Vernal keratoconjunctivitis (VKC) adalah penyakit konjungtiva alergi yang terutama didasari reaksi alergi tipe I, dengan perubahan proliferatif pada konjungtiva (papila raksasa konjungtiva, proliferasi limbus)6). Dalam Pedoman Praktik Klinis Penyakit Konjungtiva Alergi Jepang edisi ke-3, penyakit konjungtiva alergi (allergic conjunctival disease: ACD) didefinisikan sebagai ‘penyakit inflamasi konjungtiva yang terutama didasari reaksi alergi tipe I, disertai gejala subjektif dan tanda objektif yang dipicu oleh antigen’, dan VKC diklasifikasikan sebagai tipe berat dengan perubahan proliferatif konjungtiva dan lesi kornea6).
‘Vernal’ berarti musim semi, dinamakan demikian karena cenderung memburuk pada musim semi. Namun, banyak kasus yang berlangsung sepanjang tahun, dan patofisiologinya melibatkan reaksi hipersensitivitas tipe IV yang dipimpin sel T helper tipe 2 (Th2) positif CD4 selain reaksi alergi tipe I.
Penyakit konjungtiva alergi diklasifikasikan menjadi 4 tipe berikut6).
Survei web tahun 2017 yang dilakukan oleh Japanese Society of Ophthalmic Allergy terhadap anggota Japan Ophthalmologists Association dan keluarganya menunjukkan prevalensi penyakit konjungtiva alergi pada responden sebesar 48,7%6). Rincian berdasarkan tipe penyakit adalah sebagai berikut6). Survei web pada populasi tertentu yang meliputi tenaga medis ini tidak dapat diekstrapolasi langsung sebagai prevalensi populasi umum Jepang.
| Tipe penyakit | Prevalensi |
|---|---|
| Konjungtivitis alergi musiman (SAC) akibat sugi dan hinoki | 37,4% |
| Konjungtivitis alergi perenial (PAC) | 14,0% |
| Konjungtivitis alergi musiman akibat selain sugi dan hinoki | 8,0% |
| Keratokonjungtivitis atopik (AKC) | 5,3% |
| Konjungtivitis vernal (VKC) | 1,2% |
| Konjungtivitis papiler raksasa (GPC) | 0,6% |
Dalam survei web tahun 2017 yang dilakukan pada anggota Perhimpunan Dokter Mata Jepang dan keluarganya, prevalensi VKC tertinggi pada usia 20-an6). Dari survei potong lintang pada populasi spesifik ini, tidak dapat diperkirakan usia onset, usia puncak, dan proporsi yang bertahan hingga dewasa pada populasi umum.
Di Jepang, gejala cenderung memburuk pada musim panas yang panas dan lembab, serta pada musim semi saat serbuk sari sugi dan hinoki beterbangan. Namun, karena antigen penyebab sering kali adalah debu rumah dan tungau, tidak sedikit kasus yang berlangsung sepanjang tahun. Dalam survei web yang sama tahun 2017, penyakit konjungtiva alergi secara keseluruhan paling banyak pada usia 40-an, dengan puncak kecil juga pada usia belasan6). Perbandingan sederhana dengan survei sebelumnya yang berbeda subjek dan metode tidak dapat menyimpulkan peningkatan atau penurunan pada populasi umum atau penyebabnya.
Berdasarkan lokasi lesi, VKC diklasifikasikan menjadi tipe palpebra yang didominasi oleh papil raksasa cobblestone pada konjungtiva palpebra superior, tipe bulbar (limbal) yang didominasi oleh penonjolan seperti tanggul pada limbus kornea dan bercak Horner-Trantas, serta tipe campuran yang menggabungkan keduanya. Dilaporkan bahwa tipe yang lebih dominan bervariasi tergantung pada wilayah dan ras. Temuan ini dapat muncul secara tunggal atau kombinasi, dan pengobatan dipilih sesuai dengan tipe penyakit dan tingkat keparahannya6).
Banyak pasien memiliki riwayat atopi pada diri sendiri atau keluarga. Sebuah laporan kasus yang menangani 1 keluarga yang terdiri dari anak kembar monozigot dan ayahnya menganalisis tipe HLA, tetapi ini bukan penelitian yang menunjukkan kerentanan penyakit atau gen penyebab pada populasi umum2).
VKC adalah penyakit yang cenderung timbul pada masa kanak-kanak dan disertai perubahan proliferatif konjungtiva serta lesi kornea. Sementara itu, keratokonjungtivitis atopik adalah jenis berat kronis yang dapat disertai dermatitis atopik. Karena kedua kondisi dapat memiliki temuan yang tumpang tindih, diagnosis tidak hanya berdasarkan usia, melainkan dengan menggabungkan temuan kulit dan temuan permukaan mata6).
Menurut pedoman, gejala subjektif utama VKC meliputi rasa gatal yang kuat, sensasi benda asing, nyeri mata, fotofobia, dan lakrimasi. Jika disertai lesi kornea, dapat terjadi nyeri mata dan penurunan ketajaman penglihatan6). Tidak ada bukti yang dapat dikonfirmasi bahwa nyeri mata lebih kuat dibandingkan penyakit konjungtiva alergi lainnya, atau bahwa nyeri mata lebih sering daripada rasa gatal, sehingga dapat dibandingkan secara seragam.
Pada kondisi sangat aktif, saat bangun tidur dapat terjadi kejang kelopak mata hebat dan sekret mukoid sehingga tidak bisa bergerak, disebut “morning misery”. Berdampak besar pada sekolah dan aktivitas sehari-hari, kadang menjadi penyebab tidak masuk sekolah.
Papila raksasa, proliferasi limbal, ulkus shield (ulkus perisai) merupakan temuan objektif dengan spesifisitas tinggi yang menjadi inti diagnosis VKC6).
Temuan pada konjungtiva tarsal superior
Papila raksasa seperti batu kali: Papila datar berdiameter ≥1 mm berkelompok padat di konjungtiva tarsal superior, menyerupai susunan batu kali.
Indikator aktivitas: Derajat hiperemia, sekret mukoid antar papila, dan pewarnaan fluoresein di puncak papila menjadi indikator aktivitas.
Metode observasi: Eversi kelopak mata atas wajib dilakukan, dievaluasi dengan slit-lamp mikroskop.
Temuan pada limbus kornea
Bintik Horner-Trantas: Bintik putih di limbus kornea, terdiri dari kumpulan sel epitel degeneratif dan eosinofil. Diklasifikasikan sebagai ringan, sedang, atau berat berdasarkan jumlah di seluruh limbus.
Penonjolan tanggul: Limbus kornea membengkak seperti gelatin. Papila limbal dapat menyatu.
Pseudogerontoxon: Pada kasus dengan peradangan berat di limbus kornea, kekeruhan seperti arcus senilis menetap di stroma superfisial perifer6).
Komplikasi kornea berkembang secara bertahap sesuai dengan tingkat keparahan penyakit. Tingkat keparahan meningkat secara berurutan dari keratitis superfisial punctata, keratitis superfisial punctata seperti deskuamasi, erosi epitel, hingga ulkus shield (ulkus perisai)6).
Pemeriksaan histologis kornea pada 3 kasus (4 mata) yang menjalani operasi pemulihan penglihatan pada fase sikatrik VKC menunjukkan hiperplasia epitel, hilangnya membran Bowman, hialinisasi stroma, dan neovaskularisasi3). Secara imunohistokimia, ABCG2 (penanda sel punca limbal) negatif pada semua spesimen, sedangkan p63α diekspresikan dengan derajat yang bervariasi, menunjukkan bahwa pada kelompok kasus fase sikatrik yang terbatas ini, disfungsi sel punca limbal mungkin bersifat parsial3).
Komplikasi yang jarang terjadi adalah keratinisasi konjungtiva tarsal. Keratinisasi konjungtiva tarsal dilaporkan pada 1 pasien (kedua mata) dengan VKC yang sudah berlangsung lama; setelah eksisi lesi dan transplantasi konjungtiva autologus, tidak ada kekambuhan selama 4 tahun4).
MBP (major basic protein) dan ECP (eosinophil cationic protein) yang dilepaskan dari eosinofil menyebabkan kerusakan sel langsung pada epitel kornea. Ditambah dengan gesekan mekanis dari papila raksasa, terbentuk ulkus superfisial oval (ulkus perisai) di kornea superior. Jika fibrin dan mukus mengendap di dasar ulkus, terbentuk plak kornea yang menghambat regenerasi epitel.
Pada VKC, selain reaksi alergi tipe I, inflamasi kronis yang terutama melibatkan sel T helper tipe 2 CD4-positif (sel Th2) berperan dalam pembentukan gambaran penyakit 6).
Pada gambaran histopatologi papila raksasa konjungtiva, selain infiltrasi eosinofil, proliferasi fibroblas, dan deposisi matriks ekstraseluler, juga ditemukan infiltrasi sel T yang banyak. Dengan kata lain, pembentukan papila raksasa tidak hanya melibatkan reaksi alergi tipe I, tetapi juga inflamasi kronis yang bergantung pada sel T.
Antigen penyebab VKC paling sering adalah debu rumah dan tungau, selain itu tidak jarang bereaksi terhadap berbagai jenis antigen seperti serbuk sari, bulu hewan, dan lain-lain 6). Oleh karena itu, gejala dapat menetap sepanjang tahun, tidak hanya musiman.
Mekanisme yang tepat belum diketahui. Faktor endokrin seperti hormon seks telah dibahas sebagai kemungkinan penyebab, namun belum ada bukti yang mapan yang dapat menjelaskan mengapa anak laki-laki lebih sering terkena berdasarkan aktivitas kehidupan tertentu atau paparan antigen.
Diagnosis dilakukan dalam tiga tahap berikut menggunakan tiga elemen: gejala klinis (A), predisposisi alergi tipe I (B: sistemik + lokal), dan reaksi alergi tipe I di konjungtiva (C)6).
| Kategori Diagnosis | Persyaratan |
|---|---|
| Diagnosis Klinis | Hanya A (gejala klinis yang khas untuk ACD) |
| Diagnosis Pasti Klinis | A+B (gejala klinis + IgE total positif dalam air mata, IgE spesifik antigen serum positif, atau reaksi kulit positif) |
| Diagnosis Pasti | A+B+C atau A+C (ditambah eosinofil positif dalam kerokan konjungtiva) |
Bukti diagnostik penting untuk VKC meliputi papila raksasa, proliferasi limbal, lesi kornea (ulkus shield, plak kornea), nyeri mata, sekret mata, dan hiperemia6). Diagnosis klinis ditegakkan berdasarkan temuan klinis yang khas (papila raksasa seperti batu kali, bercak Horner-Trantas, ulkus shield) dan anamnesis gatal serta nyeri mata, kemudian dikonfirmasi dengan temuan pemeriksaan untuk mencapai diagnosis pasti.
Pemeriksaan berikut dilakukan secara kombinasi sesuai dengan tipe dan tingkat keparahan penyakit6).
Tes IgE total air mata adalah tes tambahan untuk mengevaluasi kecenderungan alergi tipe I lokal pada penyakit konjungtiva alergi, termasuk VKC 6). Hasil positif mendukung diagnosis, tetapi hasil negatif tidak menyingkirkan VKC. Angka sensitivitas, spesifisitas, dan tingkat positif berdasarkan subtipe penyakit tidak dapat digeneralisasi di sini karena kami belum dapat memverifikasi langsung populasi subjek dan kriteria penilaian dari studi asli.
Terapi VKC didasarkan pada Pedoman Praktik Klinis untuk Penyakit Konjungtiva Alergi Jepang edisi ke-3 (2021) 6). Karena sel Th2 memainkan peran sentral dalam patogenesis VKC, obat tetes mata anti-alergi yang tidak memiliki kemampuan menekan sel T saja tidak cukup untuk mengendalikan penyakit. Diperlukan kombinasi dengan obat tetes mata imunosupresif atau obat tetes mata steroid yang mengatur fungsi sel T.
Pada keratokonjungtivitis vernal, obat-obatan berikut dikombinasikan berdasarkan tingkat keparahan dan adanya lesi kornea 6). Dalam pedoman, kekuatan rekomendasi dan tingkat bukti berbeda untuk setiap intervensi.
| Intervensi Terapi | Kekuatan Rekomendasi | Tingkat Bukti | Peran dalam Praktik Klinis |
|---|---|---|---|
| Tetes mata takrolimus | Kuat | A | Pilihan utama untuk kasus berat |
| Tetes mata siklosporin | Lemah | B | Dipertimbangkan sesuai kondisi penyakit |
| Tetes mata steroid | Kuat | B | Dipertimbangkan pada inflamasi berat atau lesi kornea, pantau tekanan intraokular dll. |
| Kombinasi tetes mata imunosupresan dan tetes mata steroid | Lemah | C | Dipertimbangkan sesuai kondisi penyakit |
Dalam meta-analisis mengenai tetes mata takrolimus, perbedaan rata-rata standar skor gangguan epitel kornea adalah -0,89 (interval kepercayaan 95% -1,32 hingga -0,46). Sementara itu, skor papila palpebra adalah -0,83 (interval kepercayaan 95% -1,68 hingga 0,03), dan karena interval kepercayaan melewati nol, hasil ini hanya menunjukkan kemungkinan perbaikan pada temuan papila6).
Tetes mata antialergi
Obat penghambat pelepasan mediator: Menstabilkan membran sel mast dan menghambat pelepasan histamin. Misalnya natrium kromoglikat.
Antagonis reseptor H1: Menghambat secara kompetitif pengikatan histamin ke reseptor. Misalnya olopatadin, epinastin. Dipilih jika rasa gatal parah. Diberikan sebagai profilaksis awal sebelum musim.
Obat tetes mata imunosupresif
Obat tetes mata siklosporin dan takrolimus dipertimbangkan pada VKC dengan perubahan proliferatif yang tidak terkontrol cukup dengan obat tetes mata anti-alergi saja. Pemilihan di antara keduanya didasarkan pada perbedaan kekuatan rekomendasi di atas, serta tingkat keparahan, lesi kornea, pengobatan sebelumnya, dan efek samping, yang ditentukan oleh dokter mata6). Belum ada keunggulan yang jelas antar jenis penyakit atau urutan pergantian yang seragam untuk kedua obat tersebut.
Obat tetes mata anti-alergi sebagai dasar, ditambahkan obat tetes mata imunosupresif atau steroid sesuai tingkat keparahan dan lesi kornea6). Pengurangan dosis atau penghentian setelah perbaikan, serta dimulainya kembali saat kambuh, disesuaikan secara individual oleh dokter mata dengan memantau tekanan intraokular, temuan kornea, dan efek samping. Tidak ada urutan pergantian tetap berdasarkan nomor produk atau perubahan frekuensi tetes oleh pasien sendiri.
VKC sering terjadi pada usia muda, dan semakin muda usia, semakin tinggi proporsi responden steroid (glaukoma steroid), sehingga perlu perhatian. Kunjungan rutin dan pengukuran tekanan intraokular sangat penting. Steroid potensi tinggi (Rinderon®) memberikan efek cepat, tetapi berisiko menyebabkan lingkaran setan perburukan jika dihentikan sendiri saat membaik. Perhatian khusus diperlukan pada usia 10 tahun ke atas saat pengobatan beralih dari orang tua ke pasien sendiri, karena penurunan kemampuan manajemen diri.
Selama penggunaan obat tetes mata steroid, perhatikan efek samping seperti peningkatan tekanan intraokular, katarak, dan infeksi, serta evaluasi rutin oleh dokter mata6).
Pencegahan dan perawatan mandiri menekankan hal-hal berikut6).
Keduanya adalah obat tetes mata imunosupresan yang dipertimbangkan untuk VKC yang tidak terkontrol cukup dengan obat tetes mata anti-alergi saja6). Rekomendasi pedoman adalah takrolimus “kuat/A”, siklosporin “lemah/B”. Belum terbukti bahwa salah satu lebih unggul berdasarkan tipe penyakit, sehingga dokter mata memilih berdasarkan tingkat keparahan, lesi kornea, respons terapi sebelumnya, dan efek samping. Jangan mengubah frekuensi tetes atau mengganti obat tanpa konsultasi dokter.
Patofisiologi VKC melibatkan reaksi imun kompleks yang melibatkan alergi tipe I (segera) dan reaksi hipersensitivitas tipe IV (tertunda).
Pada alergi tipe I, antigen yang masuk ke dalam air mata memicu degranulasi sel mast melalui IgE. Pada fase segera, histamin dilepaskan menyebabkan kemerahan dan gatal, sedangkan pada fase lambat, mediator yang baru disintesis seperti leukotrien memperkuat peradangan.
Sel Th2 memproduksi IL-4, IL-5, IL-13, dan lainnya, yang mendorong mobilisasi dan aktivasi eosinofil. Eosinofil yang teraktivasi melepaskan protein sitotoksik seperti MBP dan ECP, yang berkontribusi pada kerusakan epitel kornea6).
Akhir-akhir ini, peran penting jalur JAK/STAT dalam transduksi sinyal sitokin Th2 menjadi perhatian. JAK1 memediasi transduksi sinyal IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, dan TSLP (thymic stromal lymphopoietin), menjadi jalur sentral dalam peradangan alergi1). Oleh karena itu, inhibitor JAK sedang menarik perhatian sebagai pilihan terapi baru untuk VKC refrakter.
Pada gambaran histopatologi papil raksasa konjungtiva, ditemukan infiltrasi eosinofil, proliferasi fibroblas, deposisi matriks ekstraseluler, serta infiltrasi sel T yang banyak. Patofisiologi dasar papil adalah reaksi angiogenesis, disertai penebalan epitel konjungtiva dan proliferasi sel inflamasi subepitel, sehingga jaringan fibrosa menonjol seperti papil. Di pusatnya terdapat pembuluh darah, dikelilingi infiltrasi sel yang didominasi limfosit dan sel plasma. Karena terjadi di atas tarsus yang keras, lesi ini sering ditemukan di konjungtiva tarsal superior.
Pada jaringan kornea dari 3 pasien (4 mata) yang menjalani operasi pemulihan penglihatan pada fase sikatrik VKC, ditemukan hiperplasia epitel, hilangnya membran Bowman, hialinisasi stroma, dan neovaskularisasi3). ABCG2 negatif pada semua sampel, sedangkan p63α terekspresi dengan derajat yang bervariasi, menunjukkan bahwa pada kelompok kasus fase sikatrik yang terbatas ini, disfungsi sel punca limbus mungkin bersifat parsial3).
Dilaporkan pada seorang wanita berusia 18 tahun dengan VKC berat dan dermatitis atopik, dalam 2 bulan setelah memulai upadacitinib untuk dermatitis atopik, papil raksasa dan neovaskularisasi kornea perifer mulai mendatar1). Karena pasien memiliki riwayat pengobatan dengan tetes mata siklosporin dan takrolimus sebelum memulai upadacitinib, dan ini adalah satu kasus tanpa kontrol, perbaikan tidak dapat disimpulkan sebagai efek tunggal upadacitinib atau efek kombinasi tertentu.
JAK1 terlibat dalam transduksi sinyal sitokin Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) dan TSLP1). Laporan ini masih pada tahap hipotesis terapi, dan diperlukan akumulasi kasus serta studi komparatif untuk menetapkan efektivitas dan keamanan pada VKC1).
Tipe HLA dianalisis dalam laporan kasus yang menangani satu keluarga dengan anak kembar monozigot dan ayah mereka2). Penulis menganggapnya sebagai laporan pertama anak kembar monozigot dengan VKC, namun dari observasi satu keluarga, tidak dapat disimpulkan hubungan antara tipe HLA tertentu dan kerentanan VKC secara umum2).
Sebuah studi yang meneliti jaringan kornea dari 3 pasien (4 mata) yang menjalani operasi pemulihan penglihatan pada fase sikatrik VKC mengonfirmasi hiperplasia epitel, hilangnya membran Bowman, hialinisasi stroma, dan neovaskularisasi3). Berdasarkan negativitas ABCG2 dan ekspresi p63α, penulis menunjukkan kemungkinan disfungsi sel punca limbus parsial pada kelompok kasus fase sikatrik ini3).
Keratinisasi konjungtiva tarsal ditemukan pada kedua mata seorang pasien VKC dengan durasi panjang. Setelah eksisi lesi dan transplantasi konjungtiva autologus, tidak ada kekambuhan selama 4 tahun4). Penulis melaporkan ini sebagai laporan pertama keratinisasi konjungtiva tarsal terkait VKC4).
Pada seorang anak laki-laki berusia 11 tahun dengan defisiensi hormon pertumbuhan komorbid, temuan VKC membaik dalam 6 minggu setelah beralih ke tetes mata takrolimus dan fluorometolon5). Laporan sebelumnya yang dikonfirmasi oleh laporan tersebut adalah 6 kasus, dan tidak menunjukkan peningkatan prevalensi atau hubungan kausal defisiensi hormon pertumbuhan. Penurunan IL-6 dan CRP setelah terapi hormon pertumbuhan juga tidak signifikan secara statistik pada populasi lain, dan efeknya pada VKC tidak diketahui5).
Tetes mata takrolimus masih kekurangan bukti yang memadai untuk durasi penggunaan jangka panjang, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut6).
Terdapat laporan kasus di mana temuan VKC membaik setelah memulai upadacitinib1). Namun, karena ini hanya satu kasus tanpa kontrol dan efek pengobatan mata konvensional tidak dapat dipisahkan, efektivitasnya belum terbukti. Tidak ada persetujuan indikasi untuk VKC, dan ini bukan pengganti terapi standar. Saat ini, pengobatan tetes mata berdasarkan pedoman tetap menjadi andalan6).
