Маргинальный кератит — это воспалительное заболевание, характеризующееся стромальными инфильтратами в периферической части роговицы. Его также называют катаральной язвой роговицы или стафилококковыми периферическими инфильтратами роговицы.
Это заболевание не является прямым бактериальным инфицированием. В его основе лежит аллергическая реакция III типа (гиперчувствительность иммунных комплексов) на внеклеточные токсины стафилококков, присутствующих на краю века. Соскоб поражения не выявляет бактерий при окраске по Граму, а бактериальный посев отрицателен. Обнаруживаются только нейтрофилы, что характерно для «асептического» инфильтрата.
Заболевание чаще встречается у людей среднего и пожилого возраста, и большинство случаев связано с хроническим стафилококковым блефаритом. При наличии только инфильтратов без дефекта эпителия говорят о периферических инфильтратах роговицы, а при наличии дефекта эпителия — о катаральной язве роговицы.
Основные жалобы включают покраснение, боль, ощущение инородного тела, светобоязнь и слезотечение. Симптомы легкие или умеренные, неспецифические, менее выраженные, чем при инфекционном кератите.
Характеристики инфильтратов
В периферической области роговицы появляются одно или несколько круглых или овальных серых инфильтратов.
Инфильтрат расположен на расстоянии 1–2 мм от лимба.
Наличие «прозрачной зоны» без инфильтрации между лимбом и очагом инфильтрации имеет диагностическое значение.
Инфильтрат распространяется концентрически параллельно лимбу.
Излюбленные локализации и сопутствующие признаки
Чаще всего возникает в позициях 2, 4, 8 и 10 часов, пересекающих край века.
Сопровождается локальной гиперемией соответствующей бульбарной конъюнктивы.
При выраженной инфильтрации эпителий отслаивается, образуя эрозию или язву.
При повторных рецидивах может наблюдаться поверхностная васкуляризация.
В большинстве случаев сопутствует блефарит. Наблюдаются эритема и отек края века с телеангиэктазиями, твердые чешуйки у основания ресниц и выпадение ресниц.
Краевой кератит ограничен периферией роговицы, между лимбом и инфильтратом имеется прозрачная зона, а гиперемия конъюнктивы локальна. Инфекционный кератит, напротив, часто центральный, с диффузной цилиарной гиперемией, сильной болью в глазу и гнойным отделяемым. При наличии дефекта эпителия важно дифференцировать инфекцию, рекомендуется посев соскоба роговицы.
Основной причиной краевого кератита является иммунная реакция на внеклеточные токсины стафилококков (в основном Staphylococcus aureus), обитающих на краю века. Инфильтрат образуется в результате реакции антиген-антитело (аллергическая реакция III типа) с активацией комплемента и инфильтрацией нейтрофилов в периферическую строму роговицы.
Основные факторы риска включают хронический стафилококковый блефарит, мейбомиит (дисфункцию мейбомиевых желез) и розацеа-блефарит.
Известны также лимбальные инфильтраты, связанные с контактными линзами (КЛ). Они вызваны прилипанием мягких КЛ при недостаточной дезинфекции или выделением красителя из цветных КЛ. Чаще встречаются у пользователей, не менявших контейнер для линз более 3 месяцев; предполагается роль образования биопленки и бактериальных токсинов в контейнере.
В последние годы сообщается о лимбальном кератите, вызванном ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). В случае развития двусторонних кольцевидных лимбальных инфильтратов после введения ингибитора PD-L1 атезолизумаба не было признаков блефарита или дисфункции мейбомиевых желез, и предполагался аутоиммунный механизм 1).
Также сообщается о случаях после вакцинации мРНК-вакциной против COVID-19. Примерно через 2,5 недели после вакцинации появились периферические инфильтраты роговицы, которые разрешились после применения стероидных и антибактериальных глазных капель 2).
Неправильный уход за контактными линзами может вызвать лимбальные инфильтраты роговицы. Риск особенно высок при недостаточной дезинфекции мягких контактных линз или пренебрежении заменой контейнера. Прекращение ношения и применение антибактериальных и низкоконцентрированных стероидных глазных капель приводит к выздоровлению примерно через 1 неделю, но необходим пересмотр линз и ухода.
Диагноз основывается на характерных находках роговицы при осмотре с помощью щелевой лампы и подтверждении блефарита. Наличие инфильтратов, параллельных лимбу, и прозрачной зоны в периферии роговицы является ключевым для диагностики.
В типичных случаях дополнительные исследования не требуются. Однако при наличии дефекта эпителия необходимо исключить инфекционный кератит, и проводится соскоб роговицы для посева.
Неинфекционные стромальные инфильтраты также могут возникать из-за ношения контактных линз или антигенов, связанных с местными или системными бактериальными инфекциями. Помимо фликтенулезного кератита и стафилококкового лимбального кератита, в дифференциальный диагноз включается периферический язвенный кератит, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями 3).
Дифференциальная диагностика с инфекционным кератитом
Инфекционный кератит часто центральный, прогрессирующий и сопровождается гнойным отделяемым.
Лимбальный кератит ограничен периферией, имеет прозрачную зону и отрицательный посев.
При дефекте эпителия соскоб роговицы для посева позволяет исключить инфекцию.
Дифференциальная диагностика с язвой Мурена
Язва Мурена не имеет прозрачной зоны между лимбом и язвой.
Она проявляется глубокой кратерообразной язвой и прогрессирует более инвазивно.
Она не связана с системными аутоиммунными заболеваниями, но требует иммуносупрессивной терапии.
Периферический язвенный кератит (ПЯК), ассоциированный с коллагенозами, возникает на фоне системных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и гранулематоз с полиангиитом. Он более тяжелый, чем маргинальный кератит, и часто сопровождается склеритом. Реакция на стероидные капли слабая, и необходима системная иммуносупрессивная терапия.
Краевая дегенерация роговицы Терриена характеризуется истончением периферической роговицы, но воспалительные признаки скудны, а прогрессирование медленное. Наблюдается прозрачная зона, отсутствие дефекта эпителия и часто липидные отложения.
Лечение маргинального кератита направлено на подавление местного воспаления и удаление вызывающих стафилококковых антигенов.
Основное назначение — комбинированное применение антибактериальных и низкоконцентрированных стероидных глазных капель.
| Препарат | Режим дозирования |
|---|---|
| Антибактериальные глазные капли | Гатифлоксацин и др. 4 раза в день |
| Стероидные глазные капли | Фторометолон 0,1% 4 раза в день |
| Антибактериальная глазная мазь | Глазная мазь эколицин перед сном |
При сопутствующем блефарите очищение края века и нанесение антибактериальной глазной мази важны для долгосрочного лечения. При частых рецидивах следует провести бактериологическое исследование края века и конъюнктивального мешка с определением чувствительности к антибиотикам для выбора подходящего препарата.
При сопутствующем мейбомите эффективна стратегия: начальный прием цефалоспоринов внутрь с последующим переходом на макролиды для нормализации бактериальной флоры мейбомиевых желез.
При связанных с контактными линзами краевых инфильтратах необходимо немедленно прекратить ношение линз. При применении антибактериальных и низкодозированных стероидных капель эпителий покрывается примерно за 3 дня, но инфильтрат и гиперемия сохраняются 1–2 недели.
В случаях, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек, применение бетаметазона натрия фосфата 0,1% и моксифлоксацина 0,5% в виде глазных капель 6 раз в день привело к значительному улучшению инфильтрата через 14 дней. Стероидные капли продолжали на фоне химиотерапии, рецидива не наблюдалось1).
В случаях, вызванных вакцинацией, также эффективны комбинированные антибактериально-стероидные капли. При второй вакцинации капли продолжали, наступило выздоровление без рецидива2).
При лечении бактериального кератита вопрос о целесообразности применения стероидов для подавления рубцевания остается спорным. Противовоспалительное действие стероидных капель может подавлять расплавление роговицы и рубцевание, улучшая зрительные исходы, однако отмечается риск обострения инфекции4). При краевом кератите с дефектом эпителия безопасно начинать стероиды только после исключения инфекции.
При нелеченом блефарите рецидивы часты. Для профилактики наиболее важна гигиена век (теплые компрессы и очищение). Рекомендуется регулярное нанесение антибактериальной мази на край века, а при активном мейбомите — продолжение приема макролидов внутрь в зависимости от активности. Естественное течение приводит к спонтанному выздоровлению через 2–3 недели, долгосрочные последствия практически отсутствуют.
Сущность краевого кератита — аллергическая реакция III типа (иммунокомплексная гиперчувствительность) к внеклеточным токсинам стафилококков, обычно обитающих на краю века.
У пациентов, сенсибилизированных к стафилококковым антигенам, в периферической строме роговицы антиген связывается с антителами, диффундирующими из конъюнктивальных сосудов. Образовавшиеся иммунные комплексы активируют систему комплемента, вызывая миграцию и инфильтрацию нейтрофилов, что приводит к помутнению стромы. Это поражение может прогрессировать до повреждения эпителия и образования краевой язвы.
Из-за расстояния между центром роговицы и лимбальными сосудами высокомолекулярные белки, такие как IgM и C1, присутствуют в более высоких концентрациях на периферии роговицы. Клетки Лангерганса также обильно распределены на периферии роговицы. Область в 1–2 мм от лимба имеет соотношение антиген-антитело, способствующее образованию более крупных иммунных комплексов, что создает среду, благоприятную для воспалительных реакций.
Считается, что центр роговицы, благодаря большему расстоянию от лимба, имеет уменьшенный контакт между антигеном и афферентным путем иммунной системы, что защищает его от иммуноопосредованного повреждения.
Было показано, что Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и фактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) играют важную роль в рекрутировании нейтрофилов и продукции провоспалительных цитокинов в ответ на Staphylococcus aureus.
Недавние исследования также выясняют механизм, с помощью которого фенол-растворимые модулины (PSMs) стафилококков индуцируют воспаление роговицы через высвобождение аларминов и активацию IL-36-зависимого пути.
Эпителий, строма и эндотелий роговицы конститутивно экспрессируют PD-L1 на высоком уровне, что способствует поддержанию иммунной привилегии роговицы. PD-L1 подавляет антигенпрезентирующие клетки на периферии роговицы и ограничивает инфильтрацию Т-клеток. Ингибиторы PD-1/PD-L1 вызывают активацию антигенпрезентирующих клеток и рекрутирование Т-клеток в роговицу, что может индуцировать аутоиммунный кератит 1).
Рецептор ACE2 значительно экспрессируется в роговице. Предполагается, что антитела к шиповидному белку, продуцируемому мРНК-вакцинами, могут образовывать иммунные комплексы в месте рецептора ACE2 роговицы, вызывая реакцию гиперчувствительности III типа 2).
С распространением иммунотерапии рака глазные нежелательные явления, связанные с ICI, привлекают внимание. Частота глазных нежелательных явлений при применении ингибиторов PD-1/PD-L1 оценивается в 3,3–7,4%, что выше, чем предполагалось ранее 1). Атезолизумаб считается одним из препаратов ICI с наиболее сильной ассоциацией с воспалением глаз 1). Лимбальный кератит все чаще признается новым нежелательным явлением, связанным с ICI, что требует внимания к осложнениям со стороны роговицы во время лечения рака.
Сообщения о лимбальном кератите после вакцинации против COVID-19 показывают, что роговица может быть мишенью системного иммунного ответа 2). Аналогичные случаи были зарегистрированы после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или интравитреальной инъекции, что позволяет предположить, что воздействие новых антигенов может вызывать лимбальный кератит через реакцию гиперчувствительности III типа 2).
Роль суперантигенов и PSMs стафилококков в воспалении роговицы постепенно выясняется. В то время как суперантигены вряд ли играют центральную роль в маргинальном кератите, экспериментально показано, что PSMs вызывают выраженное воспаление роговицы через высвобождение аларминов и IL-36-зависимый путь. Эти открытия могут привести к разработке молекулярно-таргетной терапии в будущем.
