Marjinal keratit, kornea periferinde stromal infiltrasyonla seyreden inflamatuar bir hastalıktır. Kataral kornea ülseri (catarrhal corneal ulcer) ve stafilokokal periferik kornea infiltratları (staphylococcal peripheral corneal infiltrates) olarak da adlandırılır.
Bu hastalık doğrudan bakteriyel enfeksiyon değildir. Göz kapağı kenarında bulunan stafilokok gibi bakterilerin ekstraselüler toksinlerine karşı tip III alerjik reaksiyon (immün kompleks tipi aşırı duyarlılık) esastır. Lezyon kazındığında Gram boyamada bakteri görülmez ve bakteri kültürü negatiftir. Sadece nötrofillerin bulunduğu “steril” infiltrasyon karakteristiktir.
Orta yaş ve üzerinde sık görülür ve vakaların çoğuna kronik stafilokokal blefarit eşlik eder. Kornea periferinde sadece infiltrasyon odağı varsa periferik kornea infiltrasyonu, epitel defekti eşlik ediyorsa kataral kornea ülseri olarak adlandırılır.
Başlıca şikayetler kızarıklık, ağrı, yabancı cisim hissi, fotofobi ve sulanmadır. Belirtiler hafif ila orta şiddette ve nonspesifiktir, enfeksiyöz keratite göre daha hafiftir.
İnfiltrasyon Odağının Özellikleri
Kornea çevresinde bir veya daha fazla yuvarlak ila oval gri infiltrasyon görülür.
İnfiltrasyon, limbusdan 1-2 mm uzaklıkta bulunur.
Limbus ile infiltrasyon lezyonu arasında infiltrasyonsuz «şeffaf bant» bulunması tanısal olarak önemlidir.
İnfiltrasyon, limbusa paralel olarak eşmerkezli şekilde yayılır.
Sık görülen yerleşim ve ilişkili bulgular
Göz kapağı kenarı ile kesişen saat 2, 4, 8 ve 10 pozisyonlarında sık görülür.
Karşılık gelen bulber konjonktivada lokalize hiperemi eşlik eder.
İnfiltrasyon şiddetli olduğunda epitel dökülür ve erozyon veya ülser oluşur.
Tekrarlayan vakalarda yüzeyel damar invazyonu görülebilir.
Vakaların çoğunda blefarit eşlik eder. Telenjiektazi ile birlikte göz kapağı kenarında kızarıklık ve ödem, kirpik diplerinde sert skuamlar ve kirpik kaybı gözlenir.
Marjinal keratit kornea çevresiyle sınırlıdır, limbus ile infiltrasyon arasında şeffaf bant vardır ve karşılık gelen konjonktival hiperemi lokalizedir. Buna karşılık enfeksiyöz keratit daha çok kornea merkezinde görülür, yaygın siliyer hiperemi, şiddetli göz ağrısı ve pürülan akıntı eşlik eder. Epitel defekti varsa enfeksiyondan ayırt etmek önemlidir ve kornea kazıntı kültürü önerilir.
Marjinal keratitin en büyük nedeni, göz kapağı kenarında doğal olarak bulunan stafilokokların (başlıca Staphylococcus aureus) hücre dışı toksinlerine karşı immün yanıttır. Kornea çevresindeki stromada kompleman aktivasyonu ve nötrofil infiltrasyonu ile birlikte antijen-antikor reaksiyonu (tip III alerjik reaksiyon) sonucu infiltrasyon oluşur.
Başlıca risk faktörleri arasında kronik stafilokokal blefarit, meibomit (meibomian bez disfonksiyonu) ve rozasea blefariti yer alır.
Kontakt lens (KL) ile ilişkili marjinal kornea infiltrasyonu da bilinmektedir. Yetersiz dezenfekte edilmiş yumuşak KL’lerin yapışması veya renkli lenslerde boya açığa çıkması neden olabilir. Lens kabını 3 aydan uzun süre değiştirmeyen kullanıcılarda sık görülür ve kaptaki biyofilm oluşumu ile bakteri toksinlerinin rol oynadığı düşünülmektedir.
Son yıllarda, immün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ) ile ilişkili marjinal keratit bildirilmiştir. PD-L1 inhibitörü atezolizumab uygulaması sonrası bilateral halka şeklinde marjinal infiltrasyon gelişen bir olguda blefarit veya meibomian bez disfonksiyonu bulgusu yoktu ve otoimmün mekanizma varsayıldı 1).
COVID-19 mRNA aşısı sonrası gelişen vakalar da bildirilmiştir. Aşılamadan yaklaşık 2.5 hafta sonra kornea periferinde infiltrasyon ortaya çıkmış ve steroid/antibiyotik damlalarla düzelmiştir 2).
Kontakt lenslerin uygunsuz bakımı marjinal kornea infiltrasyonuna neden olabilir. Özellikle yumuşak kontakt lenslerde yetersiz dezenfeksiyon veya lens kabının değiştirilmemesi riski artırır. Kullanım durdurulduğunda ve antibiyotik ile düşük doz steroid damlalarla tedavi edildiğinde yaklaşık bir haftada iyileşir, ancak lens ve bakımın gözden geçirilmesi gerekir.
Tanı, yarık lamba biyomikroskopisinde korneanın karakteristik bulguları ve blefaritin doğrulanmasına dayanır. Kornea periferinde limbusa paralel infiltrasyon ve saydam alan varlığı tanı için belirleyicidir.
Tipik olgularda ek test gerekmez. Ancak epitel defekti varsa enfeksiyöz keratitten ayırt edilmesi zorunludur ve kornea kazıntı kültürü yapılır.
Enfeksiyöz olmayan stromal infiltrasyon, KL kullanımı veya lokal/sistemik bakteriyel enfeksiyonla ilişkili antijenler nedeniyle de oluşabilir. Fliktenüler keratit ve stafilokokal marjinal keratitin yanı sıra otoimmün hastalıklara bağlı periferik ülseratif keratit de ayırıcı tanıda yer alır 3).
Enfeksiyöz Keratitten Ayırıcı Tanı
Enfeksiyöz keratit genellikle kornea merkezinde yer alır, ilerleyicidir ve pürülan akıntı eşlik eder.
Marjinal keratit perifere sınırlıdır, saydam alan içerir ve kültür negatiftir.
Epitel defekti varsa kornea kazıntı kültürü ile enfeksiyon dışlanır.
Mooren ülseri ile ayırıcı tanı
Mooren ülseri, limbus ile ülser arasında saydam bir bölge göstermez.
Oyuk şeklinde derin bir ülser oluşturur ve daha invaziv ilerler.
Sistemik otoimmün hastalık eşlik etmez, ancak immünosupresif tedavi gerektirir.
Kollajen vasküler hastalığa bağlı periferik ülseratif keratit (PUK), romatoid artrit, polianjiitli granülomatoz gibi sistemik hastalıklar zemininde ortaya çıkar. Periferik keratitten daha şiddetlidir ve sıklıkla sklerit eşlik eder. Steroid damlalara yanıtı zayıftır ve sistemik immünosupresif tedavi gerekir.
Terrien korneal marjinal dejenerasyonu, kornea periferinde incelme gösterir, ancak inflamasyon bulguları azdır ve ilerlemesi yavaştır. Saydam bölge vardır, epitel defekti yoktur ve sıklıkla yağ birikimi eşlik eder.
Periferik keratit tedavisinin amacı, lokal inflamasyonu baskılamak ve nedensel stafilokok antijenini ortadan kaldırmaktır.
Temel reçete, antibiyotik ve düşük konsantrasyonlu steroid damlalarının kombinasyonudur.
| İlaç | Kullanım şekli |
|---|---|
| Antibiyotik göz damlası | Gatifloksasin vb. günde 4 kez |
| Steroid göz damlası | Florometolon %0.1 günde 4 kez |
| Antibiyotik göz merhemi | Eritromisin göz merhemi yatmadan önce |
Blefarit eşlik ediyorsa, göz kapağı kenarının temizlenmesi ve antibiyotik göz merhemi uygulanması uzun süreli yönetim için önemlidir. Tekrarlayan vakalarda, göz kapağı kenarı ve konjonktival keseden bakteri kültürü ve antibiyogram ile uygun antibiyotik seçilir.
Meibomit eşlik eden vakalarda, başlangıçta oral sefalosporin, ardından oral makrolide geçilerek meibom bezlerinin bakteri florasının normalleştirilmesi etkili bir yaklaşımdır.
Kontakt lensle ilişkili marjinal infiltrasyonlarda lens kullanımı hemen durdurulur. Antibiyotik ve düşük doz steroid damla ile epitel yaklaşık 3 günde kapanır, ancak infiltrasyon ve kızarıklık 1-2 hafta sürer.
İmmün kontrol noktası inhibitörü kaynaklı vakalarda, betametazon sodyum fosfat %0.1 ve moksifloksasin %0.5 damla günde 6 kez uygulanmış ve 14 gün sonra belirgin infiltrasyon iyileşmesi gözlenmiştir. Kemoterapi devam ederken steroid damla sürdürülmüş ve nüks görülmemiştir1).
Aşı kaynaklı vakalarda da antibiyotik-steroid kombinasyon damla etkili olmuştur. İkinci aşı dozunda damla devam edilmiş ve nüks olmadan iyileşme sağlanmıştır2).
Bakteriyel keratit tedavisinde skar oluşumunu baskılamak için steroid eklenmesi hala tartışmalıdır. Steroid damlanın antiinflamatuar etkisi korneal erime ve skar oluşumunu baskılayarak görme prognozunu iyileştirebilir, ancak enfeksiyonu kötüleştirme riski de bildirilmiştir4). Epitel defekti olan marjinal keratitte, enfeksiyon ekarte edildikten sonra steroid başlanması güvenlidir.
Blefarit tedavi edilmezse nüks yaygındır. Önlemede göz kapağı hijyeni (sıcak kompres ve kapak temizliği) en önemli yöntemdir. Antibiyotik göz merheminin kapak kenarına düzenli uygulanması ve aktif meibomit varlığında oral makrolidin aktiviteye göre sürdürülmesi önerilir. Doğal seyir 2-3 haftada kendiliğinden iyileşir ve uzun dönem sekel nadirdir.
Marjinal keratitin özü, göz kapağı kenarında bulunan stafilokokların ekzotoksinlerine karşı tip III alerjik reaksiyon (immün kompleks aşırı duyarlılığı) dur.
Stafilokok antijenine duyarlı hastalarda, kornea periferindeki stromada antijen, konjonktival damarlardan yayılan antikorla birleşir. Oluşan immün kompleksler kompleman sistemini aktive eder ve nötrofil göçü ile infiltrasyonu sonucu korneal stromal bulanıklık oluşur. Bu lezyon epitel hasarına ilerleyerek marjinal ülser oluşturabilir.
Kornea merkezi ile limbal damarlar arasındaki mesafe nedeniyle, IgM ve C1 gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinler kornea periferinde daha yüksek konsantrasyonda bulunur. Kornea periferinde Langerhans hücreleri de bol miktarda dağılmıştır. Limbustan 1-2 mm’lik alan, daha büyük immün komplekslerin oluşumunu teşvik eden bir antijen-antikor oranına sahiptir ve inflamatuar reaksiyonlara yatkın bir ortam oluşturur.
Kornea merkezi, limbusa olan uzaklığı nedeniyle antijenin immün sistem afferent yoluyla temasının azaldığı ve immün aracılı hasardan korunduğu düşünülmektedir.
Staphylococcus aureus’a karşı nötrofil göçü ve inflamatuar sitokin üretiminde Toll benzeri reseptör 2 (TLR2) ve miyeloid farklılaşma faktörü 88’in (MyD88) önemli rol oynadığı gösterilmiştir.
Son çalışmalar, stafilokokal fenol çözünür modülinlerin (PSM’ler) alarmin salınımı ve IL-36’ya bağımlı yolun aktivasyonu yoluyla kornea inflamasyonunu indüklediği mekanizmayı da ortaya koymaktadır.
Kornea epiteli, stroması ve endoteli sürekli olarak yüksek PD-L1 eksprese eder ve bu, korneanın immün ayrıcalığının korunmasına katkıda bulunur. PD-L1, kornea periferindeki antijen sunan hücreleri baskılar ve T hücre infiltrasyonunu sınırlar. PD-1/PD-L1 inhibitörleri, antijen sunan hücrelerin aktivasyonuna ve T hücrelerinin korneaya göçüne neden olarak otoimmün keratiti tetikleyebilir1).
Korneada anlamlı düzeyde ACE2 reseptörü eksprese edilir. mRNA aşısının ürettiği spike proteinine karşı antikorların, korneadaki ACE2 reseptör bölgesinde immün kompleksler oluşturarak tip III aşırı duyarlılık reaksiyonunu tetikleyebileceği tahmin edilmektedir2).
Kanser immünoterapisinin yaygınlaşmasıyla birlikte, ICI ile ilişkili oküler advers olaylar dikkat çekmektedir. PD-1/PD-L1 inhibitörlerine bağlı oküler advers olay insidansının %3.3-7.4 olduğu tahmin edilmektedir ve bu önceki varsayımlardan daha yüksektir1). Atezolizumab, oküler inflamasyonla en güçlü ilişkili ICI ilaçlarından biri olarak kabul edilir1). Periferik keratit, ICI ile ilişkili yeni bir advers olay olarak tanınmaya başlamıştır ve kanser tedavisi sırasında kornea komplikasyonlarına dikkat edilmesi gerekmektedir.
COVID-19 aşısı sonrası periferik keratit raporları, korneanın sistemik immün yanıtların hedefi olabileceğini göstermektedir2). Hematopoietik kök hücre nakli ve intravitreal enjeksiyon sonrası da benzer vakalar bildirilmiştir ve yeni antijenlere maruziyetin tip III aşırı duyarlılık yoluyla periferik keratiti tetikleyebileceği düşünülmektedir2).
Stafilokok süperantijenlerinin ve PSM’lerin kornea inflamasyonundaki rolleri aydınlatılmaktadır. Süperantijenlerin marjinal keratitte merkezi bir rol oynama olasılığı düşükken, PSM’lerin alarmin salınımı ve IL-36’ya bağımlı yolak aracılığıyla belirgin kornea inflamasyonunu tetiklediği deneysel olarak gösterilmiştir. Bu bulgular, gelecekte moleküler hedefli tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.
