A ceratite marginal (marginal keratitis) é uma doença inflamatória que causa infiltração estromal na periferia da córnea. Também chamada de úlcera corneana catarral (catarrhal corneal ulcer) e infiltrados corneanos periféricos estafilocócicos (staphylococcal peripheral corneal infiltrates).
Esta doença não é uma infecção bacteriana direta. É uma reação alérgica tipo III (reação de hipersensibilidade por complexos imunes) a exotoxinas estafilocócicas presentes na borda palpebral. A raspagem da lesão não mostra bactérias na coloração de Gram, e a cultura bacteriana é negativa. Caracteriza-se por infiltrado “estéril” contendo apenas neutrófilos.
Ocorre mais frequentemente em adultos de meia-idade e idosos, e a grande maioria dos casos está associada à blefarite estafilocócica crônica. O infiltrado periférico sem defeito epitelial é chamado de infiltrado corneano periférico, e quando acompanhado de defeito epitelial, é chamado de úlcera corneana catarral.
As principais queixas incluem vermelhidão, dor, sensação de corpo estranho, fotofobia e lacrimejamento. Os sintomas são leves a moderados e inespecíficos, mais amenos em comparação com a ceratite infecciosa.
Características do infiltrado
Surgem um ou mais infiltrados cinzentos redondos a ovais na periferia da córnea.
O infiltrado localiza-se a 1-2 mm do limbo.
É importante para o diagnóstico observar uma “zona clara” entre o limbo e o infiltrado.
O infiltrado espalha-se concentricamente paralelo ao limbo.
Locais de Predileção e Achados Associados
Ocorre frequentemente nas posições 2, 4, 8 e 10 horas que cruzam a margem palpebral.
Acompanhado de hiperemia conjuntival bulbar localizada.
Quando o infiltrado é grave, o epitélio pode desprender-se formando erosão ou úlcera.
Em casos recorrentes, pode-se observar invasão vascular superficial.
A maioria dos casos é acompanhada de blefarite. Observam-se eritema e edema da margem palpebral com telangiectasias, escamas duras na base dos cílios e queda de cílios.
A ceratite marginal limita-se à periferia da córnea, com zona clara entre o infiltrado e o limbo, e hiperemia conjuntival localizada. Já a ceratite infecciosa é frequentemente central, com hiperemia ciliar difusa, dor intensa e secreção purulenta. Na presença de defeito epitelial, é importante diferenciar de infecção, sendo recomendada cultura de raspado corneano.
A principal causa da ceratite marginal é uma reação imune às toxinas extracelulares de estafilococos (principalmente Staphylococcus aureus) que normalmente habitam a margem palpebral. O infiltrado forma-se como resultado de uma reação antígeno-anticorpo (reação alérgica tipo III) no estroma periférico da córnea, com ativação do complemento e infiltração de neutrófilos.
Principais fatores de risco incluem blefarite estafilocócica crônica, meibomite (disfunção das glândulas de Meibômio) e blefarite rosácea.
Infiltrados corneanos marginais relacionados a lentes de contato também são conhecidos. A causa é a adesão de lentes de contato gelatinosas mal desinfetadas ou a exposição do pigmento de lentes coloridas. Ocorre frequentemente em usuários que não trocam o estojo das lentes por mais de 3 meses, e acredita-se que a formação de biofilme no estojo e toxinas bacterianas estejam envolvidas.
Recentemente, ceratite marginal induzida por inibidores de checkpoint imunológico (ICI) foi relatada. Em um caso com infiltrado marginal anelar bilateral após administração de atezolizumabe (inibidor de PD-L1), não havia sinais de blefarite ou disfunção das glândulas de Meibômio, e um mecanismo autoimune foi presumido 1).
Casos após a vacina mRNA da COVID-19 também foram relatados. Infiltrados periféricos da córnea apareceram cerca de 2,5 semanas após a vacinação e melhoraram com colírios de esteroides e antibióticos 2).
O cuidado inadequado com lentes de contato pode causar infiltrados corneanos marginais. O risco aumenta especialmente quando lentes gelatinosas não são desinfetadas adequadamente ou o estojo não é trocado. A interrupção do uso e o tratamento com colírios antibióticos e esteroides de baixa concentração por cerca de uma semana curam, mas a rotina de cuidados com as lentes precisa ser revisada.
O diagnóstico baseia-se nos achados característicos da córnea ao exame com lâmpada de fenda e na confirmação de blefarite. A presença de infiltrado paralelo ao limbo e zona clara é o ponto-chave para o diagnóstico.
Em casos típicos, exames adicionais são desnecessários. No entanto, se houver defeito epitelial, a diferenciação de ceratite infecciosa é essencial, e deve-se realizar cultura de raspado corneano.
Infiltrados estromais não infecciosos também podem ocorrer devido ao uso de lentes de contato ou antígenos relacionados a infecções bacterianas locais ou sistêmicas. Além da ceratite flictenular e da ceratite marginal estafilocócica, a ceratite ulcerativa periférica associada a doenças autoimunes também entra no diagnóstico diferencial 3).
Diferenciação da Ceratite Infecciosa
A ceratite infecciosa geralmente ocorre no centro da córnea, é progressiva e acompanhada de secreção purulenta.
A ceratite marginal é limitada à região periférica, com zona clara e cultura negativa.
Se houver defeito epitelial, realize cultura de raspado corneano para excluir infecção.
Diferenciação da Úlcera de Mooren
A úlcera de Mooren não apresenta zona transparente entre a úlcera e o limbo.
Apresenta-se como uma úlcera profunda em forma de cratera e progride de forma mais invasiva.
Não está associada a doenças autoimunes sistêmicas, mas requer terapia imunossupressora.
Úlcera periférica da córnea associada a colagenoses (PUK) ocorre no contexto de doenças sistêmicas como artrite reumatoide e granulomatose com poliangiite. É mais grave que a ceratite marginal, frequentemente acompanhada de esclerite. Responde mal a colírios de esteroides, necessitando de terapia imunossupressora sistêmica.
Degeneração marginal de Terrien apresenta afinamento periférico da córnea, mas com poucos sinais inflamatórios e progressão lenta. Há zona transparente, sem defeito epitelial, e frequentemente acompanhada de depósitos lipídicos.
O tratamento da ceratite marginal visa suprimir a inflamação local e remover os antígenos estafilocócicos causadores.
A prescrição básica é o uso combinado de colírios antibióticos e esteroides de baixa concentração.
| Medicamento | Posologia |
|---|---|
| Colírio antibiótico | Gatifloxacino etc. 4 vezes ao dia |
| Colírio esteroide | Fluorometolona 0,1% 4 vezes ao dia |
| Pomada oftálmica antibacteriana | Pomada oftálmica de Ecoricina antes de dormir |
Quando acompanhada de blefarite, a limpeza da margem palpebral e a aplicação de pomada oftálmica antibacteriana são importantes para o manejo a longo prazo. Em casos recorrentes, selecione o antibiótico apropriado por meio de cultura bacteriana da margem palpebral e saco conjuntival e teste de sensibilidade aos medicamentos.
Em casos com meibomite complicada, é eficaz iniciar com antibióticos orais da classe das cefalosporinas e depois mudar para antibióticos orais da classe dos macrolídeos para normalizar a flora bacteriana da glândula meibomiana.
No infiltrado marginal relacionado a lentes de contato, interrompa imediatamente o uso das lentes. O epitélio é coberto em cerca de 3 dias com colírios antibióticos e esteroides de baixa concentração, mas o infiltrado e a hiperemia persistem por 1-2 semanas.
Em casos induzidos por inibidores de checkpoint imunológico, foi relatado um caso com melhora acentuada após 14 dias de colírio de betametasona fosfato de sódio 0,1% e moxifloxacino 0,5% 6 vezes ao dia. O colírio de esteroide foi mantido durante a continuação da quimioterapia, e não houve recidiva 1).
Em casos induzidos por vacina, o colírio combinado de antibiótico e esteroide também foi eficaz. Na segunda dose da vacina, foi administrada sob continuação do colírio, e a cura foi alcançada sem recidiva 2).
No tratamento da ceratite bacteriana, ainda há debate sobre a possibilidade de uso concomitante de esteroides para suprimir a formação de cicatrizes. O efeito anti-inflamatório dos colírios esteroides pode suprimir a lise corneana e a formação de cicatrizes, melhorando o curso visual, mas também há risco de piora da infecção 4). Na ceratite marginal com defeito epitelial, é seguro iniciar esteroides após confirmar a exclusão de infecção.
Se a blefarite não for tratada, a recidiva é comum. Para prevenção, a higiene palpebral (compressas mornas e limpeza palpebral) é a mais importante. Recomenda-se a aplicação habitual de pomada antibacteriana na margem palpebral e, se a meibomite estiver ativa, continuar com antibióticos orais macrolídeos conforme a atividade. O curso natural é a cura espontânea em 2-3 semanas, e quase não há sequelas a longo prazo.
A essência da ceratite marginal é uma reação alérgica tipo III (reação de hipersensibilidade por imunocomplexos) contra exotoxinas estafilocócicas que residem na margem palpebral.
No estroma corneano periférico de pacientes sensibilizados ao antígeno estafilocócico, o antígeno se liga a anticorpos que se difundem dos vasos conjuntivais. Os imunocomplexos formados ativam o sistema complemento, causando migração e infiltração de neutrófilos, resultando em opacidade do estroma corneano. Essa lesão pode evoluir para distúrbio epitelial e formar úlcera marginal.
Devido à distância entre o centro da córnea e os vasos sanguíneos do limbo, proteínas de alto peso molecular como IgM e C1 estão presentes em concentrações mais altas na periferia da córnea. As células de Langerhans também são abundantemente distribuídas na periferia da córnea. A região de 1 a 2 mm do limbo possui uma razão antígeno-anticorpo que favorece a formação de imunocomplexos maiores, criando um ambiente propenso a reações inflamatórias.
Acredita-se que o centro da córnea seja protegido de danos imunomediados devido à sua maior distância do limbo, reduzindo o contato do antígeno com o braço aferente do sistema imunológico.
Foi demonstrado que o receptor Toll-like 2 (TLR2) e o fator de diferenciação mieloide 88 (MyD88) desempenham papéis importantes na mobilização de neutrófilos e na produção de citocinas inflamatórias contra Staphylococcus aureus.
Pesquisas recentes também estão elucidando o mecanismo pelo qual as modulinas solúveis em fenol (PSMs) estafilocócicas induzem inflamação da córnea através da liberação de alarminas e ativação da via dependente de IL-36.
O epitélio, o estroma e o endotélio da córnea expressam constitutivamente altos níveis de PD-L1, o que contribui para a manutenção do privilégio imunológico da córnea. O PD-L1 suprime as células apresentadoras de antígeno na periferia da córnea e limita a infiltração de células T. Os inibidores de PD-1/PD-L1 ativam as células apresentadoras de antígeno e recrutam células T para dentro da córnea, podendo desencadear ceratite autoimune1).
O receptor ACE2 é significativamente expresso na córnea. Supõe-se que anticorpos contra a proteína spike produzida pela vacina de mRNA possam formar imunocomplexos nos sítios do receptor ACE2 na córnea, desencadeando uma reação de hipersensibilidade tipo III2).
Com a disseminação da imunoterapia contra o câncer, os eventos adversos oculares relacionados aos inibidores de checkpoint imunológico (ICI) têm recebido atenção. A incidência de eventos adversos oculares por inibidores de PD-1/PD-L1 é estimada em 3,3-7,4%, maior do que se pensava anteriormente1). Atezolizumabe é considerado um dos medicamentos ICI mais fortemente associados à inflamação ocular1). A ceratite marginal está sendo reconhecida como um novo evento adverso relacionado a ICI, sendo necessária atenção às complicações corneanas durante o tratamento oncológico.
Relatos de ceratite marginal após a vacina contra COVID-19 indicam que a córnea pode ser alvo de reações imunes sistêmicas2). Casos semelhantes foram relatados após transplante de células-tronco hematopoéticas e injeção intravítrea, sugerindo que a exposição a novos antígenos pode desencadear ceratite marginal via reação de hipersensibilidade tipo III2).
O papel dos superantígenos e PSMs dos estafilococos na inflamação da córnea está sendo elucidado. Embora seja improvável que os superantígenos desempenhem um papel central na ceratite marginal, foi demonstrado experimentalmente que os PSMs induzem inflamação corneal significativa através da liberação de alarminas e da via dependente de IL-36. Essas descobertas podem levar ao desenvolvimento de terapias moleculares direcionadas no futuro.
