Keratitis marginal (marginal keratitis) adalah penyakit inflamasi yang menyebabkan infiltrasi stroma di perifer kornea. Juga disebut ulkus kornea kataral (catarrhal corneal ulcer) dan infiltrat kornea perifer stafilokokus (staphylococcal peripheral corneal infiltrates).
Penyakit ini bukan infeksi bakteri langsung. Melainkan reaksi alergi tipe III (reaksi hipersensitivitas kompleks imun) terhadap eksotoksin stafilokokus yang ada di tepi kelopak mata. Kerokan lesi tidak menunjukkan bakteri pada pewarnaan Gram, dan kultur bakteri negatif. Ditandai dengan infiltrat “steril” yang hanya mengandung neutrofil.
Sering terjadi pada usia paruh baya dan lanjut, dan sebagian besar kasus disertai blefaritis stafilokokus kronis. Infiltrat perifer tanpa defek epitel disebut infiltrat kornea perifer, sedangkan yang disertai defek epitel disebut ulkus kornea kataral.
Keluhan utama meliputi kemerahan, nyeri, sensasi benda asing, fotofobia, dan lakrimasi. Gejala ringan hingga sedang dan tidak spesifik, lebih ringan dibandingkan keratitis infeksius.
Karakteristik infiltrat
Muncul satu atau lebih infiltrat abu-abu berbentuk bulat hingga oval di perifer kornea.
Infiltrat terletak 1-2 mm dari limbus.
Penting secara diagnostik untuk mengamati “zona jernih” antara limbus dan infiltrat.
Infiltrat menyebar secara konsentris sejajar dengan limbus.
Lokasi Predileksi dan Temuan Terkait
Sering terjadi pada posisi jam 2, 4, 8, dan 10 yang berpotongan dengan tepi kelopak mata.
Disertai dengan hiperemia konjungtiva bulbar yang terlokalisasi.
Jika infiltrat parah, epitel dapat terlepas membentuk erosi atau ulkus.
Pada kasus berulang, dapat terlihat invasi vaskular superfisial.
Sebagian besar kasus disertai blefaritis. Terlihat eritema dan edema tepi kelopak mata dengan teleangiektasis, skala keras di pangkal bulu mata, dan kerontokan bulu mata.
Keratitis marginal terbatas pada perifer kornea, dengan zona jernih antara infiltrat dan limbus, dan hiperemia konjungtiva terlokalisasi. Sebaliknya, keratitis infeksius sering di sentral kornea, dengan hiperemia siliaris difus, nyeri hebat, dan sekret purulen. Jika ada defek epitel, penting untuk membedakan dari infeksi, dan kultur kerokan kornea dianjurkan.
Penyebab utama keratitis marginal adalah reaksi imun terhadap toksin ekstraseluler stafilokokus (terutama Staphylococcus aureus) yang biasanya hidup di tepi kelopak mata. Infiltrat terbentuk akibat reaksi antigen-antibodi (reaksi alergi tipe III) di stroma perifer kornea, dengan aktivasi komplemen dan infiltrasi neutrofil.
Faktor risiko utama meliputi blefaritis stafilokokus kronis, meibomitis (disfungsi kelenjar meibom), dan blefaritis rosasea.
Infiltrasi kornea marginal terkait lensa kontak juga diketahui. Penyebabnya adalah adhesi lensa kontak lunak yang tidak disterilkan dengan baik atau paparan pigmen lensa kontak berwarna. Banyak terjadi pada pemakai yang tidak mengganti tempat lensa kontak selama lebih dari 3 bulan, dan diduga terkait dengan pembentukan biofilm di dalam tempat lensa dan toksin bakteri.
Dalam beberapa tahun terakhir, keratitis marginal akibat inhibitor checkpoint imun (ICI) telah dilaporkan. Pada kasus dengan infiltrasi marginal melingkar bilateral setelah pemberian atezolizumab (inhibitor PD-L1), tidak ditemukan tanda blefaritis atau disfungsi kelenjar meibom, dan diduga mekanisme autoimun 1).
Kasus setelah vaksinasi COVID-19 mRNA juga telah dilaporkan. Infiltrasi perifer kornea muncul sekitar 2,5 minggu setelah vaksinasi, dan membaik dengan tetes mata steroid dan antibiotik 2).
Perawatan lensa kontak yang tidak tepat dapat menyebabkan infiltrasi kornea marginal. Risiko meningkat terutama jika lensa kontak lunak tidak didisinfeksi dengan baik atau tempat lensa tidak diganti. Penggunaan lensa dihentikan, dan pengobatan dengan tetes mata antibiotik dan steroid dosis rendah selama sekitar satu minggu akan menyembuhkan, tetapi perawatan lensa perlu dievaluasi ulang.
Diagnosis didasarkan pada temuan karakteristik kornea dengan pemeriksaan slit-lamp dan konfirmasi blefaritis. Adanya infiltrasi sejajar dengan limbus dan zona jernih merupakan kunci diagnosis.
Pada kasus tipikal, pemeriksaan tambahan tidak diperlukan. Namun, jika terdapat defek epitel, diferensiasi dari keratitis infeksius sangat penting, dan dilakukan kultur kerokan kornea.
Infiltrasi stroma non-infeksius juga dapat terjadi akibat pemakaian lensa kontak atau antigen terkait infeksi bakteri lokal atau sistemik. Selain keratitis flikten dan keratitis marginal stafilokokus, keratitis ulseratif perifer yang terkait penyakit autoimun juga perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding 3).
Diferensiasi dari Keratitis Infeksius
Keratitis infeksius sering terjadi di tengah kornea, progresif, dan disertai sekret purulen.
Keratitis marginal terbatas di daerah perifer, dengan zona jernih, dan kultur negatif.
Jika ada defek epitel, lakukan kultur kerokan kornea untuk menyingkirkan infeksi.
Diferensiasi dari Ulkus Mooren
Ulkus Mooren tidak menunjukkan zona jernih antara ulkus dan limbus.
Menunjukkan ulkus dalam seperti cekungan dan berkembang lebih invasif.
Tidak disertai penyakit autoimun sistemik, tetapi memerlukan terapi imunosupresif.
Ulserasi kornea perifer terkait penyakit kolagen (PUK) terjadi dengan latar belakang penyakit sistemik seperti artritis reumatoid dan granulomatosis dengan poliangiitis. Lebih berat dari keratitis marginal, sering disertai skleritis. Respons buruk terhadap tetes steroid, memerlukan terapi imunosupresif sistemik.
Degenerasi marginal kornea Terrien menunjukkan penipisan perifer kornea, namun tanda inflamasi minimal dan progresi lambat. Terdapat zona jernih, tidak ada defek epitel, dan sering disertai deposit lemak.
Pengobatan keratitis marginal bertujuan menekan inflamasi lokal dan menghilangkan antigen stafilokokus penyebab.
Resep dasar adalah kombinasi tetes antibiotik dan steroid konsentrasi rendah.
| Obat | Penggunaan |
|---|---|
| Tetes antibiotik | Gatifloksasin dll. 4 kali sehari |
| Tetes steroid | Fluorometolon 0,1% 4 kali sehari |
| Salep mata antibakteri | Salep mata Ekorisin sebelum tidur |
Jika disertai blefaritis, pembersihan tepi kelopak mata dan pengolesan salep mata antibakteri penting untuk penatalaksanaan jangka panjang. Pada kasus yang sering kambuh, pilih antibiotik yang tepat melalui kultur bakteri dari tepi kelopak mata dan kantung konjungtiva serta uji sensitivitas obat.
Pada kasus dengan komplikasi meibomitis, efektif untuk memulai dengan antibiotik oral golongan sefem, kemudian beralih ke antibiotik oral golongan makrolida untuk menormalkan flora bakteri di kelenjar meibom.
Pada infiltrasi marginal terkait lensa kontak, segera hentikan pemakaian lensa kontak. Epitel akan tertutup dalam waktu sekitar 3 hari dengan tetes mata antibiotik dan steroid konsentrasi rendah, tetapi infiltrasi dan kemerahan dapat bertahan selama 1-2 minggu.
Pada kasus yang diinduksi oleh inhibitor checkpoint imun, dilaporkan satu kasus yang membaik secara signifikan setelah 14 hari pemberian tetes mata betametason natrium fosfat 0,1% dan moksifloksasin 0,5% 6 kali sehari. Tetes mata steroid dilanjutkan selama kemoterapi berlangsung, dan tidak terlihat kekambuhan 1).
Pada kasus yang diinduksi vaksin, tetes mata kombinasi antibiotik dan steroid juga efektif. Pada dosis vaksin kedua, diberikan sambil melanjutkan tetes mata, dan sembuh tanpa kekambuhan 2).
Dalam pengobatan keratitis bakteri, masih terdapat perdebatan mengenai penggunaan steroid bersamaan untuk menekan pembentukan jaringan parut. Efek antiinflamasi tetes mata steroid dapat menekan lisis kornea dan pembentukan jaringan parut serta memperbaiki perjalanan penglihatan, namun ada juga risiko perburukan infeksi 4). Pada keratitis marginal dengan defek epitel, aman untuk memulai steroid setelah memastikan infeksi telah disingkirkan.
Jika blefaritis tidak diobati, kekambuhan adalah hal yang umum. Untuk pencegahan, kebersihan kelopak mata (kompres hangat dan pembersihan kelopak mata) adalah yang paling penting. Disarankan untuk membiasakan mengoleskan salep mata antibakteri pada tepi kelopak mata, dan jika meibomitis aktif, lanjutkan antibiotik oral golongan makrolida sesuai aktivitas. Perjalanan alami adalah penyembuhan sendiri dalam 2-3 minggu, dan hampir tidak ada sekuele jangka panjang.
Inti dari keratitis marginal adalah reaksi alergi tipe III (reaksi hipersensitivitas kompleks imun) terhadap eksotoksin stafilokokus yang biasanya berada di tepi kelopak mata.
Pada stroma kornea perifer pasien yang tersensitisasi terhadap antigen stafilokokus, antigen berikatan dengan antibodi yang berdifusi dari pembuluh darah konjungtiva. Kompleks imun yang terbentuk mengaktifkan sistem komplemen, menyebabkan migrasi dan infiltrasi neutrofil, yang mengakibatkan kekeruhan stroma kornea. Lesi ini dapat berkembang menjadi gangguan epitel dan membentuk ulkus marginal.
Karena jarak antara pusat kornea dan pembuluh darah limbus, protein dengan berat molekul tinggi seperti IgM dan C1 terdapat dalam konsentrasi lebih tinggi di perifer kornea. Sel Langerhans juga banyak ditemukan di perifer kornea. Daerah 1-2 mm dari limbus memiliki rasio antigen-antibodi yang mendorong pembentukan kompleks imun yang lebih besar, sehingga rentan terhadap reaksi inflamasi.
Pusat kornea dianggap terlindungi dari kerusakan imun karena jaraknya yang jauh dari limbus, sehingga mengurangi kontak antigen dengan lengan aferen sistem imun.
Telah ditunjukkan bahwa Toll-like receptor 2 (TLR2) dan faktor diferensiasi mieloid 88 (MyD88) memainkan peran penting dalam mobilisasi neutrofil dan produksi sitokin inflamasi terhadap Staphylococcus aureus.
Penelitian terbaru juga mengungkap mekanisme di mana modulin larut fenol (PSM) stafilokokus menginduksi inflamasi kornea melalui pelepasan alarmin dan aktivasi jalur yang bergantung pada IL-36.
Epitel, stroma, dan endotel kornea secara konstitutif mengekspresikan PD-L1 dalam jumlah tinggi, yang berkontribusi pada pemeliharaan hak istimewa imun kornea. PD-L1 menekan sel penyaji antigen di perifer kornea dan membatasi infiltrasi sel T. Inhibitor PD-1/PD-L1 mengaktifkan sel penyaji antigen dan merekrut sel T ke dalam kornea, yang dapat memicu keratitis autoimun1).
Reseptor ACE2 diekspresikan secara signifikan di kornea. Diduga bahwa antibodi terhadap protein spike yang dihasilkan oleh vaksin mRNA dapat membentuk kompleks imun di tempat reseptor ACE2 di kornea, memicu reaksi hipersensitivitas tipe III2).
Seiring meluasnya imunoterapi kanker, efek samping okular terkait ICI menjadi perhatian. Insiden efek samping okular akibat inhibitor PD-1/PD-L1 diperkirakan 3,3-7,4%, lebih tinggi dari perkiraan sebelumnya1). Atezolizumab dianggap sebagai salah satu obat ICI yang paling terkait dengan inflamasi okular1). Keratitis marginal kini diakui sebagai efek samping baru terkait ICI, sehingga diperlukan kewaspadaan terhadap komplikasi kornea selama pengobatan kanker.
Laporan keratitis marginal setelah vaksin COVID-19 menunjukkan bahwa kornea dapat menjadi target reaksi imun sistemik2). Kasus serupa juga dilaporkan setelah transplantasi sel punca hematopoietik dan injeksi intravitreal, menunjukkan bahwa paparan antigen baru dapat memicu keratitis marginal melalui reaksi hipersensitivitas tipe III2).
Peran superantigen dan PSM dari Staphylococcus dalam peradangan kornea sedang dijelaskan. Meskipun superantigen kemungkinan tidak memainkan peran sentral dalam keratitis marginal, secara eksperimental telah ditunjukkan bahwa PSM menginduksi peradangan kornea yang signifikan melalui pelepasan alarmin dan jalur yang bergantung pada IL-36. Temuan ini dapat mengarah pada pengembangan terapi target molekuler di masa depan.
