
| Мигрирующая фликтена | Форма, прогрессирующая по поверхности роговицы. Приподнятый передний конец и сосудистый пучок позади. |
Конъюнктивальная фликтена — бело-желтое узелковое возвышение на бульбарной конъюнктиве вблизи лимба роговицы, сопровождающееся скоплением поверхностных сосудов и дефектом эпителия. Часто возникает в области глазной щели.
Роговичная фликтена часто возникает в нижней периферической части роговицы, но также и в области глазной щели. Характеризуется белой овальной узелковой клеточной инфильтрацией роговицы, врастанием поверхностных сосудов к ней и соответствующей гиперемией бульбарной конъюнктивы. В тяжелых случаях возникают помутнение и истончение роговицы, приводящие к значительному снижению остроты зрения. Поскольку неоваскуляризация формируется в виде пучка к узелковому поражению, это также называется фаcцикулярным кератитом.
Мигрирующая фликтена (marching phlyctenules) : фликтена прогрессирует по поверхности роговицы. Представляет собой приподнятый передний конец и следующий за ним сосудистый пучок.
В отечественной концепции MRKC на основании клинической картины обычно выделяют следующие два типа1,3).
Тяжесть мейбомиита и кератита коррелируют, и многоцентровое поперечное исследование показало, что у пациентов с фликтеноидным MRKC чаще наблюдаются морфологические изменения, такие как выпадение или исчезновение мейбомиевых желез 3).
Cutibacterium acnes (акне-бактерия)
Важен при ювенильном MRKC: ранее Propionibacterium acnes. Сообщается о высокой частоте выявления при фликтеноидном MRKC у молодых женщин 1). Колонизирует мейбомиевые железы, и бактериальный антиген вызывает реакцию гиперчувствительности IV типа.
Золотистый стафилококк
Важен при блефарит-ассоциированном MRKC: стафилококковые белки при хроническом блефарите считаются типичными антигенами, вызывающими реакцию гиперчувствительности замедленного типа на поверхности глаза. При нефликтеноидном MRKC предполагается их участие наряду с C. acnes.
Туберкулезная палочка
Важна в эндемичных по туберкулезу регионах: возникает вследствие реакции гиперчувствительности к туберкулиновому белку Mycobacterium tuberculosis. После 2000 года также сообщалось о случаях детского туберкулезного PKC, включая туберкулез легких, лимфатических узлов и околоносовых пазух 2). В эндемичных по туберкулезу регионах у детей с PKC следует проводить скрининг на туберкулез 2).
Вирусы и прочие
Причины атипичных случаев: сообщалось о PKC, ассоциированном с вирусом простого герпеса (HSV), особенно HSV-2 4). Другие возможные причины включают хламидии, Dolosigranulum pigrum и кишечного паразита Hymenolepis nana.
Туберкулиновый белок Mycobacterium tuberculosis является одним из типичных антигенов, вызывающих ПКК. В развитых странах основными причинами являются C. acnes и Staphylococcus aureus, но в эндемичных по туберкулезу регионах он остается важной причиной 2). У детей с ПКК, особенно из эндемичных по туберкулезу регионов, рекомендуется скрининг с помощью рентгенографии грудной клетки, туберкулиновой кожной пробы (проба Манту) и теста QuantiFERON-TB Gold. Туберкулез-ассоциированный ПКК требует системной противотуберкулезной терапии 2).
Диагноз ПКК основывается на анамнезе и характерных клинических признаках. Наличие узелковых поражений вблизи лимба роговицы и поверхностных сосудистых скоплений в сочетании с мейбомиитом делает диагноз практически достоверным. У молодых женщин с халязионом в анамнезе, узелковой клеточной инфильтрацией и поверхностной сосудистой инвазией диагноз не представляет трудностей.
При подозрении на туберкулез проводят рентгенографию грудной клетки, туберкулиновую кожную пробу (PPD/Mantoux) и тест QuantiFERON-TB Gold. В отчете о случае Wiriyachai и соавт., даже при отрицательных результатах стандартных посевов, окрашивания и ПЦР, ПЦР на формалин-фиксированной парафин-включенной (FFPE) ткани выявила Mycobacterium tuberculosis2). Литературный обзор той же статьи сообщает о детских PKC на фоне туберкулеза легких, лимфатических узлов, кожи и околоносовых пазух2).
При подозрении на хламидиоз проводят реакцию прямой иммунофлуоресценции или ПЦР мазка с конъюнктивы. При подозрении на вирус простого герпеса проводят серологические тесты на IgG/IgM к HSV-1/HSV-2 и ПЦР мазка с конъюнктивы4).
| Заболевание | Дифференциальные признаки |
|---|---|
| Катаральная язва роговицы | Аллергия III типа. Наличие «прозрачной зоны» шириной 1–2 мм между лимбом и поражением |
| Весенний кератоконъюнктивит | Гигантские сосочки, лимбальные пятна Трантаса, сильный зуд |
| Узелковый эписклерит | Узелок на эписклере, локальная гиперемия. Глубокое поражение при щелевой лампе |
| Некротизирующий кератит | Односторонний, выраженное помутнение стромы. Слабая связь с мейбомитом |
| Нефликтенулярный MRKC | Преобладание SPK, без узловой клеточной инфильтрации. Осторожно при дифференциации с блефаритом и синдромом сухого глаза. |
| Периферический язвенный кератит | Связан с коллагенозами. Язва и инфильтрация лимба, сопутствующий склерит. |
| Герпетический кератит | Дендритные поражения или географические язвы. Сообщалось о случаях PKC, ассоциированных с HSV-2, требуется дифференциация 4). |
Другие дифференциальные диагнозы включают розацеа-кератит, трахому, инфекционную язву роговицы и акантамебный кератит. В тяжелых рецидивирующих случаях клеточная инфильтрация и сосудистая инвазия могут быть выраженными и ошибочно приниматься за некротизирующий кератит, однако наличие или отсутствие тяжелого мейбомиита позволяет провести дифференциацию.
Лечение основано на трех столпах: снижение антигенной нагрузки путем контроля мейбомиита, подавление воспаления глазной поверхности и лечение основной инфекции 1,3). Основой является комбинация антибактериальных глазных капель и низкоконцентрированных стероидных глазных капель; при сопутствующем мейбомиите активно добавляются пероральные антибиотики.
Типичный пример назначения следующий.
| Категория | Препарат | Дозировка и способ применения |
|---|---|---|
| Антибактериальные глазные капли | Бестрон® глазные капли (цефменоксим 0,5%) | 4 раза в день |
| Стероидные глазные капли | Флуметолон® глазные капли (фторометолон 0,1%) | 4 раза в день |
| Пероральные антибиотики (цефем) | Фломокс® таблетки (цефкапен 100 мг) | 3 таблетки, 3 раза в день после еды |
| Пероральные антибиотики (макролид) | Кларис® таблетки (кларитромицин 200 мг) | 2 таблетки, 2 раза в день после еды |
| Глазная мазь | Эколицин® глазная мазь (эритромицин + колистин) | 1 раз в день перед сном, на отверстие мейбомиевой железы |
| Глазные капли для рефрактерных случаев | Циклоспориновые глазные капли (0,1% Papilock Mini®, off-label) | В зависимости от случая |
Конъюнктивальная фликтена: основное лечение — антибактериальные глазные капли + низкоконцентрированные стероидные глазные капли. При сопутствующем мейбомиите добавляют пероральный цефкапен или кларитромицин.
Роговичная фликтена: дополнительно эффективно нанесение глазной мази Эколлицин® на отверстия мейбомиевых желез. На начальном этапе при сильном воспалении глазной поверхности комбинируют антибиотики и стероиды, затем продолжают лечение с акцентом на антибиотики до достаточной эрадикации бактерий.
При лечении, основанном на концепции MRKC, контроль воспаления глазной поверхности и лечение мейбомиита проводятся параллельно1,3).
В рефрактерных или стероид-зависимых случаях эффективным вариантом являются глазные капли с циклоспорином A. Их преимущество — избежание риска катаракты и вторичной глаукомы, связанных с длительным применением стероидов.
При рассмотрении перорального приема доксициклина у детей младше 8 лет рекомендуется эритромицин или кларитромицин из-за риска окрашивания зубов.
При туберкулез-ассоциированной PKC требуется системная противотуберкулезная терапия2). Wiriyachai и соавт. сообщили о случае PKC у 7-летнего мальчика с туберкулезом пазух носа, где стандартная многокомпонентная противотуберкулезная терапия привела к улучшению глазных поражений2).
При ПКЦ, ассоциированной с ВПГ, следует рассмотреть системное применение противовирусных препаратов 4). В отчете о случае Khan и соавт. сообщалось об улучшении после добавления противовирусных средств при конъюнктивальной фликтене и узловатом склерите с подозрением на воздействие ВПГ-2 4). Поскольку применение одних стероидов может ухудшить ВПГ-ассоциированные поражения, при нетипичных случаях важен поиск инфекции.
Конъюнктивальные фликтены могут спонтанно исчезать в течение 1–2 недель, но при применении стероидных капель улучшение наступает в течение нескольких дней – 1 недели. Роговичные фликтены часто требуют более длительного лечения. При рецидивах на фоне мейбомиита гигиену век и пероральные антибиотики необходимо продолжать в течение нескольких недель – нескольких месяцев. При туберкулез-ассоциированной ПКЦ требуются противотуберкулезные препараты на период системного лечения туберкулеза 2). При рефрактерных случаях, связанных с ВПГ, рассмотрите продолжение противовирусной терапии 4).
Большинство антигенов, вызывающих фликтеноулярный кератоконъюнктивит, происходят от бактерий, таких как C. acnes и золотистый стафилококк, колонизирующих мейбомиевы железы. Отечественные и международные исследования MRKC показали корреляцию между тяжестью мейбомиита и тяжестью воспаления глазной поверхности 1,3). Если подавлять воспаление только стероидными каплями, не контролируя мейбомиит, рецидивы будут повторяться, пока продолжается воздействие антигена. Физическое снижение бактериальной нагрузки с помощью теплых компрессов и промывания век, а также нормализация бактериальной флоры мейбомиевых желез с помощью пероральных цефалоспоринов и макролидов являются важной стратегией радикального лечения 1,3).
Сущность ПКЦ заключается в инфильтрации воспалительными клетками вследствие замедленной (IV тип) аллергической реакции на местные бактериальные белки. Антигенпрезентирующие клетки (клетки Лангерганса) захватывают микробные антигены и представляют их сенсибилизированным Т-хелперам через главный комплекс гистосовместимости класса II (HLA-DR). Активированные Т-клетки высвобождают цитокины, такие как интерферон-γ и ИЛ-2, привлекая моноциты и макрофаги в очаг поражения, образуя гранулемоподобные узелковые поражения.
Гистологически в соскобах из инфильтрированной области обнаруживаются Т-хелперы, супрессорные/цитотоксические Т-лимфоциты, моноциты и клетки Лангерганса, причем большинство клеток HLA-DR-положительны, что подтверждает участие клеточного иммунного ответа.
С момента введения концепции MRKC постоянное воздействие на поверхность глаза липаз и бактериальных белков, продуцируемых бактериями, колонизирующими мейбомиевы железы (особенно C. acnes и стафилококками), считается триггером образования фликтен 1,3). Судзуки и соавт. в многоцентровом поперечном исследовании пациентов с фликтеноидным MRKC сообщили о высокой частоте морфологических изменений, таких как выпадение и исчезновение мейбомиевых желез, что указывает на связь поражений самих мейбомиевых желез с образованием фликтен 3).
Халазион представляет собой фенотип фокальной обструкции мейбомиевой железы с воспалением (фокальная обструктивная MGD) и рассматривается как важный сопутствующий признак MRKC 1,3).
Роговичный лимб — это особая область, где сосудистая, иммунная и нервная системы плотно сконцентрированы, с обилием клеток Лангерганса и лимфоидной ткани. Это скопление иммунных клеток считается причиной того, что фликтены преимущественно возникают на лимбе. При роговичных фликтенах поверхностные сосуды пучкообразно проникают в узелковый инфильтрат, что дает типичную картину фаcцикулярного кератита.
У пациентов, сенсибилизированных к туберкулиновому белку Mycobacterium tuberculosis, минимальная экспозиция антигена на поверхности глаза вызывает местную реакцию IV типа. PKC не обязательно совпадает с активностью туберкулеза; наличие гиперчувствительности к туберкулину является условием развития. В эндемичных по туберкулезу регионах или у детей с историей контакта с туберкулезом PKC следует рассматривать как клинический настораживающий признак туберкулеза 2).
