کراتیت حاشیهای (marginal keratitis) یک بیماری التهابی است که با نفوذ استرومایی در ناحیه محیطی قرنیه مشخص میشود. همچنین به عنوان زخم قرنیه کاتارال (catarrhal corneal ulcer) و نفوذهای محیطی قرنیه استافیلوکوکی (staphylococcal peripheral corneal infiltrates) شناخته میشود.
این بیماری ناشی از عفونت مستقیم باکتریایی نیست. بلکه واکنش آلرژیک نوع III (حساسیت از نوع کمپلکس ایمنی) به سموم خارج سلولی استافیلوکوک و سایر باکتریهای موجود در لبه پلک است. خراش دادن ضایعه با رنگآمیزی گرم باکتری نشان نمیدهد و کشت باکتری نیز منفی است. مشخصه آن نفوذ «غیرعفونی» است که فقط نوتروفیل دارد.
این بیماری بیشتر در میانسالان و سالمندان دیده میشود و اکثر موارد با بلفاریت مزمن استافیلوکوکی همراه است. هنگامی که فقط نفوذ در ناحیه محیطی قرنیه وجود دارد، نفوذ محیطی قرنیه نامیده میشود و هنگامی که نقص اپیتلیال همراه است، زخم کاتارال قرنیه نامیده میشود.
شکایات اصلی شامل قرمزی، درد، احساس جسم خارجی، فتوفوبی و اشکریزش است. علائم خفیف تا متوسط و غیراختصاصی هستند و نسبت به کراتیت عفونی ملایمتر میباشند.
ویژگیهای نفوذ
یک یا چند نفوذ خاکستری دایرهای تا بیضی شکل در اطراف قرنیه ظاهر میشود.
نفوذ در فاصله ۱ تا ۲ میلیمتری از لیمبوس قرار دارد.
وجود «ناحیه شفاف» بدون نفوذ بین لیمبوس و ضایعه نفوذی از نظر تشخیصی مهم است.
نفوذ به صورت دایرهای و موازی با لیمبوس گسترش مییابد.
محلهای شایع و یافتههای مرتبط
در موقعیتهای ساعت ۲، ۴، ۸ و ۱۰ که با لبه پلک تلاقی میکنند، شایع است.
با پرخونی موضعی ملتحمه بولبار مربوطه همراه است.
در صورت شدید شدن نفوذ، اپیتلیوم ریزش کرده و فرسایش یا زخم ایجاد میشود.
در موارد عود مکرر، ممکن است تهاجم عروق سطحی مشاهده شود.
در اکثر موارد بلفاریت همراه است. قرمزی و ادم لبه پلک همراه با تلانژکتازی، پوستههای سخت در پایه مژهها و ریزش مژه مشاهده میشود.
کراتیت حاشیهای به ناحیه اطراف قرنیه محدود است، بین لیمبوس و نفوذ ناحیه شفاف وجود دارد و پرخونی ملتحمه مربوطه موضعی است. در مقابل، کراتیت عفونی بیشتر در مرکز قرنیه رخ میدهد، با پرخونی منتشر مژگانی، درد شدید چشم و ترشحات چرکی همراه است. در صورت وجود نقص اپیتلیال، افتراق از عفونت مهم است و کشت خراش قرنیه توصیه میشود.
بزرگترین علت کراتیت حاشیهای، واکنش ایمنی به سموم خارج سلولی استافیلوکوک (عمدتاً استافیلوکوکوس اورئوس) است که به طور طبیعی در لبه پلک وجود دارد. نفوذ در نتیجه واکنش آنتیژن-آنتیبادی (واکنش آلرژیک نوع III) همراه با فعال شدن کمپلمان و نفوذ نوتروفیلها در استرومای اطراف قرنیه ایجاد میشود.
عوامل خطر اصلی شامل بلفاریت مزمن استافیلوکوکی، میبومیت (اختلال عملکرد غده میبومین) و بلفاریت روزاسهای است.
نفوذ حاشیهای قرنیه مرتبط با لنزهای تماسی (CL) نیز شناخته شده است. چسبندگی لنزهای تماسی نرم که به خوبی ضدعفونی نشدهاند یا قرار گرفتن رنگ در لنزهای رنگی از علل آن هستند. این عارضه در افرادی که جعبه لنز خود را بیش از سه ماه تعویض نمیکنند شایعتر است و تصور میشود تشکیل بیوفیلم در جعبه لنز و سموم باکتریایی در آن نقش داشته باشند.
اخیراً، کراتیت حاشیهای ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) گزارش شده است. در موردی که پس از تجویز آتزولیزوماب (مهارکننده PD-L1) نفوذ حاشیهای حلقوی دوطرفه ایجاد شد، هیچ نشانهای از بلفاریت یا اختلال عملکرد غدد میبومین وجود نداشت و مکانیسم خودایمنی فرض شد 1).
مواردی از بروز پس از واکسن mRNA کووید-۱۹ نیز گزارش شده است. حدود ۲.۵ هفته پس از واکسیناسیون، نفوذ در حاشیه قرنیه ظاهر شد که با قطرههای چشمی استروئید و آنتیبیوتیک بهبود یافت 2).
مراقبت نادرست از لنزهای تماسی میتواند باعث نفوذ حاشیهای قرنیه شود. به ویژه در لنزهای تماسی نرم که ضدعفونی کافی ندارند یا زمانی که تعویض جعبه لنز نادیده گرفته میشود، خطر افزایش مییابد. با قطع استفاده از لنز و استفاده از قطرههای چشمی آنتیبیوتیک و استروئید با غلظت کم، معمولاً در حدود یک هفته بهبود مییابد، اما نیاز به بازبینی لنز و مراقبت از آن وجود دارد.
تشخیص بر اساس یافتههای مشخص قرنیه در معاینه با لامپ شکاف و تأیید بلفاریت انجام میشود. وجود نفوذ موازی با لیمبوس در حاشیه قرنیه و ناحیه شفاف، کلید تشخیص است.
در موارد معمول، آزمایش اضافی لازم نیست. اما در صورت وجود نقص اپیتلیال، افتراق از کراتیت عفونی ضروری است و کشت خراش قرنیه انجام میشود.
نفوذ استرومایی غیرعفونی میتواند در اثر استفاده از لنز تماسی یا آنتیژنهای مرتبط با عفونت باکتریایی موضعی یا سیستمیک ایجاد شود. علاوه بر کراتیت فلیکتنولار و کراتیت حاشیهای استافیلوکوکی، کراتیت اولسراتیو حاشیهای همراه با بیماریهای خودایمنی نیز در تشخیص افتراقی قرار میگیرد 3).
تشخیص افتراقی از کراتیت عفونی
کراتیت عفونی بیشتر در مرکز قرنیه ایجاد میشود، پیشرونده است و با ترشحات چرکی همراه است.
کراتیت حاشیهای به حاشیه قرنیه محدود میشود، ناحیه شفاف دارد و کشت آن منفی است.
در صورت وجود نقص اپیتلیال، با کشت خراش قرنیه عفونت رد میشود.
تشخیص افتراقی با زخم مورن
زخم مورن ناحیه شفاف بین لیمبوس و زخم ندارد.
زخم عمیق گودالدار ایجاد میکند و به صورت تهاجمیتر پیشرفت میکند.
بیماری خودایمنی سیستمیک همراه ندارد، اما نیاز به درمان سرکوبکننده ایمنی دارد.
کراتیت اولسراتیو محیطی (PUK) همراه با بیماری کلاژن عروقی در زمینه بیماریهای سیستمیک مانند آرتریت روماتوئید و گرانولوماتوز با پلیآنژیت رخ میدهد. شدیدتر از کراتیت محیطی است و اغلب با اسکلریت همراه است. پاسخ ضعیفی به قطرههای استروئیدی دارد و نیاز به درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک دارد.
دژنراسیون محیطی قرنیه ترین نازکشدن محیط قرنیه را نشان میدهد، اما علائم التهابی اندک و پیشرفت آهسته دارد. ناحیه شفاف دارد، نقص اپیتلیال ندارد و اغلب با رسوب چربی همراه است.
هدف درمان کراتیت محیطی، کنترل التهاب موضعی و حذف آنتیژن استافیلوکوکی عامل است.
نسخه پایه ترکیب قطرههای آنتیبیوتیک و استروئید با غلظت کم است.
| دارو | روش مصرف |
|---|---|
| قطره آنتیبیوتیک چشمی | گاتیفلوکساسین و غیره 4 بار در روز |
| قطره استروئید چشمی | فلورومتولون 0.1% 4 بار در روز |
| پماد آنتیبیوتیک چشمی | پماد چشمی اریترومایسین قبل از خواب |
در صورت همراهی با بلفاریت، تمیز کردن لبه پلک و استفاده از پماد آنتیبیوتیک چشمی برای مدیریت طولانیمدت مهم است. در موارد عود مکرر، با کشت باکتریایی لبه پلک و کیسه ملتحمه و آزمایش حساسیت دارویی، آنتیبیوتیک مناسب انتخاب میشود.
در موارد همراه با میبومیت، تجویز خوراکی سفالوسپورین در ابتدا و سپس تغییر به ماکرولید خوراکی برای نرمالسازی فلور باکتریایی غدد میبومین مؤثر است.
در نفوذهای حاشیهای مرتبط با لنز تماسی، استفاده از لنز بلافاصله قطع میشود. با قطره آنتیبیوتیک و استروئید با غلظت کم، اپیتلیوم طی حدود ۳ روز ترمیم میشود، اما نفوذ و پرخونی ۱ تا ۲ هفته ادامه مییابد.
در موارد ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، قطره بتامتازون سدیم فسفات ۰٫۱٪ و موکسی فلوکساسین ۰٫۵٪ ۶ بار در روز تجویز شد و پس از ۱۴ روز بهبود قابل توجه نفوذ مشاهده گردید. در طول ادامه شیمیدرمانی، قطره استروئید ادامه یافت و عودی مشاهده نشد1).
در موارد ناشی از واکسن نیز قطره ترکیبی آنتیبیوتیک و استروئید مؤثر بود. در نوبت دوم واکسیناسیون، قطره تحت ادامه درمان تجویز شد و بدون عود بهبود یافت2).
در درمان کراتیت باکتریایی، هنوز در مورد استفاده همزمان استروئید برای جلوگیری از تشکیل اسکار بحث وجود دارد. اثر ضدالتهابی قطره استروئید ممکن است ذوب قرنیه و تشکیل اسکار را مهار کرده و روند بینایی را بهبود بخشد، اما خطر تشدید عفونت نیز مطرح است4). در کراتیت حاشیهای همراه با نقص اپیتلیال، بهتر است پس از رد عفونت، استروئید شروع شود.
در صورت درمان نشدن بلفاریت، عود شایع است. برای پیشگیری، بهداشت پلک (کمپرس گرم و تمیز کردن پلک) مهمترین اقدام است. استفاده منظم از پماد آنتیبیوتیک روی لبه پلک و در صورت فعالیت میبومیت، ادامه مصرف خوراکی ماکرولید بر اساس فعالیت توصیه میشود. سیر طبیعی بیماری طی ۲ تا ۳ هفته خودبهخود بهبود مییابد و عوارض طولانیمدت نادر است.
ماهیت کراتیت حاشیهای، واکنش آلرژیک نوع III (حساسیت با کمپلکس ایمنی) به اگزوتوکسین استافیلوکوک ساکن در لبه پلک است.
در بیماران حساس به آنتیژن استافیلوکوک، آنتیژن در استرومای اطراف قرنیه با آنتیبادی منتشر شده از عروق ملتحمه ترکیب میشود. کمپلکس ایمنی تشکیل شده، سیستم کمپلمان را فعال کرده و با مهاجرت و نفوذ نوتروفیلها، کدورت استرومای قرنیه ایجاد میشود. این ضایعه ممکن است به آسیب اپیتلیال پیشرفت کرده و زخم حاشیهای ایجاد کند.
به دلیل فاصله از مرکز قرنیه تا عروق لیمبوس، پروتئینهای با وزن مولکولی بالا مانند IgM و C1 در ناحیه پیرامونی قرنیه با غلظت بیشتری وجود دارند. سلولهای لانگرهانس نیز به وفور در ناحیه پیرامونی قرنیه توزیع شدهاند. ناحیه ۱ تا ۲ میلیمتری از لیمبوس دارای نسبت آنتیژن به آنتیبادی است که تشکیل کمپلکسهای ایمنی بزرگتر را تشویق میکند و محیطی مستعد برای واکنش التهابی ایجاد میکند.
به دلیل فاصله زیاد مرکز قرنیه از لیمبوس، تماس آنتیژن با مسیر آوران سیستم ایمنی کاهش مییابد و تصور میشود که مرکز قرنیه از آسیبهای ایمنی محافظت میشود.
نشان داده شده است که گیرنده تالمانند ۲ (TLR2) و فاکتور تمایز میلوئیدی ۸۸ (MyD88) نقش مهمی در جذب نوتروفیلها و تولید سیتوکینهای التهابی در پاسخ به استافیلوکوکوس اورئوس ایفا میکنند.
مطالعات اخیر همچنین مکانیسمی را آشکار کردهاند که در آن مودولینهای فنل محلول استافیلوکوکی (PSMها) از طریق آزادسازی آلارمینها و فعالسازی مسیر وابسته به IL-36 التهاب قرنیه را القا میکنند.
اپیتلیوم، استروما و اندوتلیوم قرنیه به طور ثابت PD-L1 را با بیان بالا نشان میدهند که به حفظ امتیاز ایمنی قرنیه کمک میکند. PD-L1 سلولهای ارائهدهنده آنتیژن را در ناحیه پیرامونی قرنیه سرکوب کرده و نفوذ سلولهای T را محدود میکند. مهارکنندههای PD-1/PD-L1 باعث فعالسازی سلولهای ارائهدهنده آنتیژن و جذب سلولهای T به داخل قرنیه شده و میتوانند کراتیت خودایمنی را ایجاد کنند1).
گیرنده ACE2 به طور قابل توجهی در قرنیه بیان میشود. احتمال داده میشود که آنتیبادیهای تولید شده توسط واکسن mRNA علیه پروتئین اسپایک، در محل گیرنده ACE2 قرنیه کمپلکسهای ایمنی تشکیل داده و واکنش حساسیت نوع III را ایجاد کنند2).
با گسترش ایمونوتراپی سرطان، عوارض چشمی مرتبط با ICI مورد توجه قرار گرفته است. میزان بروز عوارض چشمی ناشی از مهارکنندههای PD-1/PD-L1 بین ۳.۳ تا ۷.۴٪ تخمین زده میشود که بالاتر از تصورات قبلی است1). آتزولیزوماب به عنوان یکی از داروهای ICI با قویترین ارتباط با التهاب چشمی شناخته میشود1). کراتیت محیطی به عنوان یک عارضه جدید مرتبط با ICI در حال شناسایی است و توجه به عوارض قرنیه در طول درمان سرطان ضروری است.
گزارشهای کراتیت محیطی پس از واکسن COVID-19 نشان میدهد که قرنیه میتواند هدف واکنشهای ایمنی سیستمیک قرار گیرد2). موارد مشابهی نیز پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز و تزریق داخل زجاجیه گزارش شده است که نشان میدهد قرار گرفتن در معرض آنتیژنهای جدید میتواند از طریق واکنش حساسیت نوع III باعث کراتیت محیطی شود2).
نقش سوپرآنتیژنها و PSMs استافیلوکوک در التهاب قرنیه در حال روشن شدن است. در حالی که احتمال نقش اصلی سوپرآنتیژنها در کراتیت حاشیهای کم است، نشان داده شده است که PSMs از طریق آزادسازی آلارمین و مسیر وابسته به IL-36 التهاب قابل توجه قرنیه را القا میکنند. این یافتهها ممکن است به توسعه درمانهای مولکولی هدفمند در آینده منجر شود.
