Die phlyktänuläre Keratokonjunktivitis (PKC) ist eine Erkrankung, bei der es durch eine T-Zell-abhängige Typ-IV- (verzögerte) Überempfindlichkeitsreaktion auf fremde Antigene zu einer knotigen Entzündung der Hornhaut oder Bindehaut kommt. Je nach Ort der Läsion wird sie in konjunktivale Phlyktäne, limbale Phlyktäne und korneale Phlyktäne eingeteilt; diese werden zusammenfassend als phlyktänuläre Keratokonjunktivitis bezeichnet.
Diese Erkrankung wurde historisch im Zusammenhang mit Tuberkulose diskutiert, wird aber heute als verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf bakterielle Antigene im Rahmen einer Blepharitis und Meibomitis verstanden, nicht nur auf Mycobacterium tuberculosis. In Tuberkulose-Endemiegebieten oder bei Kindern mit Tuberkulose-Exposition muss die tuberkuloseassoziierte PKC weiterhin differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden2).
Klinische Studien aus Japan haben den Zusammenhang zwischen phlyktänulärer Keratitis bei jungen Patienten und einer Meibom-Drüsenentzündung detailliert beschrieben und zeigten eine Beteiligung von C. acnes, Chalazion-Anamnese und eine Häufung bei jungen Frauen1). Seitdem wird in Japan der Ansatz, die phlyktänuläre Keratokonjunktivitis als phlyktänulären Typ der MRKC zu behandeln, weitgehend verwendet1,3).
Die PKC tritt vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. In japanischen Serien junger Patienten fallen Frauen, Chalazion-Anamnese und das gleichzeitige Vorliegen einer Meibomitis auf1). In Regionen mit hoher Tuberkuloseprävalenz ist Mycobacterium tuberculosis weiterhin eine wichtige Ursache der PKC bei Kindern, und auch nach 2000 wurden Fälle von PKC im Kindesalter in Verbindung mit Tuberkulose berichtet2).
Es handelt sich um eine Erkrankung, die vor allem im Kindes- und Jugendalter auftritt, insbesondere bei Mädchen. Kinder mit Chalazion oder Meibomitis in der Vorgeschichte neigen zu Rezidiven. Das Auftreten bei Erwachsenen ist relativ selten, aber Fälle auf dem Boden einer Blepharitis können in jedem Alter vorkommen. Bei Erwachsenen und älteren Menschen kann sie sich als ähnliche Augenoberflächenentzündung auf dem Boden einer Blepharitis oder einer trockenheitsähnlichen superfiziellen Keratopathie präsentieren.
| Klassifikation | Merkmale |
|---|---|
| Konjunktivales Phlyktän | Weiß-gelber Knoten in Limbusnähe. Mit Ansammlung oberflächlicher Gefäße und Epitheldefekt. |
| Limbales Phlyktän | Knotige Erhebung am Hornhautlimbus. Kann mit Gefäßeinsprossung einhergehen. |
| Korneales Phlyktän | Knotiges Infiltrat + oberflächliche Gefäßeinsprossung zum Knoten (faszikuläre Keratitis). |
| Wanderndes Phlyktän | Form, die über die Hornhautoberfläche fortschreitet. Erhabene Spitze und dahinterliegendes Gefäßbündel. |
Konjunktivales Phlyktän ist eine weiß-gelbe knotige Erhebung auf der Bulbuskonjunktiva nahe dem Hornhautlimbus, begleitet von Ansammlung oberflächlicher Gefäße und Epitheldefekt. Tritt bevorzugt im Lidspaltenbereich auf.
Korneales Phlyktän tritt bevorzugt im unteren peripheren Hornhautbereich auf, aber auch im Lidspaltenbereich. Gekennzeichnet durch ein weißes, ovales knotiges Zellinfiltrat der Hornhaut mit oberflächlicher Gefäßeinsprossung dorthin und entsprechender Hyperämie der Bulbuskonjunktiva. In schweren Fällen kommt es zu Hornhauttrübung und -verdünnung mit schwerer Sehverschlechterung. Da die Neovaskularisation bündelförmig zum Knoten hin erfolgt, wird sie auch als faszikuläre Keratitis bezeichnet.
Wanderndes Phlyktän (marching phlyctenules) : Das Phlyktän schreitet über die Hornhautoberfläche fort. Es zeigt eine erhabene Spitze und ein dahinter folgendes Gefäßbündel.
Im nationalen MRKC-Konzept werden anhand des klinischen Bildes grob die folgenden zwei Typen unterschieden1,3).
Der Schweregrad der Meibomitis und der Keratitis sind korreliert, und eine multizentrische Querschnittsstudie berichtete, dass Patienten mit phlyktänulärem MRKC häufiger morphologische Veränderungen wie Verlust oder Verschwinden der Meibom-Drüsen aufweisen 3).
Cutibacterium acnes (Aknebakterium)
Wichtig bei juveniler MRKC: früher Propionibacterium acnes. Eine hohe Nachweishäufigkeit wurde bei phlyktänulärer MRKC junger Frauen berichtet 1). Es besiedelt die Meibom-Drüsen und das Bakterienantigen löst eine Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion aus.
Staphylococcus aureus
Wichtig bei Blepharitis-assoziierter MRKC: Staphylokokkenproteine bei chronischer Blepharitis gelten als repräsentative Antigene, die eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf der Augenoberfläche auslösen. Bei nicht-phlyktänulärer MRKC wird eine Beteiligung neben C. acnes vermutet.
Tuberkelbakterium
Wichtig in Tuberkulose-Endemiegebieten: Entsteht durch Überempfindlichkeitsreaktion auf das Tuberkulinprotein von Mycobacterium tuberculosis. Auch nach 2000 wurden Fälle von kindlicher Tuberkulose-PKC berichtet, einschließlich Lungen-, Lymphknoten- und Nasennebenhöhlentuberkulose 2). In Tuberkulose-Endemiegebieten sollte bei Kindern mit PKC ein Tuberkulose-Screening durchgeführt werden 2).
Viren und Sonstige
Ursachen atypischer Fälle: Mit Herpes-simplex-Virus (HSV), insbesondere HSV-2, assoziierte PKC wurden berichtet 4). Weitere mögliche Ursachen sind Chlamydien, Dolosigranulum pigrum und der Darmparasit Hymenolepis nana.
Das Tuberkulinprotein von Mycobacterium tuberculosis ist eines der typischen auslösenden Antigene der PKC. In Industrieländern sind C. acnes und Staphylococcus aureus die Hauptursachen, in Tuberkulose-Endemiegebieten bleibt sie jedoch eine wichtige Ursache 2). Bei Kindern mit PKC, insbesondere aus Tuberkulose-Endemiegebieten, wird ein Screening mittels Röntgen-Thorax, Tuberkulin-Hauttest (Mantoux-Test) und QuantiFERON-TB Gold-Test empfohlen. Die tuberkuloseassoziierte PKC erfordert eine systemische antituberkulöse Therapie 2).
Die Diagnose der PKC basiert auf der Anamnese und den charakteristischen klinischen Befunden. Das Vorliegen von knotigen Läsionen in der Nähe des Hornhautlimbus und oberflächlicher Gefäßansammlungen in Verbindung mit einer Meibom-Drüsenentzündung macht die Diagnose nahezu sicher. Bei jungen Frauen mit Hagelkorn-Vorgeschichte, knotiger Zellinfiltration und oberflächlicher Gefäßeinsprossung ist die Diagnose einfach.
Bei Verdacht auf Tuberkulose werden Röntgen-Thorax, Tuberkulin-Hauttest (PPD/Mantoux) und QuantiFERON-TB-Gold-Test durchgeführt. Im Fallbericht von Wiriyachai et al. wurde selbst bei negativen Kulturen, Färbungen und PCR mittels PCR an formalinfixiertem, paraffineingebettetem (FFPE) Gewebe Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen2). Die Literaturübersicht derselben Arbeit berichtet über pädiatrische PKC vor dem Hintergrund von Lungen-, Lymphknoten-, Haut- und Nasennebenhöhlentuberkulose2).
Bei Verdacht auf Chlamydien wird ein direkter Immunfluoreszenztest oder eine PCR aus einem Konjunktivalabstrich durchgeführt. Bei Verdacht auf Herpes simplex werden serologische Tests auf IgG/IgM gegen HSV-1/HSV-2 und eine PCR aus einem Konjunktivalabstrich durchgeführt4).
| Erkrankung | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|
| Katarrhalisches Hornhautulkus | Typ-III-Allergie. Es besteht eine 1–2 mm breite „klare Zone“ zwischen Limbus und Läsion |
| Frühjahrskatarrh (Vernal-Keratokonjunktivitis) | Riesenpapillen, limbale Trantas-Flecken, starker Juckreiz |
| Noduläre Episkleritis | Knoten auf der Episklera, lokalisierte Hyperämie. Tiefe Läsion im Spaltlampenlicht |
| Nekrotisierende Keratitis | Einseitig, schwere Stromatrübung. Geringe Assoziation mit Meibomitis |
| Nicht-phlyktänuläre MRKC | Vorwiegend SPK, keine noduläre Zellinfiltration. Vorsicht bei der Abgrenzung zu Blepharitis- und Sicca-Befunden. |
| Periphere ulzerative Keratitis | Kollagenose-assoziiert. Limbusulkus und -infiltration, begleitende Skleritis. |
| Herpetische Keratitis | Dendritische Läsionen oder landkartenartige Ulzera. Es gibt auch Berichte über HSV-2-assoziierte PKC, die abgegrenzt werden müssen 4). |
Weitere Differentialdiagnosen sind Rosazea-Keratitis, Trachom, infektiöse Hornhautulzera und Acanthamoeba-Keratitis. Bei schweren rezidivierenden Fällen können Zellinfiltration und Gefäßeinsprossung stark ausgeprägt sein und mit einer nekrotisierenden Keratitis verwechselt werden, jedoch kann anhand des Vorhandenseins oder Fehlens einer schweren Meibom-Drüsen-Entzündung unterschieden werden.
Die Behandlung basiert auf drei Säulen: Reduktion der Antigenlast durch Kontrolle der Meibom-Drüsen-Entzündung, Unterdrückung der Augenoberflächenentzündung und Behandlung der zugrunde liegenden Infektion 1,3). Die Basis ist die Kombination von antibiotischen Augentropfen und niedrig dosierten Steroid-Augentropfen; bei begleitender Meibom-Drüsen-Entzündung werden zusätzlich orale Antibiotika eingesetzt.
Ein typisches Verschreibungsbeispiel ist wie folgt.
| Kategorie | Medikament | Dosierung und Anwendung |
|---|---|---|
| Antibiotikum Augentropfen | Bestron® Augentropfen (Cefmenoxim 0,5%) | 4-mal täglich |
| Steroid Augentropfen | Flumetholon® Augentropfen (Fluorometholon 0,1%) | 4-mal täglich |
| Orale Antibiotika (Cephem) | Flomox® Tabletten (Cefcapen 100 mg) | 3 Tabletten, 3-mal täglich nach dem Essen |
| Orale Antibiotika (Makrolid) | Clarith® Tabletten (Clarithromycin 200 mg) | 2 Tabletten, 2-mal täglich nach dem Essen |
| Augensalbe | Ecolicin® Augensalbe (Erythromycin + Colistin) | 1-mal täglich vor dem Schlafengehen, auf die Meibom-Drüsenöffnung |
| Augentropfen für therapieresistente Fälle | Cyclosporin-Augentropfen (0,1 % Papilock Mini®, Off-Label) | Je nach Fall |
Konjunktivale Phlyktäne: Antibiotika-Augentropfen + niedrig dosierte Steroid-Augentropfen sind die Hauptbehandlung. Bei begleitender Meibom-Drüsenentzündung wird zusätzlich Cefcapen oder Clarithromycin oral gegeben.
Korneale Phlyktäne: Zusätzlich ist das Auftragen von Ecolicin® Augensalbe auf die Öffnungen der Meibom-Drüsen wirksam. In der Anfangsphase, wenn die Entzündung der Augenoberfläche stark ist, werden Antibiotika und Steroide kombiniert, und die antibiotikazentrierte Behandlung wird fortgesetzt, bis die Bakterien ausreichend eliminiert sind.
Bei der Behandlung basierend auf dem MRKC-Konzept werden die Kontrolle der Augenoberflächenentzündung und die Behandlung der Meibom-Drüsenentzündung parallel durchgeführt1,3).
Bei therapieresistenten oder steroidabhängigen Fällen sind Cyclosporin A-Augentropfen eine wirksame Option. Sie haben den Vorteil, dass das Risiko von Katarakt und sekundärem Glaukom durch langfristige Steroidanwendung vermieden wird.
Wenn bei Kindern eine orale Doxycyclin-Gabe erwogen wird, wird bei Kindern unter 8 Jahren aufgrund des Risikos von Zahnverfärbungen Erythromycin oder Clarithromycin empfohlen.
Bei tuberkuloseassoziierter PKC ist eine systemische antituberkulöse Therapie erforderlich2). Wiriyachai et al. berichteten über einen Fall von PKC bei einem 7-jährigen Jungen mit Sinustuberkulose, bei dem sich die Augenläsionen unter einer standardmäßigen Mehrfachkombinationstherapie gegen Tuberkulose besserten2).
Bei HSV-assoziierter PKC sollte eine systemische antivirale Therapie erwogen werden 4). In einem Fallbericht von Khan et al. wurde eine Besserung nach Hinzufügen von Virostatika bei konjunktivaler Phlyktäne und nodulärer Skleritis mit vermuteter HSV-2-Exposition berichtet 4). Da eine alleinige Steroidgabe HSV-bedingte Läsionen verschlechtern kann, ist bei atypischen Fällen die Suche nach einer Infektion wichtig.
Konjunktivale Phlyktänen können innerhalb von 1–2 Wochen spontan abheilen, bessern sich jedoch mit Steroid-Augentropfen innerhalb weniger Tage bis einer Woche. Korneale Phlyktänen erfordern oft eine längere Behandlung. Bei Rezidiven auf dem Boden einer Meibom-Drüsenentzündung müssen Lidhygiene und orale Antibiotika über mehrere Wochen bis Monate fortgesetzt werden. Bei tuberkuloseassoziierter PKC sind Antituberkulotika für die Dauer der systemischen Tuberkulosebehandlung erforderlich 2). Bei therapierefraktären HSV-Fällen sollte eine Fortsetzung der antiviralen Therapie erwogen werden 4).
Die meisten Antigene, die eine phlyktänuläre Keratokonjunktivitis auslösen, stammen von Bakterien wie C. acnes und Staphylococcus aureus, die in den Meibom-Drüsen siedeln. Inländische und internationale MRKC-Studien haben gezeigt, dass der Schweregrad der Meibom-Drüsenentzündung mit dem der Augenoberflächenentzündung korreliert 1,3). Wird die Entzündung nur mit Steroid-Augentropfen unterdrückt, ohne die Meibom-Drüsenentzündung zu kontrollieren, kommt es bei fortbestehender Antigenexposition zu Rezidiven. Die physikalische Reduktion der Bakterienlast durch warme Kompressen und Lidreinigung sowie die Normalisierung der bakteriellen Flora der Meibom-Drüsen durch orale Cephalosporine und Makrolid-Antibiotika sind als kurative Behandlungsstrategie wichtig 1,3).
Das Wesen der PKC ist eine Infiltration von Entzündungszellen aufgrund einer verzögerten (Typ-IV-)Allergiereaktion gegen lokale bakterielle Proteine. Antigenpräsentierende Zellen (Langerhans-Zellen) nehmen mikrobielle Antigene auf und präsentieren sie über den Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (HLA-DR) sensibilisierten T-Helferzellen. Aktivierte T-Zellen setzen Zytokine wie Interferon-γ und IL-2 frei, die Monozyten und Makrophagen in die Läsion rekrutieren und granulomartige knotige Läsionen bilden.
Histologisch finden sich in Abstrichen aus dem Infiltrat T-Helferzellen, suppressorische/zyotoxische T-Lymphozyten, Monozyten und Langerhans-Zellen, und die meisten Zellen sind HLA-DR-positiv, was die Beteiligung einer zellulären Immunantwort bestätigt.
Seit der Einführung des MRKC-Konzepts wird die anhaltende Exposition der Augenoberfläche gegenüber Lipasen und Bakterienproteinen, die von in den Meibom-Drüsen angesiedelten Bakterien (insbesondere C. acnes und Staphylokokken) produziert werden, als Auslöser der Phlyktänenbildung angesehen 1,3). Suzuki et al. berichteten in einer multizentrischen Querschnittsstudie an Patienten mit phlyktänulärem MRKC über eine hohe Häufigkeit morphologischer Veränderungen wie Verlust und Verschwinden der Meibom-Drüsen und zeigten, dass Läsionen der Meibom-Drüsen selbst mit der Phlyktänenbildung assoziiert sind 3).
Das Hagelkorn ist ein Phänotyp einer fokalen Meibom-Drüsenobstruktion mit Entzündung (fokale obstruktive MGD) und wird als wichtiger Begleitbefund des MRKC angesehen 1,3).
Der korneale Limbus ist eine spezielle Region, in der Gefäß-, Immun- und Nervensystem dicht konzentriert sind, mit einer Fülle von Langerhans-Zellen und lymphatischem Gewebe. Diese Immunakkumulation wird als Grund dafür angesehen, dass Phlyktänen bevorzugt am Limbus auftreten. Bei kornealen Phlyktänen dringen oberflächliche Gefäße bündelförmig in das knotige Infiltrat ein, was das typische Bild der faszikulären Keratitis ergibt.
Bei Patienten, die gegen das Tuberkulinprotein von Mycobacterium tuberculosis sensibilisiert sind, führt eine minimale Antigenexposition an der Augenoberfläche zu einer lokalen Typ-IV-Reaktion. Die PKC stimmt nicht unbedingt mit der Tuberkuloseaktivität überein; das Vorliegen einer Überempfindlichkeit gegen Tuberkulin ist eine Voraussetzung für die Entwicklung. In tuberkuloseendemischen Gebieten oder bei Kindern mit Tuberkuloseexposition sollte die PKC als klinisches Warnzeichen für Tuberkulose betrachtet werden 2).
