Die marginale Keratitis ist eine entzündliche Erkrankung mit stromalen Infiltraten in der peripheren Hornhaut. Sie wird auch als katarrhalisches Hornhautulkus oder staphylokokkenbedingte periphere Hornhautinfiltrate bezeichnet.
Diese Erkrankung ist keine direkte bakterielle Infektion. Sie beruht auf einer Typ-III-Allergiereaktion (Immunkomplex-Hypersensitivität) gegen extrazelluläre Toxine von Staphylokokken, die am Lidrand vorkommen. Ein Abstrich der Läsion zeigt in der Gram-Färbung keine Bakterien, und die Bakterienkultur ist negativ. Es finden sich nur Neutrophile, was für ein „aseptisches“ Infiltrat charakteristisch ist.
Sie tritt häufiger bei Menschen mittleren und höheren Alters auf, und die meisten Fälle sind mit einer chronischen Staphylokokken-Blepharitis assoziiert. Wenn nur Infiltrate ohne Epitheldefekt vorliegen, spricht man von peripheren Hornhautinfiltraten; bei Vorliegen eines Epitheldefekts spricht man von einem katarrhalischen Hornhautulkus.
Die Hauptbeschwerden sind Rötung, Schmerzen, Fremdkörpergefühl, Photophobie und Tränenfluss. Die Symptome sind leicht bis mittelschwer und unspezifisch, milder als bei einer infektiösen Keratitis.
Merkmale der Infiltrate
Ein oder mehrere runde bis ovale graue Infiltrate treten im peripheren Bereich der Hornhaut auf.
Das Infiltrat befindet sich 1–2 mm vom Limbus entfernt.
Das Vorhandensein einer „klaren Zone“ ohne Infiltration zwischen Limbus und Infiltrationsherd ist diagnostisch wichtig.
Das Infiltrat breitet sich konzentrisch parallel zum Limbus aus.
Prädilektionsstellen und assoziierte Befunde
Es tritt bevorzugt an den Positionen 2, 4, 8 und 10 Uhr auf, die den Lidrand kreuzen.
Es besteht eine lokalisierte Hyperämie der entsprechenden Bulbushindehaut.
Bei starker Infiltration löst sich das Epithel ab und es bilden sich Erosionen oder Geschwüre.
Bei wiederholten Rezidiven kann eine oberflächliche Gefäßeinsprossung beobachtet werden.
Die meisten Fälle sind mit einer Blepharitis assoziiert. Es werden Erythem und Ödem des Lidrandes mit Teleangiektasien, harte Schuppen an der Wimpernbasis und Wimpernverlust beobachtet.
Die marginale Keratitis ist auf die Hornhautperipherie beschränkt, mit einer klaren Zone zwischen Limbus und Infiltrat und einer lokalisierten konjunktivalen Hyperämie. Die infektiöse Keratitis hingegen ist oft zentral gelegen, mit diffuser ziliarer Hyperämie, starken Augenschmerzen und eitrigem Sekret. Bei Epitheldefekten ist die Abgrenzung zur Infektion wichtig, und eine Hornhautabstrichkultur wird empfohlen.
Die Hauptursache der marginalen Keratitis ist eine Immunreaktion auf extrazelluläre Toxine von Staphylokokken (hauptsächlich Staphylococcus aureus), die am Lidrand vorkommen. Das Infiltrat entsteht als Folge einer Antigen-Antikörper-Reaktion (Typ-III-Allergie) mit Komplementaktivierung und Neutrophileninfiltration im peripheren Hornhautstroma.
Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören chronische Staphylokokken-Blepharitis, Meibom-Drüsenentzündung (Meibom-Drüsen-Dysfunktion) und Rosazea-Blepharitis.
Auch kontaktlinsenassoziierte limbale Infiltrate sind bekannt. Sie werden durch das Anhaften unzureichend desinfizierter weicher Kontaktlinsen oder durch die Freisetzung von Farbstoffen bei farbigen Kontaktlinsen verursacht. Sie treten häufig bei Trägern auf, die ihren Linsenbehälter seit mehr als 3 Monaten nicht gewechselt haben, und es wird angenommen, dass Biofilmbildung und Bakterientoxine im Behälter eine Rolle spielen.
In den letzten Jahren wurde über eine limbale Keratitis durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) berichtet. In einem Fall, bei dem nach der Verabreichung des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab bilaterale ringförmige limbale Infiltrate auftraten, gab es keine Anzeichen einer Blepharitis oder Meibom-Drüsen-Dysfunktion, und es wurde ein autoimmuner Mechanismus vermutet 1).
Auch Fälle nach der COVID-19-mRNA-Impfung wurden berichtet. Etwa 2,5 Wochen nach der Impfung traten periphere Hornhautinfiltrate auf, die sich mit steroidalen und antibiotischen Augentropfen besserten 2).
Unsachgemäße Pflege von Kontaktlinsen kann zu limbaren Hornhautinfiltraten führen. Besonders bei unzureichender Desinfektion weicher Kontaktlinsen oder Vernachlässigung des Behälterwechsels ist das Risiko erhöht. Das Absetzen der Linsen und die Anwendung von antibiotischen und niedrig dosierten steroidalen Augentropfen führen in etwa einer Woche zur Heilung, jedoch ist eine Überprüfung der Linsen und Pflege erforderlich.
Die Diagnose basiert auf den charakteristischen Hornhautbefunden in der Spaltlampenmikroskopie und dem Nachweis einer Blepharitis. Das Vorhandensein von limbusparallelen Infiltraten und einer klaren Zone in der Hornhautperipherie ist entscheidend für die Diagnose.
In typischen Fällen sind keine zusätzlichen Untersuchungen erforderlich. Bei Vorliegen eines Epitheldefekts ist jedoch die Abgrenzung zur infektiösen Keratitis unerlässlich, und es wird eine Hornhautabstrichkultur durchgeführt.
Nichtinfektiöse Stromainfiltrate können auch durch Kontaktlinsentragen oder Antigene im Zusammenhang mit lokalen oder systemischen bakteriellen Infektionen entstehen. Neben der phlyktänulären Keratitis und der staphylokokkenbedingten limbaren Keratitis kommt auch die periphere ulzerative Keratitis im Rahmen von Autoimmunerkrankungen differenzialdiagnostisch in Betracht 3).
Abgrenzung zur infektiösen Keratitis
Die infektiöse Keratitis ist oft zentral gelegen, progredient und mit eitrigem Sekret verbunden.
Die limbale Keratitis ist auf die Peripherie beschränkt, weist eine klare Zone auf und die Kultur ist negativ.
Bei Epitheldefekten wird durch eine Hornhautabstrichkultur eine Infektion ausgeschlossen.
Abgrenzung zum Mooren-Ulkus
Das Mooren-Ulkus weist keine klare Zone zwischen Limbus und Ulkus auf.
Es zeigt sich als tiefes, kraterförmiges Ulkus und schreitet invasiver fort.
Es ist nicht mit systemischen Autoimmunerkrankungen assoziiert, erfordert jedoch eine immunsuppressive Therapie.
Die mit Kollagenosen assoziierte periphere ulzerative Keratitis (PUK) tritt vor dem Hintergrund systemischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Granulomatose mit Polyangiitis auf. Sie ist schwerwiegender als eine marginale Keratitis und geht häufig mit einer Skleritis einher. Das Ansprechen auf steroidale Augentropfen ist gering, und eine systemische immunsuppressive Therapie ist erforderlich.
Die Terrien’sche marginale Hornhautdegeneration zeigt eine Ausdünnung der peripheren Hornhaut, jedoch mit geringen Entzündungszeichen und langsamem Fortschreiten. Es besteht eine klare Zone, kein Epitheldefekt und häufig Lipidablagerungen.
Die Behandlung der marginalen Keratitis zielt auf die lokale Entzündungshemmung und die Beseitigung der verursachenden Staphylokokken-Antigene ab.
Die Basisverordnung ist die kombinierte Anwendung von antibiotischen und niedrig konzentrierten steroidalen Augentropfen.
| Medikament | Anwendung |
|---|---|
| Antibiotikum Augentropfen | Gatifloxacin etc. 4-mal täglich |
| Steroid Augentropfen | Fluorometholon 0,1% 4-mal täglich |
| Antibiotische Augensalbe | Ecolicin-Augensalbe vor dem Schlafengehen |
Bei begleitender Blepharitis sind Reinigung des Lidrandes und Auftragen einer antibiotischen Augensalbe für die Langzeitbehandlung wichtig. Bei wiederkehrenden Rezidiven sollte eine Bakterienkultur des Lidrandes und des Bindehautsacks sowie ein Empfindlichkeitstest durchgeführt werden, um das geeignete Antibiotikum auszuwählen.
Bei begleitender Meibomitis ist eine anfängliche orale Gabe von Cephalosporin-Antibiotika, gefolgt von einem oralen Makrolid-Antibiotikum zur Normalisierung der Bakterienflora der Meibom-Drüsen, wirksam.
Bei KL-assoziierten marginalen Infiltraten muss das Tragen der Kontaktlinsen sofort beendet werden. Mit antibiotischen und niedrig dosierten steroidalen Augentropfen bedeckt sich das Epithel innerhalb von etwa 3 Tagen, aber das Infiltrat und die Hyperämie halten 1–2 Wochen an.
Bei durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierten Fällen führte die Gabe von Betamethason-Natriumphosphat 0,1 % Augentropfen und Moxifloxacin 0,5 % Augentropfen 6-mal täglich zu einer deutlichen Besserung des Infiltrats nach 14 Tagen. Die Steroid-Augentropfen wurden während der fortgesetzten Chemotherapie beibehalten, und es trat kein Rezidiv auf1).
Auch bei impfstoffinduzierten Fällen war eine antibiotisch-steroidale Kombinations-Augentropfen wirksam. Bei der zweiten Impfung wurde die Tropfenbehandlung fortgesetzt, und es kam zur Heilung ohne Rezidiv2).
Bei der Behandlung der bakteriellen Keratitis ist die Frage der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden zur Hemmung der Narbenbildung weiterhin umstritten. Die entzündungshemmende Wirkung von Steroid-Augentropfen kann die Hornhautschmelzung und Narbenbildung hemmen und den Visusverlauf verbessern, es wurde jedoch auch auf ein Risiko der Infektionsverschlechterung hingewiesen4). Bei marginaler Keratitis mit Epitheldefekt ist es sicher, Steroide erst nach Ausschluss einer Infektion zu beginnen.
Bei unbehandelter Blepharitis sind Rezidive häufig. Zur Vorbeugung ist die Lidhygiene (warme Kompressen und Lidreinigung) am wichtigsten. Es wird empfohlen, regelmäßig antibiotische Augensalbe auf den Lidrand aufzutragen und bei aktiver Meibomitis orale Makrolid-Antibiotika je nach Aktivität fortzusetzen. Der natürliche Verlauf heilt innerhalb von 2–3 Wochen spontan ab, und es bleiben kaum langfristige Folgen.
Das Wesen der marginalen Keratitis ist eine Typ-III-Allergiereaktion (Immunkomplex-Hypersensitivität) gegen extrazelluläre Toxine von Staphylokokken, die normalerweise auf dem Lidrand vorkommen.
Bei Patienten, die gegen Staphylokokken-Antigene sensibilisiert sind, bindet das Antigen im peripheren Hornhautstroma an Antikörper, die aus den Bindehautgefäßen diffundieren. Die gebildeten Immunkomplexe aktivieren das Komplementsystem, was zur Migration und Infiltration von Neutrophilen führt und eine stromale Trübung verursacht. Diese Läsion kann sich zu einer Epithelschädigung entwickeln und ein marginales Ulkus bilden.
Aufgrund der Entfernung zwischen dem Hornhautzentrum und den Limbusgefäßen sind hochmolekulare Proteine wie IgM und C1 in der Hornhautperipherie in höheren Konzentrationen vorhanden. Auch Langerhans-Zellen sind in der Hornhautperipherie reichlich verteilt. Die Region 1-2 mm vom Limbus entfernt weist ein Antigen-Antikörper-Verhältnis auf, das die Bildung größerer Immunkomplexe begünstigt und ein Umfeld schafft, das für Entzündungsreaktionen anfällig ist.
Es wird angenommen, dass das Hornhautzentrum aufgrund der größeren Entfernung zum Limbus einen verminderten Kontakt zwischen Antigen und dem afferenten Schenkel des Immunsystems aufweist und daher vor immunvermittelten Schäden geschützt ist.
Es wurde gezeigt, dass Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2) und Myeloid-Differenzierungsfaktor 88 (MyD88) eine wichtige Rolle bei der Neutrophilen-Rekrutierung und der Produktion von Entzündungszytokinen als Reaktion auf Staphylococcus aureus spielen.
Neuere Studien klären auch den Mechanismus auf, durch den phenol-lösliche Moduline (PSMs) von Staphylokokken über die Freisetzung von Alarminen und die Aktivierung des IL-36-abhängigen Signalwegs eine Hornhautentzündung auslösen.
Das Hornhautepithel, -stroma und -endothel exprimieren konstitutiv PD-L1 in hohem Maße, was zur Aufrechterhaltung des Immunprivilegs der Hornhaut beiträgt. PD-L1 unterdrückt antigenpräsentierende Zellen in der Hornhautperipherie und begrenzt die T-Zell-Infiltration. PD-1/PD-L1-Inhibitoren führen zur Aktivierung antigenpräsentierender Zellen und zur Rekrutierung von T-Zellen in die Hornhaut, was eine autoimmune Keratitis auslösen kann 1).
Der ACE2-Rezeptor wird in der Hornhaut signifikant exprimiert. Es wird vermutet, dass Antikörper gegen das von mRNA-Impfstoffen produzierte Spike-Protein an der ACE2-Rezeptorstelle der Hornhaut Immunkomplexe bilden und eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion auslösen könnten 2).
Mit der Verbreitung der Krebsimmuntherapie rücken ICI-bedingte okuläre unerwünschte Ereignisse in den Fokus. Die Inzidenz okulärer unerwünschter Ereignisse unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren wird auf 3,3–7,4 % geschätzt, höher als bisher angenommen 1). Atezolizumab gilt als einer der ICI-Wirkstoffe mit der stärksten Assoziation mit Augenentzündungen 1). Die limbale Keratitis wird zunehmend als neues unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit ICI erkannt, was eine Aufmerksamkeit für Hornhautkomplikationen während der Krebstherapie erfordert.
Berichte über limbale Keratitis nach COVID-19-Impfung zeigen, dass die Hornhaut ein Zielsystemischer Immunreaktionen sein kann 2). Ähnliche Fälle wurden auch nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder intravitrealer Injektion berichtet, was darauf hindeutet, dass die Exposition gegenüber neuen Antigenen über eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion eine limbale Keratitis auslösen kann 2).
Die Rolle von Staphylokokken-Superantigenen und PSMs bei Hornhautentzündungen wird zunehmend aufgeklärt. Während Superantigene wahrscheinlich keine zentrale Rolle bei der marginalen Keratitis spielen, wurde experimentell gezeigt, dass PSMs über die Freisetzung von Alarminen und den IL-36-abhängigen Weg eine deutliche Hornhautentzündung auslösen. Diese Erkenntnisse könnten in Zukunft zur Entwicklung molekularer Zieltherapien führen.
