کراتیت اولسراتیو محیطی (PUK) گروهی از بیماریها است که با التهاب تخریبی هلالی شکل در استرومای قرنیه نزدیک لیمبوس تظاهر میکنند. مشخصه آن دژنراسیون استرومای قرنیه، نفوذ سلولهای التهابی و نقص اپیتلیال است و با پیشرفت میتواند منجر به نازک شدن قرنیه، سوراخ شدن و سوراخ شدن دسسمه شود. این اصطلاح کلی برای زخمهای محیطی قرنیه است و علل آن شامل زخم مورن ایدیوپاتیک، زخم همراه با کلاژنوز مانند آرتریت روماتوئید، آلرژی استافیلوکوکی (زخم کاتارال) و فلیکتن قرنیه میباشد.
بروز سالانه 0.2 تا 3 مورد در هر میلیون نفر نادر است و تفاوت جنسیتی ندارد8). حدود 50% موارد دارای بیماری زمینهای سیستمیک هستند که حدود 20% از آنها عفونی است8). آرتریت روماتوئید (RA) شایعترین علت است و 34 تا 42% بیماران PUK را تشکیل میدهد2).
آرتریت روماتوئید شایعترین بیماری در میان بیماریهای کلاژن عروقی است. شیوع آن در ژاپن به ازای هر ۱۰۰۰ نفر، ۵.۴ نفر در زنان و ۱.۱ نفر در مردان گزارش شده است. این بیماری در زنان ۳۰ تا ۶۰ ساله شایعتر است و با افزایش سن، نسبت مردان افزایش مییابد. حدود ۷۰٪ از بیماران RA همبستگی ژنتیکی با HLA-DR4 دارند. همچنین مشخص شده است که RA ممکن است پس از تروما یا زایمان شروع شود یا شدت بیماری افزایش یابد.
در میان RA، نوع همراه با واسکولیت، آرتریت روماتوئید بدخیم نامیده میشود. این نوع با اسکلریت، پلوریت، پنومونی بینابینی، پریکاردیت، میوکاردیت، مونونوریت مولتیپل، آمبولی شریان مزانتریک و زخم نوک انگشتان همراه است و پیشآگهی کلی بدی دارد. بیشتر PUKهای مرتبط با RA همراه با این آرتریت روماتوئید بدخیم رخ میدهند و باعث نازک شدن سریع قرنیه و سوراخ شدن آن میشوند.
تصور میشود که واکنش خودایمنی علیه آنتیژنهای قرنیه، رسوب کمپلکسهای ایمنی در گردش و واکنش حساسیت به آنتیژنهای خارجی در ایجاد PUK نقش دارند. به عنوان ویژگی ناحیه اطراف قرنیه، لیمبوس دارای شبکه عروقی، سیستم ایمنی و سیستم عصبی متراکم است و محیطی مستعد برای رسوب کمپلکسهای ایمنی ایجاد میکند. در PUK همراه با بیماری کلاژن عروقی، آنتیبادیهای خودی در خون در لیمبوس و ناحیه اطراف قرنیه رسوب کرده و واکنش آلرژیک نوع III را القا میکنند و آنزیمهای تجزیهکننده ماتریکس خارج سلولی که از سلولهای ایمنی نفوذی آزاد میشوند، در تشکیل زخم نقش دارند.
زخم مورن، طبق تعریف، به زخم قرنیه محیطی با علت ناشناخته و بدون بیماری خودایمنی سیستمیک اطلاق میشود. از سوی دیگر، PUK وضعیتی است که همراه با بیماری سیستمیک رخ میدهد و تمایز بین این دو برای تعیین استراتژی درمانی مهم است. در زخم مورن، اسکلریت خفیف است، اما در زخم محیطی همراه با بیماری کلاژن عروقی، ضایعات خاکستری متمایل به سفید به دنبال اپی اسکلریت یا اسکلریت به سمت مرکز قرنیه پیشرفت کرده و اغلب با تهاجم عروقی همراه است.
Qتفاوت PUK و زخم مورن چیست؟
A
PUK زخمی در ناحیه محیطی قرنیه است که همراه با بیماریهای خودایمنی سیستمیک مانند آرتریت روماتوئید و واسکولیت مرتبط با ANCA رخ میدهد. از سوی دیگر، زخم مورن یک زخم حاشیه قرنیه ایدیوپاتیک بدون بیماری سیستمیک است و نقش آنتیبادیهای خودی علیه سلولهای اپیتلیال قرنیه مطرح شده است. از نظر بالینی، در زخم مورن اسکلریت خفیف است، اما در PUK حدود ۳۶٪ موارد با اسکلریت همراه است. بررسی سیستمیک کلید تشخیص افتراقی است.
تصاویر AS-OCT و میکروسکوپ اسلیت لمپ از مرحله فعال تا بهبودی کراتیت اولسراتیو محیطی
Bonnet C, Debillon L, Al-Hashimi S, et al. Anterior segment optical coherence tomography imaging in peripheral ulcerative keratitis, a corneal structural description. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 1. PMCID: PMC7249626. License: CC BY 4.0.
تصاویر میکروسکوپ اسلیت لمپ و AS-OCT دو مورد (ردیف بالا: مورد اول، ردیف وسط: مورد دوم) که دوره درمانی خوبی داشتند، از چپ به راست مرحله فعال، روند بهبودی و مرحله بهبودی را نشان میدهد. این تصاویر با مراحل پیشرفت ضایعه (مرحله فعال، روند بهبودی، مرحله بهبودی) که در بخش «۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی» بحث شده است، مطابقت دارد.
درد چشم: درد شدید همراه با زخم قرنیه وجود دارد. در صورت همراهی با اسکلریت، درد عمیق به صورت و شقیقه انتشار مییابد و به اندازهای شدید میشود که خواب را مختل میکند.
قرمزی: همراه با پرخونی مژگانی، اغلب موضعی. در موارد همراه با اسکلریت، قرمزی شدید و محیطی ناشی از گشاد شدن و پیچ خوردن عروق اسکلرا دیده میشود.
کاهش بینایی: به نسبت کدورت و نازک شدن قرنیه ایجاد میشود.
نورهراسی و اشک ریزش: همراه با آسیب اپیتلیوم قرنیه ظاهر میشود.
احساس خشکی و جسم خارجی: در موارد همراه با آرتریت روماتوئید، اغلب خشکی شدید چشم (سندرم شوگرن ثانویه) ایجاد میشود که با احساس جسم خارجی و خشکی سطح چشم همراه است.
یافته قرنیهای در PUK تخریب هلالی شکل استروما در نزدیکی لیمبوس است. در PUK همراه با کلاژنوز، ضایعه اغلب به دنبال اسکلریت یا اپی اسکلریت به سمت مرکز قرنیه پیشرفت میکند.
نفوذ و زخم استرومای قرنیه: نفوذ و نکروز استروما به صورت هلالی و موازی با لیمبوس دیده میشود. لبه زخم به شکل تونل عمیق به نام undermining است.
نقص اپیتلیال: اپیتلیوم ناحیه زخم ریزش کرده و با رنگآمیزی فلورسئین مثبت میشود.
نازک شدن قرنیه: با پیشرفت، استرومای قرنیه به طور قابل توجهی نازک میشود. در موارد شدید، قرنیه ساعتشنی (hourglass cornea) ایجاد میشود4).
سوراخ شدن قرنیه پارامرکزی: در موارد شدید، سوراخ شدن در نزدیکی مرکز قرنیه رخ میدهد. در موارد سوراخ شدن، مردمک گلابی شکل و بیرون زدگی عنبیه دیده میشود3).
اسکلریت همراه: حدود 36٪ از بیماران PUK دچار اسکلریت میشوند. اسکلریت التهاب شبکه عروقی عمقی اسکلرا است که باعث ادم و نفوذ سلولی اسکلرا میشود.
عروق جدید قرنیه: در موارد مزمن، تهاجم عروق سطحی و عمقی دیده میشود5).
عوارض چشمی همراه با آرتریت روماتوئید از خشکی چشم تا سوراخ شدن اسکلرا با شدتهای مختلف دیده میشود. یافتههای مرتبط مهم برای درک PUK در زیر آورده شده است.
کراتوکونژونکتیویت سیکا: به عنوان سندرم شوگرن ثانویه با شیوع بالا همراه است.
اپیاسکلریت: التهاب شبکههای عروقی سطحی مانند شبکه عروق تونون. درد خفیف و بینایی طبیعی است.
اسکلریت (منتشر و ندولار): پرخونی عروق عمقی همراه با درد چشم. عمدتاً التهاب گرانولوماتوز و واسکولیت.
اسکلریت نکروزان: همراه با ناحیه ایسکمیک زرد-سفید در مرکز. پیشآگهی ضعیف و بدون درمان زودهنگام منجر به نابینایی و دشواری در حفظ کره چشم میشود.
نرمشدگی اسکلرای سوراخشونده (scleromalacia perforans): در بیماران تحت درمان طولانیمدت RA رخ میدهد. بدون قرمزی یا درد در اطراف ناحیه نازکشده، اسکلرا به تدریج نازک شده و یووه آ آشکار میشود.
زخم قرنیه محیطی: بیشتر در آرتریت روماتوئید بدخیم دیده میشود و به سرعت به نازکشدن و سوراخشدن میانجامد.
Qدر کدام نوع از آرتریت روماتوئید زخم قرنیه شایعتر است؟
A
در آرتریت روماتوئید بدخیم همراه با واسکولیت، زخم قرنیه محیطی و اسکلریت نکروزان شایعتر است. RA همراه با تظاهرات خارج مفصلی مانند اسکلریت، پلوریت، پنومونی بینابینی، پریکاردیت، مونونوریت مولتیپل و زخم نوک انگشتان در این نوع قرار میگیرد و پیشآگهی چشمی و سیستمیک ضعیف است. کنترل فعالیت بیماری RA اساس درمان PUK است.
PUK به دنبال طیف گستردهای از بیماریهای سیستمیک ایجاد میشود. به طور کلی به خودایمنی، عفونی و سایر تقسیم میشود.
خودایمنی (شایعترین)
آرتریت روماتوئید (RA): 34 تا 42٪ از بیماران PUK را تشکیل میدهد و شایعترین علت است2). در آرتریت روماتوئید بدخیم همراه با واسکولیت، خطر به ویژه بالا بوده و میتواند به سرعت به سوراخشدن منجر شود.
واسکولیت مرتبط با ANCA: گرانولوماتوز با پلیآنژیت (GPA، formerly Wegener’s granulomatosis) باعث اسکلریت مقاوم به درمان معمول و زخم قرنیه محیطی میشود. حدود 80٪ موارد PR3-ANCA مثبت هستند.
پلیآرتریت ندوزا (PAN): باعث اسکلریت نکروزان و زخم قرنیه اطراف لیمبوس میشود.
پلیکندریت عودکننده: ممکن است با اسکلریت یا یووئیت همراه باشد.
بیماری التهابی روده (IBD): ۲ تا ۵٪ از بیماران IBD علائم چشمی مانند اپیاسکلریت، اسکلریت یا یووئیت دارند9).
عفونی و سایر
واسکولیت عروق بزرگ: مواردی از PUK همراه با آرتریت سلول ژانت (GCA) گزارش شده است. FDG-PET در تشخیص مفید بوده است2).
هیدرادنیت چرکی (HS): اگرچه علت نادری است، اما اشتراک مسیر Th17 مطرح شده است3)7). شایعترین التهاب چشمی در بیماران HS یووئیت قدامی است و PUK نادر است.
روزاسه گرانولوماتوز: التهاب مزمن و فعالسازی Th17 مرتبط است و مواردی از PUK همراه با آن گزارش شده است1).
مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی: PUK دوطرفه به عنوان یک عارضه جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) ناشی از درمان ترکیبی ایپیلیموماب/نیولوماب گزارش شده است5).
عفونی: مواردی از PUK ناشی از کانالیکولیت اشکی با سیتروباکتر کوزری گزارش شده است6). همچنین گزارشهایی از PUK همراه با سل وجود دارد4).
Qچه بیماریهای سیستمیک باعث PUK میشوند؟
A
شایعترین علت آرتریت روماتوئید است که حدود یک سوم بیماران PUK را تشکیل میدهد. سایر علل اصلی شامل واسکولیت مرتبط با ANCA (مانند گرانولوماتوز با پلیآنژیت)، پلیآرتریت ندوزا، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، پلیکندریت عودکننده و بیماری التهابی روده هستند. به ندرت، PUK در هیدرادنیت چرکی، روزاسه گرانولوماتوز و به عنوان عارضه جانبی مرتبط با ایمنی ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی رخ میدهد. علل عفونی شامل کانالیکولیت باکتریایی و سل گزارش شده است.
معاینه با لامپ شکاف: ارزیابی وسعت و عمق نفوذ، زخم و نازک شدن در اطراف قرنیه. وجود نقص اپیتلیال با رنگآمیزی فلورسئین تأیید میشود.
تشخیص اسکلریت از پرخونی ملتحمه و اپی اسکلرا: با استفاده از قطره افدرین رقیقشده ۱:۱۰۰۰، پرخونی ملتحمه و پرخونی لیمبال کاهش مییابد، اما گشاد شدن عروق ناشی از اسکلریت کاهش نمییابد.
آنژیوگرافی فلورسئین اسکلرا: برای ارزیابی وجود مناطق بدون پرفیوژن اسکلرا و تمایز از اسکلریت نکروزان استفاده میشود.
سونوگرافی چشم (B-mode): برای ارزیابی اسکلریت خلفی مفید است. ضخیم شدن اسکلرا، ندولهای اسکلرا، جداشدگی تونون از اسکلرا و یافتههای میوزیت خارج چشمی مشاهده میشود.
خراش قرنیه و کشت: برای رد علل عفونی انجام میشود. در صورت شک قوی به عفونت، بیوپسی از ناحیه ضایعه نیز در نظر گرفته میشود.
OCT بخش قدامی (AS-OCT): در موارد کدورت شدید قرنیه که ارزیابی عمق با لامپ شکافی دشوار است، مفید میباشد. با AS-OCT، PUK را میتوان به سه مرحله زیر طبقهبندی کرد:
مرحله حاد: از بین رفتن اپیتلیوم قرنیه، تخریب ساختار استرومای قدامی با بازتاب ناهمگن، و کاهش ضخامت قرنیه در ناحیه ضایعه مشاهده میشود.
مرحله بهبودی: اپیتلیوم نامنظم در حال بازسازی با بازتاب کم ظاهر میشود و بازتاب استروما یکنواخت میگردد.
مرحله ترمیم: یک خط مرزی واضح بین اپیتلیوم با بازتاب کم و استرومای با بازتاب زیاد تشکیل میشود و ضخیم شدن اسکار و تثبیت نازک شدن قرنیه مشاهده میگردد.
برای شناسایی بیماری زمینهای، آزمایشهای زیر به صورت سیستماتیک انجام میشود. برای تشخیص آرتریت روماتوئید، افزایش ESR، افزایش CRP و مثبت بودن فاکتور روماتوئید (RF) مفید است (RF در حدود یکچهارم موارد منفی میشود). MMP-3 به عنوان نشانگر تکثیر سینوویوم مفید بوده و برای ارزیابی فعالیت بیماری نیز استفاده میشود.
علاوه بر این، در صورت نیاز آزمایش خون محیطی، عملکرد کلیه، آزمایش ادرار، آزمایش ویروس هپاتیت B/C، رادیوگرافی مفصل ساکروایلیاک، و CT سینوس اضافه میشود. در صورت مشکوک بودن به واسکولیت عروق بزرگ، FDG-PET مفید است و حساسیت ۹۰٪ و ویژگی ۹۸٪ گزارش شده است2).
ناحیه شفاف بین زخم و لیمبوس وجود دارد. آلرژی نوع III به استافیلوکوک
زخم قرنیه کاتارال یک نفوذ و زخم غیرعفونی در محیط قرنیه است که در اثر واکنش آلرژیک نوع III به سموم خارج سلولی استافیلوکوک ایجاد میشود. این زخم معمولاً در موقعیتهای ساعت ۲، ۴، ۸ و ۱۰ رخ میدهد و با وجود یک ناحیه شفاف ۱-۲ میلیمتری بین زخم و لیمبوس از PUK متمایز میشود. زخم مورن به طور ناگهانی در یک یا هر دو چشم ظاهر میشود و به صورت زخم قوسی شکل در امتداد لیمبوس با لبههای فرو رفته است، اما هیچ ناحیه شفافی بین زخم و لیمبوس وجود ندارد.
هدف از درمان PUK کنترل التهاب، پیشگیری از عفونت ثانویه، تسریع بهبود زخم و جلوگیری از سوراخ شدن است. در صورت همراهی با بیماری کلاژن عروقی، درمان بیماری زمینهای اولویت دارد و درمان باید با همکاری روماتولوژیست انجام شود. اگر آرتریت روماتوئید به خوبی کنترل نشود، PUK قابل کنترل نیست. درمان موضعی PUK ممکن است التهاب را در کوتاه مدت کنترل کند، اما اگر فعالیت بیماری سیستمیک بالا باشد، خطر عود و سوراخ شدن ادامه دارد. بنابراین، برنامه درمانی باید با تصمیم مشترک چشمپزشک و متخصص داخلی تدوین شود.
اشک مصنوعی و پلاگ مجرای اشکی: برای درمان خشکی چشم و تسریع اپیتلیالیزاسیون استفاده میشود. فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده توصیه میشود. قطره چشمی هیالورونیک اسید (هیالین®) و قطره چشمی ربانمیپید (موکوستا®) ممکن است همزمان استفاده شوند.
قطره چشمی آنتیبیوتیک: برای پیشگیری از عفونت ثانویه استفاده میشود.
قطره چشمی سیکلوسپورین ۰.۰۵٪: برای سرکوب التهاب موضعی استفاده میشود. از آنجایی که قطره چشمی سرکوبکننده ایمنی تجاری برای این منظور تأیید نشده است، از فرآورده خودساخته ۰.۰۵٪ استفاده میشود. برای زخم مورن، قطره چشمی تاکرولیموس نیز گزارش شده است.
تزریق زیرملتحمهای دگزامتازون: ۰.۴ میلیلیتر از محلول تزریقی دکادرون® به ناحیه پرخون ملتحمه نزدیک زخم تزریق میشود.
قطره چشمی استروئید موضعی: به دلیل احتمال تشدید کراتولیز (ذوب قرنیه)، استفاده با احتیاط بسیار ضروری است. در موارد خفیف همراه با اسکلریت، قطره چشمی بتامتازون ۰.۱٪ ۴-۶ بار در روز شروع میشود.
داکسی سایکلین خوراکی: به دلیل اثر مهار کلاژناز به صورت همزمان استفاده میشود. ویتامین C نیز ممکن است برای کمک به بازسازی کلاژن تجویز شود.
مهارکننده COX2 (سلکوکسیب): برای اسکلریت خفیف، سلکوکسیب ۱۰۰ میلیگرم دو بار در روز خوراکی تجویز میشود. این دارو در تسکین درد و کنترل التهاب مؤثر است. در صورت عدم وجود موارد منع مصرف مانند آسم، باید از ابتدا به طور فعال استفاده شود.
چسب سیانواکریلات: در صورت تهدید سوراخ شدن، روی بستر زخم اعمال میشود5).
درمان اصلی، درمان سرکوبکننده سیستم ایمنی سیستمیک است.
پردنیزولون خوراکی: در PUK با دوز 1 تا 1.5 میلیگرم/کیلوگرم/روز شروع میشود. در درمان اولیه موارد همراه با اسکلریت، از دوز 0.5 تا 1 میلیگرم/کیلوگرم/روز استفاده میشود.
پالس درمانی با استروئید: در اسکلریت نکروزان یا PUK با پیشرفت سریع، پالس درمانی با متیلپردنیزولون 1 گرم/روز به مدت 3 روز انجام میشود.
داروهای سرکوبکننده ایمنی (داروهای نگهدارنده استروئید): در موارد تهدید به سوراخ شدن، عدم پاسخ به استروئید، یا همراه با آرتریت روماتوئید، زودتر شروع میشوند.
متوترکسات (MTX): خط اول درمان PUK و اسکلریت همراه با آرتریت روماتوئید است. همچنین به عنوان DMARD برای خود آرتریت روماتوئید از مراحل اولیه به طور فعال استفاده میشود.
سیکلوفسفامید: در PUK و اسکلریت نکروزان همراه با واسکولیت سیستمیک مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، واسکولیت مرتبط با ANCA، و پلیآرتریت ندوزا انتخاب میشود.
آزاتیوپرین: در آرتریت روماتوئید مقاوم به درمان و واسکولیت کاربرد دارد، اما گزارشهایی از اثربخشی کمتر آن نسبت به MTX و سیکلوفسفامید در اسکلریت وجود دارد، بنابراین انتخاب آن نیازمند احتیاط است.
سیکلوسپورین: از سال 2013 پوشش بیمهای آن گسترش یافته و در یووئیت غیرعفونی و اسکلرویووئیت استفاده میشود. با دوز 2 تا 3 میلیگرم/کیلوگرم/روز شروع شده و سطح خونی trough نباید از 150 نانوگرم/میلیلیتر تجاوز کند. عارضه جانبی آن اختلال عملکرد کلیه است و نیاز به آزمایش خون دورهای دارد. در اسکلریت همراه با بیماری بهجت عصبی منع مصرف دارد.
داروهای بیولوژیک: در موارد مقاوم به درمان با داروهای سرکوبکننده ایمنی استفاده میشوند.
آنتیبادی ضد TNF-α: اینفلیکسیماب (رمیکید®) و آدالیموماب (هومیرا®) استفاده میشوند. به عنوان DMARD در آرتریت روماتوئید، اثربخشی بالایی در مهار تخریب استخوان دارند و در اسکلرویووئیت نیز مؤثر هستند.
ریتوکسیماب: آنتیبادی ضد CD20. در PUK مقاوم و واسکولیت استفاده میشود.
اتانرسپت نیاز به احتیاط دارد: گزارشهایی از واکنش متناقض (paradoxical reaction) شامل القای التهاب چشمی از جمله اسکلریت با این مهارکننده TNFα وجود دارد، بنابراین در موارد اسکلریت توصیه نمیشود.
گزارش شده است که آدالیموماب در PUK همراه با هیدرادنیت چرکی مؤثر بوده است 7).
درمان DMARD برای خود آرتریت روماتوئید: داروهای ضد روماتیسمی اصلاحکننده بیماری از مراحل اولیه به طور فعال برای جلوگیری از پیشرفت تخریب مفصل استفاده میشوند. داروهای سرکوبکننده ایمنی مانند متوترکسات و DMARDهای بیولوژیک مانند آنتیبادی ضد TNF-α نقش اصلی را دارند. در سالهای اخیر، استفاده از داروهای بیولوژیک از مراحل اولیه بیماری، تخریب استخوان را مهار کرده و کیفیت زندگی (QOL) بلندمدت را به طور قابل توجهی بهبود بخشیده است. برای تسکین علائم مفصلی، NSAIDs و استروئید خوراکی به مدت کوتاه همراه استفاده میشوند.
پیشگیری از عفونت: قبل و در حین استفاده از داروهای سرکوبکننده ایمنی و عوامل بیولوژیک، انجام معاینات کامل بدنی و غربالگری برای فعالسازی مجدد ویروس هپاتیت B و عفونتهای نهفته سل ضروری است.
Qآیا میتوان از قطرههای استروئیدی در درمان PUK استفاده کرد؟
A
قطرههای استروئیدی موضعی ممکن است ذوب قرنیه (کراتولیز) را تشدید کنند، بنابراین در درمان PUK باید با احتیاط مصرف شوند. محور اصلی درمان، درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک است که شامل پردنیزولون خوراکی ۱ تا ۱.۵ میلیگرم/کیلوگرم/روز به عنوان پایه، و در موارد همراه با آرتریت روماتوئید، متوترکسات و در موارد همراه با واسکولیت، سیکلوفسفامید اضافه میشود. برای درمان موضعی، قطره سیکلوسپورین و داکسیسایکلین خوراکی توصیه میشود.
سوراخ شدن قرنیه یا موارد قریبالوقوع سوراخ شدن، نشانهای برای مداخله جراحی است.
برداشت ملتحمه (جراحی Brown): برای زخم مورن مؤثر است. ملتحمه پرخون به عرض ۳-۴ میلیمتر از لیمبوس تا فاصله ۲ ساعت از دو انتهای زخم برداشته میشود. این روش برای زخمهای محیطی همراه با بیماریهای کلاژن نیز کاربرد دارد.
اپیتلیالیزاسیون قرنیه: پس از برداشت ملتحمه، در صورت نمایان شدن صلبیه، ممکن است ملتحمه پاتولوژیک دوباره گسترش یابد. بنابراین، ۲-۳ قطعه نازک از اپیتلیوم قرنیه تهیه شده از قرنیه اهداکننده به صورت سد مانند در لیمبوس قرنیه بخیه زده میشود. پس از عمل، از لنز تماسی استفاده میشود.
پیوند قرنیه سطحی: در مواردی که بیماری شدید است و سوراخ شدن قرنیه اجتنابناپذیر است، انجام میشود. از قرنیه نگهداری شده استفاده میشود و بافت پرولیفراتیو کف زخم با چاقوی گلف به اندازه کافی خراشیده میشود و سپس پیوند انجام میشود. میتوان آن را با جراحی Brown یا اپیتلیالیزاسیون قرنیه ترکیب کرد.
پیوند لایهای قرنیه (لاملار کراتوپلاستی): در موارد سوراخ شدن PUK مرتبط با مهارکنندههای ایست بازرسی، پیوند مینی قرنیه لایهای گزارش شده است 5).
پیوند آمنیون: در زخم مورن و PUK همراه با بیماریهای کلاژن مؤثر گزارش شده است.
پیوند اسلینگ تونن: برای موارد پیشرفته PUK با قرنیه ساعتشنی، پیوند پچ حلقوی اصلاحشده تونن اسلینگ گزارش شده است 4). مزیت آن استفاده از بافت خودی و عدم رد پیوند است.
پیوند پچ: در نرمشدگی صلبیه سوراخشونده، برای ناحیه سوراخ شده، ترمیم جراحی صلبیه مانند پیوند پچ انجام میشود تا از آتروفی کره چشم جلوگیری شود.
پس از عمل، برای جلوگیری از رد پیوند، باید قطرههای استروئیدی و داروهای سرکوبکننده ایمنی موضعی و سیستمیک ادامه یابد. در موارد سوراخ شدن با زمینه اسکلریت، نازکشدگی صلبیه گسترده است و بیماری پس از عمل نیز ادامه مییابد، بنابراین ترکیب با درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک ضروری است.
گزارش شده است که تزریق زیرملتحمهای ایمپلنت دگزامتازون زیرملتحمهای (Ozurdex) در PUK مؤثر بوده است. در یک بیمار مسن که قادر به تحمل درمان سرکوبکننده سیستمیک ایمنی نبود، سه تزریق به مدت ۱۱ ماه التهاب را بدون ذوب صلبیه یا افزایش فشار داخل چشم کنترل کرد8).
پاتوفیزیولوژی PUK شامل هر دو ایمنی هومورال و سلولی است. در آرتریت روماتوئید و واسکولیت، سیتوکینهای التهابی بیش از حد در سینوویوم مفصل و دیواره عروق تولید میشوند و زمینه را برای واکنش آلرژیک نوع III در سراسر بدن فراهم میکنند. کمپلکسهای ایمنی تولید شده توسط آنتیبادیهای خودواکنشدهنده در عروق لیمبوس و اطراف قرنیه رسوب کرده و مسیر کلاسیک کمپلمان را فعال میکنند. فعال شدن کمپلمان باعث کموتاکسی نوتروفیلها و ماکروفاژها میشود و این سلولهای التهابی کلاژناز و پروتئاز آزاد میکنند.
سیتوکینهای پیشالتهابی (مانند TNF-α و IL-6) کراتوسیتها را تحریک به تولید ماتریکس متالوپروتئاز (MMP) میکنند1). MMP کلاژن اطراف قرنیه را تجزیه کرده و نازک شدن و زخم قرنیه را پیش میبرد. در پاتولوژی مفصل آرتریت روماتوئید، نفوذ لنفوسیتها، رگزایی و تکثیر سینوویوم در سینوویوم مفصل رخ میدهد و سیتوکینهای التهابی از طریق مرگ سلولهای غضروفی و فعالسازی استئوکلاستها باعث تخریب بافت میشوند. تصور میشود مکانیسم مشابه تخریب بافت در اطراف قرنیه نیز عمل میکند.
اخیراً نقش سلولهای Th17 و IL-17 مورد توجه قرار گرفته است1). سیتوکینهایی مانند TGF-β1، IL-6 و IL-21 تمایز Th17 را تقویت میکنند و IL-1 تمایز Th17 را بیشتر تحریک میکند. IL-17 ترشح شده توسط Th17 تولید MMP را افزایش داده و تجزیه استرومای قرنیه را تسریع میکند1). گزارش شده است که مهار Th17 عوارض چشمی PUK را کاهش میدهد1).
در روزاسه گرانولوماتوز، IL-37 از اپیدرم آزاد میشود و ماست سلها را فعال کرده و باعث آزادسازی پروتئازهایی مانند کیماز، تریپتاز و MMP میشود1). تصور میشود این ریزمحیط التهابی باعث انحراف به سمت Th17 شده و منجر به بروز PUK میشود1).
در صورت بروز زخم قرنیه محیطی یا اسکلریت نکروزان، پیشآگهی بینایی اغلب ضعیف است. اسکلریت نکروزان بیشتر در دهه ۶۰ زندگی رخ میدهد و درگیری دوطرفه حدود ۶۰٪ موارد را تشکیل میدهد. در صورت عدم درمان مناسب و به موقع، ممکن است به نابینایی یا دشواری در حفظ کره چشم منجر شود. در آرتریت روماتوئید بدخیم، عوارض سیستمیک واسکولیت در ریه، قلب و کلیه نه تنها بر عملکرد بینایی بلکه بر پیشآگهی حیاتی نیز تأثیر میگذارد. مالاسیای صلبیه سوراخشونده معمولاً در بیمارانی رخ میدهد که مدت طولانی تحت درمان RA بودهاند و در زمان بروز یافتههای معمول، اغلب فرصت درمان از دست رفته است. تشخیص زودهنگام و مداخله درمانی زودهنگام کلید بهبود پیشآگهی است.
لبه قرنیه مرز بین اپیتلیوم قرنیه و اپیتلیوم ملتحمه است و ناحیهای متراکم از عروق، سیستم ایمنی و اعصاب میباشد. در لبه قرنیه سلولهای لانگرهانس به وفور یافت میشوند که در ارائه آنتیژن نقش دارند. در حالی که مرکز قرنیه بدون عروق است، ناحیه محیطی به دلیل شبکه عروقی لبه قرنیه بیشتر در معرض رسوب کمپلکسهای ایمنی و سلولهای التهابی قرار دارد. این ویژگی آناتومیکی باعث میشود در زخمهای محیطی مرتبط با بیماریهای کلاژن عروقی، کمپلکسهای ایمنی در لبه قرنیه و ناحیه محیطی رسوب کرده و واکنش آلرژیک نوع III را ایجاد کنند. آنزیمهای تجزیهکننده ماتریکس خارج سلولی که از سلولهای ایمنی نفوذی آزاد میشوند، در تشکیل زخم نقش دارند.
Qچرا ضایعات در ناحیه محیطی قرنیه ایجاد میشوند؟
A
لبه قرنیه ناحیهای متراکم از عروق، سیستم ایمنی و اعصاب است و سلولهای لانگرهانس به وفور در آن یافت میشوند. در حالی که مرکز قرنیه بدون عروق است، ناحیه محیطی به دلیل شبکه عروقی لبه قرنیه بیشتر در معرض رسوب کمپلکسهای ایمنی و سلولهای التهابی قرار دارد. در بیماریهای خودایمنی، کمپلکسهای ایمنی در عروق لبه قرنیه رسوب کرده و سیستم کمپلمان را فعال میکنند که منجر به تجمع نوتروفیلها و ماکروفاژها و تخریب استرومای قرنیه میشود، بنابراین ضایعات عمدتاً در ناحیه محیطی رخ میدهند.
با گسترش استفاده از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI)، موارد PUK به عنوان عارضه جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) گزارش شده است. در درمان ترکیبی ایپیلیموماب (آنتیبادی ضد CTLA-4) و نیولوماب (آنتیبادی ضد PD-1)، میزان بروز irAE بیش از 90٪ است 5). PUK مرتبط با ICI ممکن است به قطرههای استروئیدی با دوز بالا یا قطرههای سیکلوسپورین مقاوم باشد و مواردی از نیاز به پیوند لایهای قرنیه گزارش شده است 5). تداوم درمان تومور و مدیریت irAE یک چالش است و همکاری با انکولوژیست ضروری میباشد.
برای بیمارانی که نمیتوانند درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک را تحمل کنند، تزریق زیر ملتحمه ایمپلنت دگزامتازون (Ozurdex) امتحان شده است 8). با تجویز مکرر، کنترل طولانیمدت التهاب حاصل شده و ذوب صلبیه یا افزایش فشار داخل چشم مشاهده نشده است 8). این یک درمان موضعی است که از عوارض جانبی سیستمیک جلوگیری میکند و تحقیقات بیشتری در آینده مورد انتظار است.
از آنجایی که مسیر Th17/IL-17 به طور عمیق در پاتولوژی PUK نقش دارد، درمان هدفمند Th17 مورد توجه قرار گرفته است. در یک مورد PUK همراه با روزاسه گرانولوماتوز که به ایزوترتینوئین پاسخ داد، احتمال داده شده است که اثر مهاری ایزوترتینوئین بر Th17 و اثر تقویتی آن بر سلولهای T تنظیمی نقش داشته باشد 1).
برای PUK پیشرفته، پیوند اسلینگ اصلاحشده تونون (Tenon) گزارش شده است 4). از آنجایی که از بافت خودی استفاده میشود، واکنش رد وجود ندارد و حتی در شرایطی که قرنیه اهدایی به سختی در دسترس است، قابل انجام است 4).
Hsiao FC, Meir YJ, Hsiao CH, et al. Peripheral ulcerative keratitis in a patient with granulomatous rosacea. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(1):80-83.
Uchida S, Kaji Y, Ui M, et al. Peripheral ulcerative keratitis associated with large vessel vasculitis. Cureus. 2021;13(6):e15767.
Dallalzadeh LO, Ang MJ, Beazer AP, Spencer DB, Afshari NA. Peripheral ulcerative keratitis secondary to severe hidradenitis suppurativa. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101403.
Anitha V, Ghorpade A, Ravindran M. A modified Tenon’s sling annular graft for advanced peripheral ulcerative keratitis with an hourglass cornea. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):655-657.
Aschauer J, Donner R, Lammer J, Schmidinger G. Bilateral corneal perforation in Ipilimumab/Nivolumab-associated peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101686.
Acharya I, Jalloh MI, Trevisan CD, Haas CJ. Hidradenitis suppurativa and peripheral ulcerative keratitis. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2024;14(6):89-93.
Ghoraba HH, Or C, Ahluwalia A, et al. Subconjunctival dexamethasone implant (Ozurdex) for peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;39:102379.
Campagne O, Vinet E, Engel L, et al. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ocul Surf. 2023;29:326-339.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
