Die vernale Keratokonjunktivitis (VKC) ist eine allergische Bindehauterkrankung, die hauptsächlich durch eine Typ-I-Allergiereaktion gekennzeichnet ist und proliferative Veränderungen der Bindehaut (Riesenpapillen der Bindehaut, limbale Proliferation) aufweist 7). In der dritten Auflage der japanischen Leitlinie zur Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen wird die allergische Bindehauterkrankung (ACD) definiert als „eine entzündliche Erkrankung der Bindehaut, die hauptsächlich auf einer Typ-I-Allergiereaktion beruht und mit subjektiven Symptomen und objektiven Befunden einhergeht, die durch Antigene ausgelöst werden“. Die VKC wird dabei als schwerer Typ mit proliferativen Bindehautveränderungen und Hornhautläsionen eingestuft 7).
„Vernal“ bedeutet Frühling, und die Erkrankung wurde so benannt, weil sie im Frühjahr häufig exazerbierte. Tatsächlich verlaufen jedoch viele Fälle ganzjährig, und an der Pathologie ist neben der Typ-I-Allergie auch eine von CD4-positiven Typ-2-T-Helferzellen (Th2-Zellen) dominierte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion maßgeblich beteiligt.
Allergische Bindehauterkrankungen werden in die folgenden vier Typen eingeteilt 7).
Allergische Konjunktivitis (AC): ohne proliferative Veränderungen der Bindehaut. Unterteilt in saisonale (SAC) und perenniale (PAC).
Atopische Keratokonjunktivitis (AKC): Chronische ACD mit atopischer Dermatitis im Gesicht. Häufig begleitet von konjunktivaler Fibrose sowie kornealer Neovaskularisation und Trübung.
Frühjahrskatarrh (VKC): Proliferative ACD. In einigen Fällen tritt eine atopische Dermatitis als Begleiterkrankung auf. Zeigt vielfältige Hornhautläsionen wie Hornhautepithelschäden, Hornhauterosionen, persistierende Epitheldefekte, Schilddrüsengeschwüre und Hornhautplaques.
Riesenpapilläre Konjunktivitis (GPC): Konjunktivitis durch mechanische Reizung von Kontaktlinsen, Augenprothesen, chirurgischen Nähten usw.
Laut einer nationalen Umfrage, die in der 3. Auflage der japanischen Leitlinien zitiert wird, beträgt die Gesamtprävalenz allergischer Bindehauterkrankungen 48,7 %, was im Vergleich zur Feldstudie des Gesundheitsministeriums von 1993 (15–20 %) einen deutlichen Anstieg darstellt 7). Die Aufschlüsselung nach Krankheitstyp ist wie folgt 7).
Die Altersverteilung der VKC zeigte in einer nationalen Erhebung von 2017 einen Höhepunkt in den 20ern, aber auch einen signifikanten Höhepunkt im Schulalter, mit einer Bevorzugung von Jungen um das 10. Lebensjahr7). Das Erkrankungsalter liegt zwischen 5 und 25 Jahren, mit einem Höhepunkt bei 10–12 Jahren. In den meisten Fällen klingen die Symptome um die Pubertät herum spontan ab, aber bei etwa 12 % der Patienten bleiben sie bis ins Erwachsenenalter bestehen. Sie tritt häufiger bei Jungen auf, aber mit zunehmendem Alter verringert sich der Geschlechterunterschied.
In Japan neigen die Symptome dazu, sich im heißen und feuchten Sommer und im Frühjahr während der Pollensaison von Zedern und Zypressen zu verschlimmern. Da die auslösenden Antigene jedoch oft Hausstaub und Milben sind, sind ganzjährige Verläufe nicht selten. Darüber hinaus zeigte eine epidemiologische Studie der Forschungsgruppe für allergische Augenerkrankungen des Japanischen Ophthalmologenverbandes von 1993 bis 1995, dass die allergische Konjunktivitis insgesamt einen Höhepunkt bei Jugendlichen hatte und mit dem Alter abnahm, während die Erhebung von 2017 eine Veränderung zu einem Muster mit einem Höhepunkt in den 40ern und einem kleinen Höhepunkt bei Jugendlichen zeigte7). Diese Veränderung spiegelt wahrscheinlich Veränderungen in der Antigenexposition, Verbesserungen der Diagnosetechniken und Veränderungen der Bevölkerungsstruktur wider.
Die VKC wird je nach Lokalisation der klinischen Befunde in drei Typen eingeteilt.
Palpebraler Typ: Bildung von pflastersteinartigen Riesenpapillen auf der oberen tarsalen Bindehaut. Dies ist der häufigste Typ. Er geht oft mit einer punktförmigen oberflächlichen Keratitis, Hornhautgeschwüren und mukösen Sekreten einher.
Limbaler Typ: Dammartige Erhebungen am Limbus und Horner-Trantas-Flecken. Leichte Fälle können ohne Fluorescein-Färbung übersehen werden.
Mischtyp: Zeigt sowohl Merkmale des palpebralen als auch des limbalen Typs.
Viele Patienten haben eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Atopie. Eine NGS-Analyse (Next-Generation Sequencing) bei eineiigen Zwillingen und ihrem Vater zeigte eine Assoziation von HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 und HLA-A*32:01:01 mit VKC2). Eine eindeutige Korrelation mit einem einzelnen verursachenden Genlocus wurde jedoch nicht gefunden.
QWas ist der Unterschied zwischen VKC und atopischer Keratokonjunktivitis (AKC)?
A
Die VKC beginnt im Alter von etwa 10 Jahren, ist durch pflastersteinartige Riesenpapillen auf der oberen tarsalen Bindehaut gekennzeichnet und bildet sich oft nach der Pubertät spontan zurück. Die AKC hingegen tritt im Alter von 20–50 Jahren auf, geht mit atopischer Dermatitis einher, verläuft chronisch und hinterlässt häufig Verkürzung des Bindehautsacks, Symblepharon und Hornhauttrübungen. Die VKC ist häufig mit einer Sensibilisierung gegen Hausstaub und Milben verbunden, während die AKC durch eine höhere Eosinophilenrate in Bindehautabstrichen und einen deutlich erhöhten Serum-IgE-Spiegel gekennzeichnet ist. Allerdings neigen VKC-Fälle, die mit atopischer Dermatitis einhergehen, zu einem schwereren Verlauf, und die Unterscheidung zwischen beiden kann schwierig sein.
Riesenpapillen bei der palpebralen konjunktivalen Form der Frühlingskeratokonjunktivitis
Mehta JS, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia: Recommendations From the Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia Expert Working Group. Front Med (Lausanne). 2022;9:882240. Figure 2. PMCID: PMC9376221. License: CC BY.
Zeigt die palpebrale konjunktivale Form, einen klinischen Subtyp der Frühlingskeratokonjunktivitis, gekennzeichnet durch große pflastersteinartige Papillen auf der oberen tarsalen Konjunktiva. Entspricht den pflastersteinartigen Riesenpapillen, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt werden.
Die VKC ist im Vergleich zu anderen allergischen Konjunktivalerkrankungen durch eine stärkere Betonung von Augenschmerzen gekennzeichnet. Die Patienten klagen häufiger über Augenschmerzen als über Juckreiz oder Fremdkörpergefühl, und in schweren Fällen kann es zu einer Sehverschlechterung kommen 7).
Juckreiz: Dies ist das subjektive Symptom mit der höchsten diagnostischen Spezifität bei allergischen Konjunktivalerkrankungen. In der 3. Auflage der GL wird die Intensität des Augenjuckens in „stark“, „mittel“ und „schwach“ eingeteilt, und starker Juckreiz ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für VKC7).
Augenschmerzen: Besonders starkes Symptom bei VKC, begleitend zu Hornhautläsionen.
Schleimiges Augensekret: Bei VKC kann gelegentlich gelbes, zähes Sekret auftreten. Es hat eine fadenziehende Konsistenz.
Photophobie und Tränenfluss: Verstärken sich mit dem Fortschreiten von Hornhautkomplikationen.
Fremdkörpergefühl: Entsteht durch den Kontakt der Riesenpapillen mit der Hornhaut.
Verschwommenes Sehen: Tritt auf, wenn Hornhautepithelschäden oder Hornhautplaques bis in den Pupillarbereich reichen.
In hochaktiven Zuständen kann der Patient beim Aufwachen aufgrund schwerer Lidkrämpfe und schleimiger Sekrete bewegungsunfähig sein, was als „Morning Misery“ bezeichnet wird. Dies hat große Auswirkungen auf Schule und Alltag und kann zu Schulverweigerung führen.
In der 3. Auflage der GL wird die Spezifität klinischer Symptome systematisiert, und objektive Befunde mit „hoher Spezifität“ umfassen Riesenpapillen, limbale Proliferation und Schilddrüsenulkus (Schildulkus)7). Dies sind die Kernbefunde für die Diagnose der VKC.
Befunde der palpebralen Form
Pflastersteinartige Riesenpapillen: Auf der oberen tarsalen Bindehaut finden sich dicht gedrängte, flache Papillen mit einem Durchmesser von mehr als 1 mm, die ein pflastersteinartiges Aussehen ergeben. In der 3. Auflage der GL werden Papillen mit einem Durchmesser von ≥ 1 mm als Riesenpapillen definiert.
Aktivitätsindikatoren: Der Grad der Hyperämie, das muköse Sekret zwischen den Papillen und die Fluorescein-Anfärbung der Papillenspitzen sind Indikatoren für die Aktivität.
Untersuchungsmethode: Die Eversion des Oberlids ist obligatorisch, und die Beurteilung erfolgt mit der Spaltlampe.
Befunde des okulären Typs
Horner-Trantas-Flecken: Weiße Flecken am Hornhautlimbus, bestehend aus degenerierten Epithelzellen und Eosinophilenansammlungen. In der 3. Auflage der GL wird die Einteilung in leicht, mittelschwer und schwer anhand der Anzahl über den gesamten Limbus vorgenommen.
Dammartige Erhebung: Der Hornhautlimbus schwillt gelatinös an. Limbale Papillen können konfluieren.
Pseudogerontoxon: Bei Fällen mit starker limbischer Entzündung verbleibt eine greisenbogenartige Trübung im peripheren oberflächlichen Stroma 7).
Hornhautkomplikationen schreiten je nach Schweregrad der Erkrankung stufenweise fort. In der Klassifikation des Schweregrads der Hornhautbefunde der 3. Auflage der GL nimmt der Schweregrad in der Reihenfolge zu: punktförmige superfizielle Keratitis < desquamative punktförmige superfizielle Keratitis < Epithelerosion < Schilddrüsenulkus 7).
Punktförmige superfizielle Keratopathie: Dies ist die erste Hornhautepithelstörung, die bei leichten Fällen auftritt.
Desquamative Hornhautepithelstörung: Punktförmige Läsionen gruppieren sich und abgelöstes Epithel haftet an.
Schilddrüsenulkus (shield ulcer): Bildung eines ovalen, oberflächlichen Ulkus im oberen Teil der Hornhaut. Die Pathogenese beruht auf der direkten Zytotoxizität von eosinophilenstämmigem Major Basic Protein (MBP) und Eosinophil Cationic Protein (ECP) gegenüber Hornhautepithelzellen.
Hornhautplaque: Am Boden des Schilddrüsenulkus lagert sich eine Plaque ab, die Fibrin und Schleim enthält. Dies verzögert die Epithelregeneration.
Die histologische Untersuchung der Hornhaut im Narbenstadium der VKC zeigt Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, Hyalinisierung des Stromas und Neovaskularisation3). Immunhistochemisch verschwindet ABCG2 (limbaler Stammzellmarker), während p63 erhalten bleibt, was auf eine partielle Funktionsstörung der limbalen Stammzellen hindeutet 3). Diese Erkenntnis ist wichtig für die Prognosebeurteilung nach Hornhauttransplantation (DALK oder PKP).
Eine seltene Komplikation ist die Keratinisierung der tarsalen Bindehaut. Bei einem Patienten mit langjähriger VKC (seit der Kindheit über 20 Jahre) wurde erstmals eine bilaterale tarsale konjunktivale Keratinisierung berichtet, die durch Läsionsexzision und Bindehautautotransplantat ohne Rezidiv über 4 Jahre behandelt wurde 4). Bei demselben Patienten wurde durch das Tragen einer Sklerallinse (PROSE) eine korrigierte Sehschärfe von 0,8 (20/25) erreicht 4).
QWarum entsteht ein Schildulcus?
A
Von Eosinophilen freigesetztes MBP (Major Basic Protein) und ECP (Eosinophil Cationic Protein) verursachen direkte Zellschäden am Hornhautepithel. Hinzu kommt die mechanische Reibung der Riesenpapillen, die zu einem ovalen, oberflächlichen Ulkus (Schildulcus) in der oberen Hornhaut führt. Die Ablagerung von Fibrin und Schleim am Ulkusgrund bildet eine Hornhautplaque, die die Epithelregeneration behindert. In der aktiven Phase haben MBP und ECP eine antibakterielle Wirkung, sodass Infektionen seltener sind, aber eine unbedachte Steroidgabe in der Remissionsphase erhöht das Risiko einer bakteriellen Keratitis, weshalb Vorsicht geboten ist.
VKC kann nicht allein durch eine IgE-vermittelte Typ-I-Allergie erklärt werden. Eine von CD4-positiven Th2-Zellen gesteuerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion spielt eine wichtige Rolle. In Tiermodellstudien konnte eine alleinige Beteiligung der Typ-I-Allergie keine konjunktivale Eosinophileninfiltration induzieren, während die Beteiligung von Th2-Zellen eine starke konjunktivale Eosinophileninfiltration hervorrief. Diese Erkenntnis zeigt, dass Th2-Zellen eine zentrale Rolle bei der Entstehung des VKC-Krankheitsbildes spielen.
Th2-Zellen: produzieren Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13, die die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen fördern.
Eosinophile: werden konsequent in Bindehautabstrichen nachgewiesen. MBP und ECP haben eine direkte zytotoxische Wirkung auf das Hornhautepithel. Eine Korrelation zwischen Hornhautschädigung als Schweregradindikator der VKC und der Anzahl der Eosinophilen in der Tränenflüssigkeit wurde berichtet.
Mastzellen: lösen durch IgE-vermittelte Degranulation eine zweiphasige Reaktion mit einer Sofortphase (Histaminfreisetzung) und einer Spätphase (Leukotrienproduktion) aus.
Das histopathologische Bild der konjunktivalen Riesenpapillen zeigt neben Eosinophileninfiltration, Fibroblastenproliferation und extrazellulärer Matrixablagerung auch eine Infiltration zahlreicher T-Zellen. Das heißt, an der Bildung der Riesenpapillen ist nicht nur eine Typ-I-Allergiereaktion, sondern auch eine T-Zell-abhängige chronische Entzündung beteiligt.
Laut der 3. Auflage der japanischen GL sind die auslösenden Antigene der VKChäufig Hausstaub und Milben, daneben reagieren sie nicht selten auf viele Arten von Antigenen wie Pollen und Tierhaare7). Daher können die Symptome nicht nur saisonal, sondern auch ganzjährig anhalten.
Alter und Geschlecht: häufiger bei Jungen im Alter von 5–25 Jahren. Tritt bevorzugt im Schulalter auf.
Klima: hohe Prävalenz in heißen, trockenen Gebieten (Westafrika, Mittelmeerraum, Naher Osten, Indien, Ostasien). Ein Zusammenhang mit sommerlichem Temperaturanstieg und städtischem Wärmeinseleffekt wird diskutiert.
Atopische Diathese: häufiges gleichzeitiges Auftreten oder Familienanamnese von atopischer Dermatitis, Asthma bronchiale oder allergischer Rhinitis.
Endokrine Faktoren: Da die Prävalenz nach der Pubertät abnimmt, wird eine Beteiligung von Sexualhormonen vermutet. Bei VKC-Patienten wurde eine erhöhte Prävalenz von Wachstumshormonmangel (GHD) berichtet 5).
VKC und atopische Keratokonjunktivitis sind allergische Hornhauterkrankungen und auch Risikofaktoren für infektiöse Keratitis 6).
QWarum tritt es häufiger bei Jungen auf?
A
Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt, aber es wird angenommen, dass Sexualhormone die lokale Rekrutierung von Eosinophilen in der Bindehaut fördern. Dass sich der Geschlechterunterschied nach der Pubertät verringert und die Symptome nachlassen, deutet auf eine Beteiligung endokriner Faktoren hin. Zudem haben Jungen im Vergleich zu Mädchen häufigere Outdoor-Aktivitäten und damit eine höhere Antigenexposition, was ebenfalls als ein Faktor angesehen wird.
Die 3. Auflage der Leitlinie verwendet drei Elemente: klinische Symptome (A), Typ-I-Allergiediathese (B: systemisch + lokal) und Typ-I-Allergiereaktion in der Bindehaut (C), um die Diagnose in drei Stufen zu stellen 7).
Diagnosekategorie
Anforderungen
Klinische Diagnose
Nur A (charakteristische klinische Symptome der ACD)
Klinisch bestätigte Diagnose
A + B (klinische Symptome + Gesamt-IgE-positiv in Tränen, Serum-Antigen-spezifisches IgE-positiv oder Hautreaktion positiv)
Gesicherte Diagnose
A + B + C oder A + C (zusätzlich zu oben: Eosinophile im Konjunktivalabstrich positiv)
Wichtige diagnostische Kriterien für VKC gemäß Tabelle 2-5 der 3. Auflage der Leitlinie sind Riesenpapillen, limbale Proliferation, Hornhautläsionen (Schilddrüsenulkus, Hornhautplaque), Augenschmerzen, Augenausfluss und Hyperämie7). Die klinische Diagnose wird anhand der charakteristischen klinischen Befunde (Kopfsteinpflaster-Riesenpapillen, Horner-Trantas-Flecken, Schilddrüsenulkus) und der Anamnese von Juckreiz und Augenschmerzen gestellt und durch Untersuchungsbefunde bestätigt.
Die folgenden Untersuchungen gemäß der 3. Auflage der Leitlinie für Diagnose und Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen (GL 3. Auflage) werden je nach Krankheitstyp und Schweregrad kombiniert7).
Eosinophilenuntersuchung im Konjunktivalabstrich: Nach topischer Anästhesie das Oberlid umstülpen, die Lidbindehaut mit einem Glasstab leicht massieren, dann den Schleim von der Bindehautoberfläche mit einer Pinzette oder einem Spatel entnehmen und auf einem Objektträger ausstreichen. Nach Hansel-Färbung (Eosinostain®-Torii, Torii Pharmaceutical) wird der Befund unter dem Lichtmikroskop als positiv gewertet, wenn mindestens ein Eosinophiler identifiziert wird. Bei VKC ist die Positivitätsrate hoch.
Gesamt-IgE-Test in der Tränenflüssigkeit (Allerwatch® Tränen-IgE, Wakamoto Pharmaceutical / Minaris Medical): Dies ist ein Schnelldiagnostik-Kit basierend auf Immunochromatographie. Der Teststreifen wird in den unteren Bindehautsack eingeführt, um Tränenflüssigkeit zu sammeln. Das Ergebnis ist in etwa 10 Minuten verfügbar. Die Sensitivität für allergische Bindehauterkrankungen wird mit 73,6 % und die Spezifität mit 100 % angegeben, daher ist auf falsch-negative Ergebnisse zu achten7). Die Positivitätsrate nach Krankheitstyp ist bei VKC mit 94,7 % am höchsten, gefolgt von AKC mit 80,5 %, GPC mit 75,0 %, PAC mit 65,4 % und SAC mit 61,9 %7).
Serum-Antigen-spezifischer IgE-Antikörper-Titer-Test: Wählen Sie Antigene mit hoher Positivitätsrate bei Patienten mit allergischen Bindehauterkrankungen, wie Milben, Hausstaub, Zeder, Knäuelgras, Lieschgras usw. (Krankenversicherung deckt bis zu 13 Antigene). Als Screening-Tests sind Multiparameter-Tests wie View Allergy 39 (Thermo Fisher Diagnostics) oder MAST Immunosystems V (Minaris Medical) erstattungsfähig.
Hauttests: Führen Sie einen Prick-Test oder Scratch-Test durch. Ein positiver Befund ist definiert als eine Quaddel mit einem maximalen Durchmesser von mindestens 3 mm oder eine Reaktion, die mindestens halb so groß ist wie die der Positivkontrolle. Seien Sie vorsichtig bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Konjunktivaler Provokationstest: Nicht erstattungsfähig und keine Standardlösung im Handel, daher außer zu Forschungszwecken selten durchgeführt.
Die Umstülpung des Oberlids ist obligatorisch: Riesenpapillen treten häufig an der oberen Lidbindehaut auf, daher ist die Beobachtung nach Lidumstülpung der Schlüssel zur Diagnose.
Verwendung von Fluorescein-Färbung : Hochaktive Papillen färben sich an der Spitze mit Fluorescein an. Auch Schildgeschwüre, obere Hornhautepithelschäden, Horner-Trantas-Flecken und Limbusläsionen bei leichten Fällen werden oft erst durch die Färbung bemerkt. Die Verwendung eines Blaufreifilters erhöht den Kontrast und erleichtert die Beobachtung.
Papillen mit einem Durchmesser von 1 mm oder mehr werden als Riesenpapillen bezeichnet : Sie sind ein diagnostisches Kriterium für den Frühjahrskatarrh und die GPC.
Atopische Keratokonjunktivitis (AKC) : Tritt im Alter von 20–50 Jahren auf, betrifft hauptsächlich die untere Lidbindehaut, chronischer Verlauf mit Verkürzung des Bindehautsacks und Symblepharon. Das Vorliegen einer atopischen Dermatitis ist obligatorisch.
Saisonale und perenniale allergische Konjunktivitis (SAC/PAC) : Keine proliferativen Veränderungen der Bindehaut. Papillen bleiben mild.
Riesenpapillenkonjunktivitis (GPC) : Verursacht durch mechanische Reize wie Kontaktlinsen, Augenprothesen oder chirurgische Nähte. Der Hauptunterschied zur VKC ist die schnelle Besserung nach Beseitigung der Ursache.
Chlamydien-Konjunktivitis : Gekennzeichnet durch Riesenfollikel im unteren Fornix.
QWie gut kann der Allerwatch-Tränen-IgE-Test eine VKC diagnostizieren?
A
Laut der 3. Auflage der japanischen Leitlinie beträgt die Positivitätsrate des Allerwatch-Tränen-IgE bei Frühjahrskatarrh-Fällen 94,7 %, was die höchste Rate unter den allergischen Bindehauterkrankungen darstellt7). Für ACD insgesamt beträgt die Sensitivität 73,6 % und die Spezifität 100 %. Obwohl die Spezifität hoch ist, ist die Sensitivität begrenzt, daher ist es wichtig, die Ergebnisse unter Berücksichtigung der klinischen Befunde zu interpretieren, um falsch-negative Ergebnisse zu vermeiden. Der Test ist ein einfacher Schnelltestkit mittels Immunochromatographie: Ein Teststreifen wird in den unteren Bindehautsack eingeführt und das Ergebnis liegt in etwa 10 Minuten vor.
Die Behandlung der VKC basiert auf der 3. Auflage der japanischen Leitlinie zur Diagnose und Behandlung allergischer Bindehauterkrankungen (2021)7). Da Th2-Zellen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der VKC spielen, reichen alleinige antiallergische Augentropfen ohne T-Zell-Suppressionsfähigkeit nicht zur Kontrolle aus. Die gleichzeitige Anwendung von immunsuppressiven Augentropfen oder Steroid-Augentropfen, die die T-Zell-Funktion regulieren, ist erforderlich.
CQ-Empfehlungen der 3. Auflage der japanischen Leitlinie
Die Metaanalyse von CQ7 zeigt, dass Tacrolimus-Augentropfen den Score für Hornhautepithelschäden um eine standardisierte mittlere Differenz von -0,89 (95 %-KI -1,32 bis -0,46) und den Score für Lidpapillen um -0,83 (95 %-KI -1,68 bis 0,03) verbessern7). Da kein Anstieg des Augeninnendrucks beobachtet wird, gelten sie als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der VKC7).
Mediatorfreisetzungshemmer : Sie stabilisieren die Mastzellmembran und hemmen die Freisetzung von Histamin. Beispiel: Natriumcromoglicat.
H1-Rezeptorantagonisten : Sie hemmen kompetitiv die Bindung von Histamin an seine Rezeptoren. Beispiele: Olopatadin, Epinastin. Sie werden bei starkem Juckreiz eingesetzt. Sie werden prophylaktisch als Frühbehandlung vor der Saison verabreicht.
Immunsuppressive Augentropfen
Ciclosporin-Augentropfen (Papilock Mini® 0,1 %) : 2006 eingeführt. 3-mal täglich. Für VKC zugelassen. In einer Post-Marketing-Studie zeigten sich bereits nach einem Monat signifikante Verbesserungen der subjektiven und objektiven Befunde, und in vielen Fällen konnte die Dosis von Steroid-Augentropfen reduziert oder abgesetzt werden.
Tacrolimus-Augentropfen (Talymus® 0,1 %) : 2008 eingeführt. 2-mal täglich. Nur für VKC zugelassen (nicht für AKC). Stärkere immunsuppressive Wirkung als Ciclosporin, wirksam bei Steroid-Respondern7).
Gemäß der 3. Auflage der japanischen Leitlinien wird eine abgestufte Behandlung durchgeführt, bei der die folgenden Medikamente je nach Schweregrad kombiniert werden7).
Antiallergische Augentropfen bilden die Basis, und je nach Schweregrad und Hornhautläsionen werden immunsuppressive Augentropfen oder Steroid-Augentropfen hinzugefügt7).
Basis-Augentropfen: 1) Patanol® 4-mal täglich oder 2) Alesion® 4-mal täglich
Bei Exazerbation: 3) Talymus® (Tacrolimus) 2-mal täglich oder 5) Flumetholon® 4-mal täglich hinzufügen
Bei keiner Besserung: 5) Flumetholon® durch 3) Talymus® ersetzen oder 4) Papilock Mini® (Ciclosporin) 3-mal täglich hinzufügen
Bei keiner Besserung mit 3 Medikamenten: 4) durch 3) Talymus® ersetzen
Bei immer noch keiner Besserung: 5) Flumetholon® durch 6) Rinderon® ersetzen
Bei Nichtkontrolle durch oben Genanntes: Orale Steroide oder chirurgische Riesenzottenresektion in Betracht ziehen
Nach Besserung zuerst Steroid-Augentropfen reduzieren und absetzen, dann immunsuppressive Augentropfen schrittweise reduzieren. Bei Rückfall immunsuppressive Augentropfen wieder aufnehmen, und falls damit nicht kontrollierbar, Steroid-Augentropfen hinzufügen.
VKC tritt häufig bei jungen Menschen auf, und je jünger der Patient, desto höher ist der Anteil der Steroid-Responder (Steroidglaukom). Regelmäßige Kontrollen und Augeninnendruckmessungen sind unerlässlich. Hochpotente Steroide (Rinderon®) wirken schnell, bergen aber das Risiko eines Teufelskreises, wenn der Patient sie bei Besserung eigenmächtig absetzt, was zu einer Verschlechterung führt. Besondere Vorsicht ist nach dem 10. Lebensjahr geboten, wenn die Medikamentenverantwortung von den Eltern auf das Kind übergeht, da die Selbstmanagementfähigkeiten nachlassen.
Werden Steroide in der Remissionsphase wahllos fortgesetzt, steigt das Risiko einer bakteriellen Keratitis, im Gegensatz zur aktiven Phase, in der die antibakterielle Wirkung von MBP und ECP erhalten bleibt. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist auch auf MRSA-Trägerstatus/-Infektion und die Auslösung von Herpes simplex zu achten.
Schilddrüsenulkus / Hornhautplaque : Kratzen Sie den Ulkusgrund oder die Plaque mit einem Golfmesser oder Spatel ab. Grundsätzlich sollte dies erst nach Abklingen der VKC erfolgen. In der aktiven Phase führt dies zu einem verlängerten Epitheldefekt und erhöhtem Infektionsrisiko.
Excimer-Laser-therapeutische Keratektomie (PTK) : Wird gewählt, wenn nach Plaqueentfernung noch Hornhauttrübungen bestehen. Oft kann die Trübung ohne Rest entfernt werden.
Amnionmembrantransplantation : Wird zur Abdeckung persistierender Epitheldefekte durchgeführt. Die Amnionmembran hat entzündungshemmende und wundheilungsfördernde Eigenschaften und ist als Abdeckmaterial für Schilddrüsenulzera und persistierende Hornhautepitheldefekte wirksam. Postoperativ ist eine weitere Kontrolle der Grunderkrankung mit immunsuppressiven Augentropfen erforderlich.
Wenn immunsuppressive Augentropfen und Steroid-Augentropfen keine Kontrolle ermöglichen, ist Folgendes in Betracht zu ziehen:
Orale Steroide : Orale Steroide bei Kindern führen zu Wachstumsstörungen; die Verschreibung sollte so kurz wie möglich erfolgen. Bei Langzeitverschreibung ist die Zusammenarbeit mit einem Kinderarzt unerlässlich.
Lokale Steroidinjektion (subtarsal) : Besonders auf erhöhten Augeninnendruck achten.
Chirurgische Riesenzottenresektion : Wird zur Entfernung der Entzündungsmasse durchgeführt; eine vollständige Resektion ist nicht erforderlich. Die Wirkung ist schnell, aber postoperativ müssen immunsuppressive und Steroid-Augentropfen fortgesetzt werden. Durch Fortschritte bei immunsuppressiven Augentropfen ist die Häufigkeit chirurgischer Behandlungen deutlich zurückgegangen.
Die 3. Auflage der GL empfiehlt zur Prävention und Selbstpflege Folgendes 7):
Entfernung von Hausstaubmilben : Halten Sie den Innenraum stets sauber, kontrollieren Sie Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Waschen Sie die Bettwäsche mindestens einmal pro Woche und saugen Sie häufig.
Pollenmaßnahmen : Tragen Sie bei Ausflügen eine Schutzbrille oder Sonnenbrille, waschen Sie nach der Rückkehr das Gesicht.
Kaltkompresse : Kühlen Sie die Augenlidhaut mit einem Kühlpack.
Künstliche Tränentropfen : Verdünnung von Antigenen.
Anleitung, die Augen nicht zu reiben : Die Vermeidung mechanischer Reize trägt auch zur Risikominderung für die Entwicklung eines Keratokonus bei.
Initialbehandlung: Wenn die Jahreszeit der Symptomverschlechterung bekannt ist, ist es wirksam, vor der Saison mit antiallergischen Augentropfen zu beginnen.
QWie unterscheidet man die Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus?
A
Tacrolimus (Talymus®) hat eine stärkere immunsuppressive Wirkung als Ciclosporin (Papilock Mini®). Die 3. Auflage der japanischen Leitlinien empfiehlt die Anwendung von Tacrolimus-Augentropfen „stark“ (Evidenz A) 7). Tacrolimus wird bei schweren Fällen, bei Nichtansprechen auf Ciclosporin oder bei Steroid-Respondern gewählt. Ciclosporin ist bei okulärem VKC wirksamer, Tacrolimus wird bei Fällen mit begleitender atopischer Dermatitis als wirksamer angesehen. Je nach Schweregrad werden stufenweise antiallergische Augentropfen, Ciclosporin, Tacrolimus und Steroid-Augentropfen ausgewählt 7). Die proaktive Therapie mit Tacrolimus (Fortführung in niedriger Frequenz nach Remission) ist wirksam zur Rezidivprophylaxe.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Die Pathologie der VKC ist eine komplexe Immunreaktion, an der sowohl die Typ-I-Allergie (Soforttyp) als auch die Typ-IV-Überempfindlichkeit (Spättyp) beteiligt sind.
Bei der Typ-I-Allergie führen in die Tränenflüssigkeit eingedrungene Antigene über IgE zur Degranulation von Mastzellen. In der Sofortphase wird Histamin freigesetzt, was Hyperämie und Juckreiz verursacht, und in der Spätphase amplifizieren neu synthetisierte Mediatoren wie Leukotriene die Entzündung.
Bei der Typ-IV-Überempfindlichkeit produzieren Th2-Zellen IL-4, IL-5 und IL-13, die die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen fördern. Aktivierte Eosinophile setzen zytotoxische Proteine wie MBP und ECP frei, die direkte Schäden am Hornhautepithel verursachen. Tierexperimente haben gezeigt, dass eine Typ-I-Allergie allein keine konjunktivale Eosinophileninfiltration induzieren kann, während die Beteiligung von Th2-Zellen eine starke konjunktivale Eosinophileninfiltration induziert. Diese Erkenntnis bestätigt die zentrale Rolle der Th2-Zellen bei VKC.
In den letzten Jahren wurde die wichtige Rolle des JAK/STAT-Signalwegs bei der Signalübertragung von Th2-Zytokinen hervorgehoben. JAK1 vermittelt die Signalübertragung von IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 und TSLP (thymic stromal lymphopoietin) und stellt einen zentralen Weg der allergischen Entzündung dar 1). Daher werden JAK-Inhibitoren als neue Behandlungsoption für refraktäre VKC betrachtet.
Das histopathologische Bild der konjunktivalen Riesenpapillen zeigt neben Eosinophileninfiltration, Fibroblastenproliferation und extrazellulärer Matrixablagerung auch eine Infiltration zahlreicher T-Zellen. Die grundlegende Pathologie der Papillen ist eine Angiogenesereaktion mit Verdickung des Konjunktivaepithels und subepithelialer Proliferation von Entzündungszellen, wobei fibröses Gewebe papillär vorgewölbt ist. Im Zentrum befindet sich ein Blutgefäß, umgeben von einer Zellinfiltration, die hauptsächlich aus Lymphozyten und Plasmazellen besteht. Da sie auf der harten Tarsusplatte entstehen, treten sie bevorzugt in der oberen tarsalen Konjunktiva auf.
Die histologische Untersuchung von Hornhautknöpfen im Narbenstadium der VKC zeigte Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, stromale Hyalinisierung und Neovaskularisation3). Immunhistochemisch war ABCG2 (Limbusstammzellmarker) verschwunden, während der Basalzellmarker p63 erhalten blieb 3). Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Schädigung der Limbusstammzellen durch VKC eher eine partielle Funktionsstörung als ein vollständiges Stammzellversagen darstellt, was eine wichtige Erkenntnis für die Prognosebeurteilung nach Hornhauttransplantation (DALK oder PKP) ist 3).
Bei einer 18-jährigen Frau mit schwerer VKC und atopischer Dermatitis wurde zwei Monate nach Beginn der oralen Einnahme von Upadacitinib, einem selektiven JAK1-Inhibitor, eine deutliche Abflachung der Riesenpapillen erreicht 1). Es handelte sich um einen refraktären Fall mit einem stark erhöhten Serum-IgE von 8973 IU/ml, der jedoch in Kombination mit Tacrolimus-Augentropfen einen guten Verlauf nahm 1).
JAK1 vermittelt die Signaltransduktion von Th2-Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) und TSLP 1). Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib unterdrückt diese Zytokine umfassend und könnte eine neue Therapieoption für schwere Fälle darstellen, die auf herkömmliche immunsuppressive Augentropfen nicht ansprechen 1).
In einer VKC-Familie mit eineiigen Zwillingen und deren Vater wurde eine HLA-Analyse mittels NGS (Next-Generation Sequencing) durchgeführt, und HLA-DQB105:01, HLA-DRB101:01:01 und HLA-A*32:01:01 zeigten eine Assoziation mit VKC2). Dies ist der erste Bericht einer NGS-basierten HLA-Analyse bei VKC2).
Eine immunhistochemische Untersuchung von Hornhautgewebe im Narbenstadium der VKC bestätigte bei 4 Augen von 3 Fällen (mit DALK oder perforierender Keratoplastik) Epithelhyperplasie, Verlust der Bowman-Schicht, stromale Hyalinisierung und Neovaskularisation3). Die Befunde ABCG2-negativ und p63-positiv führten zu dem Schluss einer partiellen Limbusstammzellfunktionsstörung 3).
Bei einem Patienten mit langjähriger VKC (mehr als 20 Jahre seit Beginn in der Kindheit) wurde eine bilaterale tarsale konjunktivale Keratinisierung berichtet 4). Dies ist der erste Fallbericht einer tarsalen konjunktivalen Keratinisierung bei VKC4). Die Läsion wurde durch Exzision und konjunktivale Autotransplantation behandelt und zeigte über 4 Jahre kein Rezidiv 4). Durch das Tragen einer Sklerallinse (PROSE) wurde eine korrigierte Sehschärfe von 0,8 (20/25) erreicht 4).
Eine erhöhte Prävalenz von Wachstumshormonmangel (GHD) bei Patienten mit VKC wurde berichtet 5). Bei einem 11-jährigen Jungen mit VKC wurde eine GHD-Koinzidenz bestätigt, und nach Umstellung auf Tacrolimus-Augentropfen und Fluorometholon-Augentropfen zeigte sich innerhalb von 6 Wochen eine deutliche Besserung 5). Es gibt auch Berichte, dass eine GH-Therapie Entzündungsmarker wie CRP und IL-6 senkt, was auf eine Beteiligung von GHD an der Pathologie der VKC hindeutet 5).
Wirksame Fälle von Omalizumab, einem monoklonalen Anti-IgE-Antikörper, wurden berichtet. Darüber hinaus laufen klinische Studien zu Dupilumab, einem Anti-IL-4-Rezeptor-alpha-Antikörper, bei atopischer Keratokonjunktivitis, und eine Anwendung bei VKC wird ebenfalls erwartet. Diese Biologika könnten neue Optionen für therapierefraktäre Fälle darstellen, die auf herkömmliche immunsuppressive Augentropfen nicht ausreichend ansprechen. Allerdings ist Dupilumab zwar in der Dermatologie bei atopischer Dermatitis weit verbreitet, aber es ist bekannt, dass es eine hohe Inzidenz von Konjunktivitis und Blepharitis als okuläre Nebenwirkungen aufweist, sodass bei der Anwendung bei VKC eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist.
Die dritte Auflage der japanischen Leitlinie 7) nennt als zukünftige Herausforderungen die Sammlung von Evidenz zur Langzeitanwendung immunsuppressiver Augentropfen, insbesondere Langzeitsicherheitsdaten (>10 Jahre) für Tacrolimus-Augentropfen, die Etablierung eines optimalen Kombinationsprotokolls mit Steroid-Augentropfen, die Nachbeobachtung von Fällen mit Beginn im Kindesalter bis ins Erwachsenenalter und randomisierte kontrollierte Studien zum Zeitpunkt der Erstbehandlung. Darüber hinaus ist die kontinuierliche Durchführung nationaler epidemiologischer Erhebungen zur Verfolgung zeitlicher Veränderungen der VKC-Prävalenz seit der letzten nationalen Prävalenzstudie wichtig. Aufgrund der globalen Erwärmung und der Zunahme der Zedernpollenflugmenge könnten sich Prävalenz und Schweregrad der VKC in Zukunft ändern, was eine kontinuierliche Aktualisierung der epidemiologischen Daten erfordert.
QWerden JAK-Inhibitoren in Zukunft zur Behandlung der VKC eingesetzt?
A
Es gibt einen Fallbericht, in dem Upadacitinib (ein selektiver JAK1-Inhibitor) bei refraktärer VKC wirksam war 1). JAK1 vermittelt umfassend die Signalübertragung von Th2-Zytokinen, was theoretisch mit der Pathologie der VKC übereinstimmt. Derzeit ist es jedoch nicht für VKC zugelassen und befindet sich noch im Stadium von Fallberichten. Zukünftig werden klinische Studien zur Überprüfung von Sicherheit und Wirksamkeit erwartet. In der aktuellen GL (3. Auflage) bleiben Tacrolimus-Augentropfen (Talymus®) die Erstlinientherapie 7).
Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.
