Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) ist eine allergische Bindehauterkrankung, die hauptsächlich auf einer Typ-I-Allergiereaktion beruht und proliferative Veränderungen der Bindehaut (Riesenpapillen der Bindehaut, Limbusproliferation) aufweist 7). In der japanischen Leitlinie für allergische Bindehauterkrankungen, 3. Auflage, wird die allergische Bindehauterkrankung (ACD) definiert als „eine entzündliche Erkrankung der Bindehaut, die hauptsächlich auf einer Typ-I-Allergiereaktion beruht und mit durch Antigene ausgelösten subjektiven Symptomen und objektiven Befunden einhergeht“. Die VKC wird darin als schwere Form mit proliferativen Bindehautveränderungen und Hornhautbeteiligung eingestuft 7).
Der Begriff „vernal“ bedeutet „Frühling“ und bezieht sich auf die Neigung zur Verschlechterung im Frühjahr. Tatsächlich verlaufen viele Fälle jedoch ganzjährig, und an der Pathogenese sind neben der Typ-I-Allergie auch eine von CD4-positiven Typ-2-T-Helferzellen (Th2-Zellen) vermittelte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion beteiligt.
Allergische Bindehauterkrankungen werden in die folgenden vier Krankheitstypen eingeteilt 7):
Allergische Konjunktivitis (AC): Keine proliferativen Veränderungen der Bindehaut. Unterteilt in saisonale (SAC) und perenniale (PAC) Form.
Atopische Keratokonjunktivitis (AKC): Chronische ACD mit atopischer Dermatitis im Gesicht. Häufig begleitet von konjunktivaler Fibrose sowie kornealen Neovaskularisationen und Trübungen.
Frühjahrskatarrh (VKC): Proliferative ACD. In einigen Fällen tritt eine atopische Dermatitis als Begleiterkrankung auf. Es zeigen sich vielfältige Hornhautläsionen wie Hornhautepithelschäden, Hornhauterosionen, persistierende Hornhautepitheldefekte, Schilddrüsengeschwüre und Hornhautplaques.
Riesenpapilläre Konjunktivitis (GPC): Konjunktivitis durch mechanische Reizung wie Kontaktlinsen, Augenprothesen oder chirurgische Nähte.
Laut einer landesweiten japanischen Umfrage beträgt die Gesamtprävalenz allergischer Bindehauterkrankungen 48,7 %, ein deutlicher Anstieg im Vergleich zur Feldstudie des Gesundheitsministeriums von 1993 (15–20 %)7). Die Aufschlüsselung nach Krankheitstyp ist wie folgt7):
Die Altersverteilung der VKC zeigte in der landesweiten Erhebung von 2017 einen Höhepunkt in den 20ern, aber auch einen wichtigen Gipfel im Schulalter, mit einer Häufung bei Jungen um das 10. Lebensjahr7). Das Erkrankungsalter liegt zwischen 5 und 25 Jahren, mit einem Höhepunkt im Alter von 10–12 Jahren. Bei den meisten Patienten kommt es um die Pubertät herum zu einer spontanen Besserung, aber bei etwa 12 % der Patienten bleiben die Symptome bis ins Erwachsenenalter bestehen. Sie tritt häufiger bei Jungen auf, aber der Geschlechterunterschied nimmt mit dem Alter ab.
In Japan verschlimmern sich die Symptome tendenziell im heißen, feuchten Sommer und im Frühjahr während der Pollensaison von Zedern und Zypressen. Da jedoch Hausstaub und Milben häufige auslösende Antigene sind, gibt es nicht wenige Fälle mit ganzjährigem Verlauf. Eine epidemiologische Studie der Japanischen Ophthalmologischen Gesellschaft zur allergischen Augenerkrankung von 1993 bis 1995 zeigte, dass die allergische Konjunktivitis insgesamt einen Höhepunkt im Teenageralter hatte und mit dem Alter abnahm, während die Erhebung von 2017 ein Muster mit einem Höhepunkt in den 40ern und einem kleinen Gipfel im Teenageralter ergab7). Diese Veränderung wird auf Veränderungen der Antigenexposition, verbesserte Diagnosetechniken und demografische Veränderungen zurückgeführt.
Die VKC wird je nach Lokalisation der klinischen Befunde in drei Typen eingeteilt.
Lidtyp (palpebraler Typ): Bildung von pflastersteinartigen Riesenpapillen auf der oberen tarsalen Bindehaut. Dies ist der häufigste Typ. Häufig treten punktförmige Keratitis superficialis und Hornhautgeschwüre sowie muköser Augenausfluss auf.
Limbustyp (limbaler Typ): Dammartige Erhebungen und Horner-Trantas-Flecken am Hornhautlimbus. Leichte Fälle werden leicht übersehen, wenn keine Fluorescein-Färbung durchgeführt wird.
Mischtyp (gemischter Typ): Kombination der Merkmale des Lid- und des Limbustyps.
Viele Patienten haben eine persönliche oder familiäre Atopie-Anamnese. In einer NGS-Analyse (Next-Generation Sequencing) bei eineiigen Zwillingen und deren Vater zeigten HLA-DQB1*05:01, HLA-DRB1*01:01:01 und HLA-A*32:01:01 eine Assoziation mit VKC2). Eine eindeutige Korrelation mit einem einzelnen kausalen Genort wurde jedoch nicht geklärt.
QWas ist der Unterschied zwischen VKC und atopischer Keratokonjunktivitis (AKC)?
A
Die VKC tritt im Alter von etwa 10 Jahren auf, zeigt hauptsächlich pflastersteinartige Riesenpapillen der oberen tarsalen Bindehaut und bildet sich meist nach der Pubertät spontan zurück. Die AKC hingegen tritt im Alter von 20–50 Jahren auf, geht mit atopischer Dermatitis einher, verläuft chronisch und neigt zu Bindehautverkürzung, Symblepharon und Hornhauttrübungen. Während die VKC-Diagnose häufig auf einer Sensibilisierung gegen Hausstaub und Milben beruht, zeichnet sich die AKC durch eine höhere Eosinophilenrate im Bindehautabstrich und einen deutlich erhöhten Serum-IgE-Spiegel aus. Allerdings neigen VKC-Fälle mit begleitender atopischer Dermatitis zu schwereren Verläufen, und die Unterscheidung zwischen beiden kann schwierig sein.
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Die Abbildung zeigt die tarsale Form, eine klinische Unterform des Frühlingskatarrhs, gekennzeichnet durch große, pflastersteinartige Papillen auf der oberen tarsalen Bindehaut. Dies entspricht den im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ beschriebenen pflastersteinartigen Riesenpapillen.
VKC ist im Vergleich zu anderen allergischen Bindehauterkrankungen durch eine starke Augenschmerzen gekennzeichnet. Häufiger als Juckreiz oder Fremdkörpergefühl wird über Augenschmerzen geklagt, und in schweren Fällen kann es zu einer Sehverschlechterung kommen 7).
Juckreiz: Das diagnostisch spezifischste subjektive Symptom bei allergischen Bindehauterkrankungen. Starker Augenkitzel ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für den Verdacht auf VKC7).
Augenschmerzen: Besonders stark bei VKC, begleitend zu Hornhautläsionen.
Schleimiger Augenausfluss: Bei VKC kann gelber, zäher Augenausfluss auftreten, der fadenziehend ist.
Lichtscheu und Tränenfluss: Verstärken sich mit fortschreitenden Hornhautkomplikationen.
Fremdkörpergefühl: Entsteht durch Kontakt der Riesenpapillen mit der Hornhaut.
Verschwommenes Sehen: Tritt auf, wenn Hornhautepithelschäden oder Hornhautplaques die Pupillenregion betreffen.
In hochaktiven Zuständen kann es morgens zu starken Lidkrämpfen und schleimigem Sekret kommen, sodass der Patient sich nicht bewegen kann; dies wird als „Morgenelend“ (morning misery) bezeichnet. Die Auswirkungen auf Schule und Alltag sind erheblich und können zu Schulverweigerung führen.
Riesenpapillen, limbale Proliferation, Schilddrüsenulkus (Schildulkus) sind hochspezifische objektive Befunde, die den Kern der VKC-Diagnose bilden 7).
Befunde der tarsalen Form
Pflastersteinartige Riesenpapillen: Auf der oberen tarsalen Bindehaut treten flache Papillen mit einem Durchmesser von über 1 mm dicht gedrängt auf und zeigen ein pflastersteinartiges Aussehen. Papillen mit einem Durchmesser von 1 mm oder mehr gelten als Riesenpapillen.
Aktivitätsindikatoren: Der Grad der Rötung, das muköse Sekret zwischen den Papillen und die Fluorescein-Anfärbung der Papillenspitzen dienen als Aktivitätsindikatoren.
Untersuchungsmethode: Die Eversion des oberen Augenlids ist obligatorisch und die Beurteilung erfolgt mit der Spaltlampe.
Befunde des bulbären Typs
Horner-Trantas-Flecken: Weiße Flecken am Limbus corneae, bestehend aus Ansammlungen degenerierter Epithelzellen und Eosinophiler. Die Klassifikation erfolgt nach der Anzahl am gesamten Limbus in leicht, mittelschwer und schwer.
Gelatineartige Schwellung: Der Limbus corneae schwillt gelatineartig an. Limbale Papillen können konfluieren.
Pseudogerontoxon: Bei Fällen mit starker limbaler Entzündung kann eine gerontoxonartige Trübung im peripheren oberflächlichen Stroma verbleiben7).
Hornhautkomplikationen schreiten je nach Schweregrad der Erkrankung stufenweise fort. Der Schweregrad nimmt in der Reihenfolge punktförmige superfizielle Keratitis, schuppenförmige punktförmige superfizielle Keratitis, Erosio corneae und Schilddrüsenulkus (Schildulkus) zu7).
Punktförmige superfizielle Keratopathie: Dies ist die erste Hornhautepithelschädigung, die bei leichten Fällen auftritt.
Schuppenförmige Hornhautepithelschädigung: Punktförmige Läsionen konfluieren und abgelöstes Epithel haftet an.
Schilddrüsenulkus (Shield-Ulkus, Schildulkus): Es bildet sich ein ovales, flaches Ulkus in der oberen Hornhaut. Die Pathogenese beruht auf einer direkten Zellschädigung des Hornhautepithels durch das aus Eosinophilen stammende Major Basic Protein (MBP) und Eosinophil Cationic Protein (ECP).
Hornhautplaque: Auf dem Grund des Schilddrüsenulkus lagert sich eine Plaque ab, die Fibrin und Schleim enthält. Dies führt zu einer verzögerten Epithelregeneration.
Histologische Untersuchungen der Hornhaut im Narbenstadium der VKC zeigen Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, Stromahyalinisierung und Neovaskularisation3). Immunhistochemisch verschwindet ABCG2 (ein limbaler Stammzellmarker), während p63 erhalten bleibt, was auf eine partielle Funktionsstörung der limbalen Stammzellen hindeutet3). Diese Erkenntnis ist wichtig für die Prognosebeurteilung nach Hornhauttransplantation (DALK oder PKP).
Eine seltene Komplikation ist die Keratinisierung der tarsalen Bindehaut. Bei einem VKC-Patienten mit langer Krankheitsdauer (über 20 Jahre seit Kindheit) wurde erstmals eine bilaterale tarsale Bindehautkeratinisierung berichtet, die durch Läsionsexzision und autologe Bindehauttransplantation über 4 Jahre rezidivfrei behandelt werden konnte4). Bei demselben Patienten wurde durch die Anpassung einer Sklerallinse (PROSE) ein korrigierter Visus von 0,8 (20/25) erreicht4).
QWarum entsteht ein Schildulcus?
A
Von Eosinophilen freigesetztes MBP (Major Basic Protein) und ECP (Eosinophil Cationic Protein) schädigen das Hornhautepithel direkt. Hinzu kommt die mechanische Reibung durch Riesenpapillen, was zu einem ovalen, oberflächlichen Ulkus (Schildulcus) in der oberen Hornhaut führt. Wenn sich Fibrin und Schleim am Ulkusgrund ablagern, entsteht eine Hornhautplaque, die die Epithelregeneration behindert. In der aktiven Phase wirken MBP und ECP antibakteriell, sodass eine Infektion selten ist; in der Remissionsphase erhöht jedoch eine unkritische Steroidgabe das Risiko einer bakteriellen Keratitis, weshalb Vorsicht geboten ist.
VKC lässt sich nicht allein durch eine einfache IgE-vermittelte Typ-I-Allergie erklären. Eine von CD4-positiven Th2-Zellen gesteuerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion spielt eine wesentliche Rolle. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass eine alleinige Beteiligung der Typ-I-Allergie keine konjunktivale Eosinophileninfiltration induzierte, während die Beteiligung von Th2-Zellen eine starke konjunktivale Eosinophileninfiltration hervorrief. Diese Erkenntnis zeigt, dass Th2-Zellen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der VKC spielen.
Th2-Zellen: Sie produzieren Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13 und fördern die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen.
Eosinophile: Sie werden konsequent in konjunktivalen Abstrichen nachgewiesen. MBP und ECP haben eine direkte zytotoxische Wirkung auf das Hornhautepithel. Es wurde eine Korrelation zwischen der Hornhautschädigung als Schweregradindikator der VKC und der Anzahl der Eosinophilen in der Tränenflüssigkeit berichtet.
Mastzellen: Durch IgE-vermittelte Degranulation kommt es zu einer biphasischen Reaktion mit einer frühen Phase (Histaminfreisetzung) und einer späten Phase (Leukotrienproduktion).
Im pathologischen Gewebe der konjunktivalen Riesenpapillen finden sich neben Eosinophileninfiltration, Fibroblastenproliferation und Ablagerung extrazellulärer Matrix auch zahlreiche T-Zell-Infiltrationen. Das bedeutet, dass an der Bildung der Riesenpapillen nicht nur eine Typ-I-Allergiereaktion, sondern auch eine T-Zell-abhängige chronische Entzündung beteiligt ist.
Die häufigsten auslösenden Antigene der VKC sind Hausstaub und Milben, daneben reagieren die Patienten nicht selten auf viele verschiedene Antigene wie Pollen, Tierhaare usw. 7). Daher können die Symptome nicht nur saisonal, sondern auch ganzjährig anhalten.
Alter und Geschlecht: Häufiger bei Jungen im Alter von 5 bis 25 Jahren. Bevorzugt im Schulalter.
Klima: Hohe Prävalenz in heißen, trockenen Regionen (Westafrika, Mittelmeerraum, Naher Osten, Indien, Ostasien). Ein Zusammenhang mit sommerlichen Temperaturanstiegen und dem städtischen Wärmeinseleffekt wird diskutiert.
Atopische Diathese: Häufig begleitend oder mit positiver Familienanamnese für atopische Dermatitis, Asthma bronchiale und allergische Rhinitis.
Endokrine Faktoren: Da die Prävalenz nach der Pubertät abnimmt, wird eine Beteiligung von Sexualhormonen vermutet. Bei VKC-Patienten wurde eine erhöhte Prävalenz von Wachstumshormonmangel (GHD) berichtet 5).
VKC und atopische Keratokonjunktivitis sind als allergische Hornhauterkrankungen auch Risikofaktoren für infektiöse Keratitis 6).
QWarum tritt es häufiger bei Jungen auf?
A
Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt, aber es gibt die Hypothese, dass Sexualhormone die lokale Eosinophilen-Rekrutierung in der Bindehaut fördern. Da sich der Geschlechterunterschied nach der Pubertät verringert und die Symptome nachlassen, wird eine Beteiligung endokriner Faktoren vermutet. Zudem wird angenommen, dass Jungen im Vergleich zu Mädchen häufiger im Freien aktiv sind und daher einer höheren Antigenexposition ausgesetzt sind.
Die Diagnose erfolgt anhand der drei Elemente klinische Symptome (A), Typ-I-Allergie-Diathese (B: systemisch + lokal) und Typ-I-Allergiereaktion der Bindehaut (C) in den folgenden drei Stufen 7).
Diagnosekategorie
Kriterien
Klinische Diagnose
Nur A (für ACD charakteristische klinische Symptome vorhanden)
Klinisch gesicherte Diagnose
A + B (klinische Symptome + Gesamt-IgE im Tränenfilm positiv, serum-spezifisches IgE positiv oder Hautreaktion positiv)
Gesicherte Diagnose
A + B + C oder A + C (zusätzlich zu oben: Eosinophile im Konjunktivalabstrich positiv)
Wichtige diagnostische Kriterien für VKC sind Riesenpapillen, Limbuswucherungen, Hornhautläsionen (Schilddrüsenulkus, Hornhautplaques), Augenschmerzen, Augenausfluss und Rötung7). Die klinische Diagnose erfolgt anhand charakteristischer Befunde (steinmauerartige Riesenpapillen, Horner-Trantas-Flecken, Schilddrüsenulkus) und der Anamnese von Juckreiz und Augenschmerzen; die gesicherte Diagnose wird durch Laborbefunde gestellt.
Die folgenden Untersuchungen werden je nach Krankheitstyp und Schweregrad kombiniert7).
Eosinophilen-Nachweis im Konjunktivalabstrich: Nach Tropfanästhesie wird das Oberlid umgestülpt, die Lidbindehaut mit einem Glasstab leicht massiert, dann wird der Schleim von der Bindehautoberfläche mit einer Pinzette oder einem Spatel entnommen und auf einen Objektträger ausgestrichen. Nach Hansel-Färbung (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical) wird unter dem Lichtmikroskop bereits ein einzelner Eosinophiler als positiv gewertet. Bei VKC ist die Positivrate hoch.
Gesamt-IgE im Tränenfilm (Allerwatch® Tränen-IgE, Wakamoto Pharmaceutical/Minalis Medical): Ein Schnelltestkit mittels Immunochromatographie; der Teststreifen wird in den unteren Bindehautsack eingeführt, um Tränenflüssigkeit zu sammeln. Das Ergebnis liegt in etwa 10 Minuten vor. Die Sensitivität für ACD wird mit 73,6 %, die Spezifität mit 100 % angegeben; falsch-negative Ergebnisse sind zu beachten7). Die Positivrate nach Krankheitstyp ist bei VKC mit 94,7 % am höchsten, gefolgt von AKC mit 80,5 %, GPC mit 75,0 %, PAC mit 65,4 % und SAC mit 61,9 %7).
Serum-spezifisches IgE: Auswahl von Allergenen mit hoher Positivrate bei Patienten mit allergischer Bindehauterkrankung, wie Milben, Hausstaub, Zedernpollen, Knäuelgras und Lieschgras (bis zu 13 Antigene erstattungsfähig). Als Screening stehen Multiplex-Tests wie View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) und Mastoimmunosystems V (Minalis Medical) zur Verfügung.
Hauttest: Prick- oder Scratch-Test; eine Quaddel mit einem maximalen Durchmesser von ≥3 mm oder mindestens der Hälfte der Positivkontrolle gilt als positiv. Bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder schweren kardiovaskulären Erkrankungen ist Vorsicht geboten.
Konjunktivaler Provokationstest: Nicht erstattungsfähig und keine Standardlösung im Handel; daher außer zu Forschungszwecken selten durchgeführt.
Oberlid-Umstülpung ist obligat: Da Riesenpapillen bevorzugt an der oberen Lidbindehaut auftreten, ist die Beobachtung nach Lidumstülpung entscheidend für die Diagnose.
Verwendung von Fluorescein-Färbung: Aktive Papillen färben sich an der Spitze mit Fluorescein an. Auch Schilddrüsenulkus, oberflächliche Hornhautepithelschäden, Horner-Trantas-Flecken und Limbusläsionen bei milden Fällen werden oft erst durch die Färbung bemerkt. Die Verwendung eines Blaufilters erhöht den Kontrast und erleichtert die Beobachtung.
Papillen mit einem Durchmesser von ≥1 mm werden als Riesenpapillen bezeichnet: Sie sind ein diagnostisches Kriterium für Frühlingskatarrh und GPC.
Atopische Keratokonjunktivitis (AKC): Tritt im Alter von 20–50 Jahren auf, betrifft hauptsächlich die Bindehaut des Unterlids, chronischer Verlauf mit Verkürzung des Bindehautsacks und Symblepharon. Atopische Dermatitis ist obligat.
Saisonale und perenniale allergische Konjunktivitis (SAC/PAC): Keine konjunktivalen proliferativen Veränderungen. Papillen bleiben mild.
Riesenpapillenkonjunktivitis (GPC): Verursacht durch mechanische Reize wie Kontaktlinsen, Augenprothesen oder chirurgische Fäden. Im Gegensatz zur VKC bessert sie sich schnell nach Beseitigung der Ursache.
Chlamydien-Konjunktivitis: Charakteristisch sind Riesenfollikel im unteren Fornix.
QWie zuverlässig ist der Allerwatch-Tränen-IgE-Test zur Diagnose der VKC?
A
Bei Frühlingskatarrh-Patienten wird eine Positivrate des Allerwatch-Tränen-IgE-Tests von 94,7 % berichtet, was unter den allergischen Bindehauterkrankungen eine hohe Positivrate darstellt7). Bei der gesamten ACD beträgt die Sensitivität 73,6 % und die Spezifität 100 %. Aufgrund der hohen Spezifität, aber begrenzten Sensitivität ist es wichtig, falsch-negative Ergebnisse zu berücksichtigen und die Ergebnisse in Verbindung mit klinischen Befunden zu interpretieren. Der Test ist ein einfacher Schnelltest mittels Immunchromatographie, bei dem ein Teststreifen in den unteren Bindehautsack eingeführt wird und das Ergebnis in etwa 10 Minuten vorliegt.
Die Behandlung der VKC basiert auf der japanischen Leitlinie für allergische Bindehauterkrankungen, 3. Auflage (2021)7). Da Th2-Zellen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der VKC spielen, kann sie allein mit antiallergischen Augentropfen ohne T-Zell-Suppression nicht kontrolliert werden. Eine Kombination mit immunsuppressiven Augentropfen oder Steroid-Augentropfen, die die T-Zell-Funktion regulieren, ist erforderlich.
Einsatz als immunsuppressives Augentropfen je nach Bedingung
Kann zur Steroidreduktion oder Rezidivprophylaxe beitragen
Tacrolimus-Augentropfen
Haupttherapie mit relativ starker Evidenz
Besonders wichtig bei schweren Fällen, Steroidresistenz oder Steroid-Respondern
Kombination von immunsuppressiven und Steroid-Augentropfen
Erwägung bei schweren proliferativen Veränderungen
Steroid je nach Krankheitsaktivität schrittweise reduzieren
Eine Metaanalyse zu Tacrolimus-Augentropfen zeigte eine Verbesserung des Hornhautepithelschadens-Scores um eine standardisierte mittlere Differenz von -0,89 (95%-KI -1,32 bis -0,46) und des Lidpapillen-Scores um -0,83 (95%-KI -1,68 bis 0,03)7). Da kein Augeninnendruckanstieg beobachtet wird, gelten sie als wichtige Behandlungsoption für VKC7).
Mediatorfreisetzungshemmer: Stabilisieren die Mastzellmembran und hemmen die Freisetzung von Histamin. Z. B. Natriumcromoglicat.
H1-Rezeptorantagonisten: Hemmen kompetitiv die Bindung von Histamin an Rezeptoren. Z. B. Olopatadin, Epinastin. Werden bei starkem Juckreiz eingesetzt. Prophylaktische Anwendung als Initialtherapie vor der Saison.
Immunsuppressive Augentropfen
Ciclosporin-Augentropfen (Papilock Mini® 0,1%): Seit 2006 erhältlich. 3-mal täglich. Zugelassen für VKC. In einer Post-Marketing-Studie zeigte sich ab dem ersten Monat nach Behandlungsbeginn eine signifikante Verbesserung der subjektiven und objektiven Befunde, und in vielen Fällen konnte die Steroid-Augentropfendosis reduziert oder abgesetzt werden.
Tacrolimus-Augentropfen (Talymus® 0,1%): Seit 2008 erhältlich. 2-mal täglich. Nur für VKC zugelassen (nicht für AKC). Stärkere immunsuppressive Wirkung als Ciclosporin, wirksam bei Steroid-Respondern7).
Antiallergische Augentropfen bilden die Basis; je nach Schweregrad und Hornhautbeteiligung werden immunsuppressive oder steroidhaltige Augentropfen hinzugefügt 7).
Basistropfen: 1) Patanol® 4-mal täglich oder 2) Alesion® 4-mal täglich
Bei Verschlechterung: 3) Talymus® (Tacrolimus) 2-mal täglich oder 5) Flumetholon® 4-mal täglich hinzufügen
Bei weiterer Besserung: 5) Flumetholon® durch 3) Talymus® ersetzen oder 4) Papilock Mini® (Cyclosporin) 3-mal täglich hinzufügen
Bei fehlender Besserung mit 3 Wirkstoffen: 4) durch 3) Talymus® ersetzen
Bei weiterhin fehlender Besserung: 5) Flumetholon® durch 6) Rinderon® ersetzen
Bei unzureichender Kontrolle mit obigen Maßnahmen: orale Steroide oder chirurgische Entfernung der Riesenpapillen erwägen
Nach Besserung zunächst Steroid-Augentropfen ausschleichen und absetzen, dann immunsuppressive Augentropfen ausschleichen. Bei einem Rückfall werden die immunsuppressiven Augentropfen wieder aufgenommen; falls dies nicht ausreicht, werden Steroid-Augentropfen hinzugefügt.
VKC tritt häufig bei jungen Patienten auf; es ist zu beachten, dass jüngere Patienten häufiger Steroid-Responder (Steroidglaukom) sind. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen und Augeninnendruckmessungen sind obligatorisch. Hochpotente Steroide (Rinderon®) wirken schnell, bergen jedoch das Risiko eines Teufelskreises, wenn sie bei Besserung eigenmächtig abgesetzt werden und es zu einer Verschlechterung kommt. Besonders ab dem 10. Lebensjahr, wenn die Medikation von den Eltern auf das Kind übergeht, ist auf eine nachlassende Selbstmanagementfähigkeit zu achten.
Werden Steroide in der Remissionsphase unkritisch weitergegeben, steigt das Risiko einer bakteriellen Keratitis, da die antibakterielle Wirkung von MBP und ECP in der aktiven Phase nicht mehr gegeben ist. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist auch auf MRSA-Besiedlung/-Infektion und die Auslösung von Herpes simplex zu achten.
Schildgeschwür/Korneaplaque: Abkratzen des Geschwürgrundes oder der Plaque mit einem Golfmesser oder Spatel. Grundsätzlich nach Remission der VKC durchführen. Bei Durchführung in der aktiven Phase verzögert sich der Epitheldefekt und das Infektionsrisiko steigt.
Excimerlaser-therapeutische Keratektomie (PTK): Wird gewählt, wenn nach Plaqueentfernung noch Hornhauttrübungen bestehen. Oft kann die Trübung vollständig entfernt werden.
Amnionmembrantransplantation: Zur Abdeckung persistierender Epitheldefekte. Die Amnionmembran hat entzündungshemmende und wundheilungsfördernde Eigenschaften und ist als Abdeckmaterial für Schildgeschwüre und persistierende Hornhautepitheldefekte wirksam. Postoperativ ist eine fortgesetzte Kontrolle der Grunderkrankung mit immunsuppressiven Augentropfen erforderlich.
Wenn eine Kontrolle mit immunsuppressiven Augentropfen und Steroid-Augentropfen nicht möglich ist, Folgendes in Betracht ziehen:
Orale Steroide: Orale Steroide bei Kindern bergen das Problem von Wachstumsstörungen; daher so kurz wie möglich verordnen. Bei Langzeitanwendung ist eine Zusammenarbeit mit der Pädiatrie zwingend erforderlich.
Lokale Steroidinjektion (subtarsal): Besonders auf erhöhten Augeninnendruck achten.
Chirurgische Riesenpapillektomie: Zur Entfernung von Entzündungsmassen; vollständige Resektion ist nicht erforderlich. Wirkt schnell, aber postoperativ ist die Fortsetzung immunsuppressiver und steroidaler Augentropfen zwingend. Durch Fortschritte bei immunsuppressiven Augentropfen ist die Häufigkeit chirurgischer Eingriffe deutlich zurückgegangen.
Bei Prävention und Selbstpflege wird Folgendes betont 7):
Entfernung von Hausstaubmilben: Den Innenraum stets sauber halten, Raumtemperatur und -feuchtigkeit kontrollieren. Bettwäsche mindestens einmal wöchentlich waschen, regelmäßig staubsaugen.
Pollenmaßnahmen: Tragen einer Schutzbrille/Sonnenbrille beim Ausgehen, Gesichtswaschen nach der Rückkehr.
Kälteanwendung: Kühlen der Augenlidhaut mit Kühlpack.
Künstliche Tränentropfen: Verdünnung von Antigenen.
Anleitung zum Nicht-Reiben der Augen: Vermeidung mechanischer Reizung verringert auch das Risiko einer Keratokonusentwicklung.
Initiale Behandlung: Wenn die Jahreszeit bekannt ist, in der die Symptome sich verschlimmern, ist es wirksam, bereits vor der Saison mit antiallergischen Augentropfen zu beginnen.
QWie unterscheidet man zwischen Ciclosporin und Tacrolimus?
A
Tacrolimus (Talymus®) hat eine stärkere immunsuppressive Wirkung als Ciclosporin (Papilock Mini®) und ist eine wichtige Option bei schweren Fällen, bei Nichtansprechen auf Ciclosporin oder bei Steroid-Respondern 7). Ciclosporin gilt als wirksamer bei der okulären Form der VKC, während Tacrolimus bei Patienten mit begleitender atopischer Dermatitis wirksamer ist. Abhängig vom Schweregrad werden stufenweise antiallergische Augentropfen, Ciclosporin, Tacrolimus und Steroid-Augentropfen ausgewählt 7). Eine proaktive Therapie mit Tacrolimus (Fortführung in niedriger Frequenz nach Remission) ist wirksam zur Verhinderung von Rückfällen.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die Pathophysiologie der VKC ist eine komplexe Immunreaktion, an der sowohl die Typ-I-Allergie (Soforttyp) als auch die Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion (verzögerter Typ) beteiligt sind.
Bei der Typ-I-Allergie lösen Antigene, die in die Tränenflüssigkeit eingedrungen sind, über IgE die Degranulation von Mastzellen aus. In der Sofortphase wird Histamin freigesetzt, was zu Rötung und Juckreiz führt, und in der Spätphase verstärken neu synthetisierte Mediatoren wie Leukotriene die Entzündung.
Bei der Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion produzieren Th2-Zellen IL-4, IL-5 und IL-13, die die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen fördern. Aktivierte Eosinophile setzen zytotoxische Proteine wie MBP und ECP frei, die direkte Schäden am Hornhautepithel verursachen. Tierexperimente haben gezeigt, dass eine Typ-I-Allergie allein keine eosinophile Infiltration der Bindehaut induzieren kann, sondern dass die Beteiligung von Th2-Zellen eine starke eosinophile Infiltration der Bindehaut hervorruft. Diese Erkenntnis unterstreicht die zentrale Rolle der Th2-Zellen bei der VKC.
In den letzten Jahren wurde die wichtige Rolle des JAK/STAT-Signalwegs bei der Signalübertragung von Th2-Zytokinen hervorgehoben. JAK1 vermittelt die Signalübertragung von IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 und TSLP (thymic stromal lymphopoietin) und stellt einen zentralen Signalweg der allergischen Entzündung dar 1). Daher rücken JAK-Inhibitoren als neue Behandlungsoption für therapieresistente VKC in den Fokus.
Das histopathologische Bild der konjunktivalen Riesenpapillen zeigt neben eosinophiler Infiltration, Fibroblastenproliferation und Ablagerung extrazellulärer Matrix auch eine ausgeprägte Infiltration von T-Zellen. Die grundlegende Pathologie der Papillen ist eine angiogene Reaktion, begleitet von einer Verdickung des Bindehautepithels und einer subepithelialen Proliferation von Entzündungszellen, wobei fibröses Gewebe papillär vorspringt. Im Zentrum befindet sich ein Blutgefäß, umgeben von einer zellulären Infiltration, die hauptsächlich aus Lymphozyten und Plasmazellen besteht. Da sie auf der harten Tarsalplatte entstehen, treten sie bevorzugt an der oberen tarsalen Bindehaut auf.
Die histologische Untersuchung von Hornhautknöpfen im Narbenstadium der VKC zeigte Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, stromale Hyalinisierung und Neovaskularisation3). Immunhistochemisch war ABCG2 (ein Marker für Limbusstammzellen) verschwunden, während der Basalzellmarker p63 erhalten blieb 3). Dies deutet darauf hin, dass die durch VKC verursachte Limbusstammzellschädigung eher eine partielle Funktionsstörung als ein vollständiges Stammzellversagen ist, was für die Prognose nach Hornhauttransplantation (DALK oder PKP) von Bedeutung ist 3).
Bei einer 18-jährigen Frau mit schwerer VKC und atopischer Dermatitis führte die orale Einnahme von Upadacitinib, einem selektiven JAK1-Inhibitor, innerhalb von zwei Monaten zu einer deutlichen Abflachung der Riesenpapillen 1). Obwohl es sich um einen therapierefraktären Fall mit stark erhöhtem Serum-IgE (8973 IU/mL) handelte, zeigte sich unter Kombination mit Tacrolimus-Augentropfen ein günstiger Verlauf 1).
JAK1 vermittelt die Signalübertragung von Th2-Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) und TSLP 1). Die JAK1-Hemmung durch Upadacitinib unterdrückt diese Zytokine umfassend und könnte eine neue Behandlungsoption für schwere Fälle darstellen, die auf herkömmliche immunsuppressive Augentropfen nicht ansprechen 1).
In einer Familie mit eineiigen Zwillingen und deren Vater, die an VKC erkrankt waren, wurde eine HLA-Analyse mittels NGS (Next-Generation Sequencing) durchgeführt. Dabei zeigten HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 und HLA-A*32:01:01 eine Assoziation mit VKC2). Dies ist der erste Bericht einer NGS-basierten HLA-Analyse bei VKC2).
Eine immunhistochemische Untersuchung von Hornhautgewebe im Narbenstadium der VKC an 3 Fällen (4 Augen, die mittels DALK oder perforierender Keratoplastik behandelt wurden) zeigte Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, stromale Hyalinisierung und Neovaskularisation3). Aufgrund des Befunds ABCG2-negativ und p63-positiv wurde auf eine partielle Funktionsstörung der Limbusstammzellen geschlossen 3).
Bei einem VKC-Patienten mit langer Krankheitsdauer (über 20 Jahre seit Kindheit) wurde eine bilaterale tarsokonjunktivale Keratinisierung berichtet 4). Dies ist der erste Fallbericht einer tarsokonjunktivalen Keratinisierung bei VKC4). Die Behandlung erfolgte durch Läsionsexzision und autologe Bindehauttransplantation, und es trat über 4 Jahre kein Rezidiv auf 4). Mit Sklerallinsen (PROSE) wurde ein korrigierter Visus von 0,8 (20/25) erreicht 4).
Es wurde eine erhöhte Prävalenz von Wachstumshormonmangel (GHD) bei VKC-Patienten berichtet5). Bei einem 11-jährigen Jungen mit VKC wurde eine begleitende GHD festgestellt, und nach Umstellung auf Tacrolimus-Augentropfen und Fluorometholon-Augentropfen zeigte sich innerhalb von 6 Wochen eine deutliche Besserung5). Es gibt auch Berichte, dass eine GH-Therapie Entzündungsmarker wie CRP und IL-6 senkt, was auf eine Beteiligung von GHD an der Pathogenese von VKC hindeutet5).
Es wurden erfolgreiche Fälle mit dem Anti-IgE-monoklonalen Antikörper Omalizumab berichtet. Darüber hinaus laufen klinische Studien zu Dupilumab, einem Anti-IL-4-Rezeptor-α-Antikörper, bei atopischer Keratokonjunktivitis, und eine Anwendung bei VKC wird erwartet. Diese Biologika könnten eine neue Option für therapierefraktäre Fälle darstellen, bei denen herkömmliche immunsuppressive Augentropfen nicht ausreichen. Allerdings ist bekannt, dass Dupilumab, das in der Dermatologie bei atopischer Dermatitis weit verbreitet ist, als okuläre Nebenwirkung eine hohe Inzidenz von Konjunktivitis und Blepharitis aufweist, sodass bei der Anwendung bei VKC eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist.
Zu den zukünftigen Herausforderungen gehören die Sammlung von Evidenz zur Langzeitanwendung immunsuppressiver Augentropfen, insbesondere Langzeitsicherheitsdaten für Tacrolimus-Augentropfen über mehr als 10 Jahre, die Etablierung optimaler Kombinationsprotokolle mit Steroid-Augentropfen, Nachbeobachtungen von im Kindesalter erkrankten Patienten bis ins Erwachsenenalter sowie randomisierte kontrollierte Studien zum Zeitpunkt der Erstbehandlung7). Auch die kontinuierliche Durchführung nationaler epidemiologischer Erhebungen ist wichtig, um zeitliche Veränderungen der VKC-Prävalenz zu verfolgen.
QWerden JAK-Inhibitoren in Zukunft zur Behandlung von VKC eingesetzt?
A
Es gibt einen Fallbericht, in dem Upadacitinib (ein selektiver JAK1-Inhibitor) bei refraktärer VKC wirksam war1). Da JAK1 die Signalübertragung von Th2-Zytokinen umfassend vermittelt, hat es theoretisch einen zur Pathogenese von VKC passenden Wirkmechanismus. Allerdings gibt es derzeit keine Zulassung für die Indikation VKC, und es handelt sich lediglich um Fallberichte. Zukünftige klinische Studien zur Überprüfung von Sicherheit und Wirksamkeit werden erwartet. Derzeit bleiben Tacrolimus-Augentropfen (Talymus®) die wichtigste Behandlungsoption7).
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