Herpes Zoster Oftálmico (HZO) é uma doença viral causada pela reativação do vírus varicela-zoster (VZV) na área de inervação do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico). Caracteriza-se por erupção vesicular dolorosa unilateral e causa várias complicações oculares e dos anexos.
O VZV, assim como o vírus herpes simples (HSV), pertence à subfamília Alphaherpesvirinae. A infecção primária ocorre como catapora, após a qual o vírus permanece latente nos gânglios da raiz dorsal e no gânglio trigeminal. Após anos, com o declínio da função imunológica, o vírus reativa e atinge a pele e tecidos oculares através dos axônios nervosos. Como o VZV é rapidamente inativado fora das células, a erupção é limitada à área de inervação e mostra distribuição em faixa. Diferente do HSV, a reativação do VZV geralmente ocorre apenas uma vez na vida, mas as complicações são variadas e tendem a ser graves.
O herpes zoster reativado na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo é chamado de “herpes zoster oftálmico”, e pode causar várias complicações oculares como ceratite, conjuntivite, esclerite, uveíte, glaucoma secundário, paralisia dos músculos oculares e retinite.
A incidência global de herpes zoster é de 5,15/1.000 pessoas aos 50-54 anos e 11,27/1.000 pessoas aos 85 anos ou mais, aumentando com a idade 1). HZO é observado em 4-20% dos pacientes com herpes zoster 1). Dados dos EUA mostram incidência de HZO em adultos acima de 50 anos de 54,6-131,6/100.000 pessoas-ano, com aumento anual de 3,6% 1). Mulheres têm incidência maior que homens (44,5 vs 33,1/100.000 pessoas-ano) 1).
Acredita-se que o herpes zoster ocorra em pessoas com mais de 50 anos, especialmente idosos, diabéticos, pacientes oncológicos e aqueles com imunidade reduzida devido ao uso prolongado de esteroides ou imunossupressores. Também ocorre frequentemente como infecção oportunista na infecção pelo HIV, mas pode ocorrer em pessoas completamente saudáveis. As Diretrizes Japonesas para o Tratamento da Ceratite Infecciosa (3ª edição) também indicam que, embora ocorra em jovens, a frequência aumenta com a idade e tende a se tornar mais grave 5).
A incidência de HZO em crianças é de 4,8 por 100.000 pessoas na faixa etária de 0 a 10 anos e 7,8 por 100.000 pessoas na faixa etária de 11 a 20 anos, sendo baixa 2). Os principais fatores de risco são a exposição ao vírus varicela-zoster intraútero e a infecção por varicela na primeira infância, e a grande maioria dos casos relatados ocorreu em crianças imunocompetentes 2).
Tsai-Wei Lin, Wen-Chien Huang Initial diagnosis of herpes zoster ophthalmicus complicated by central retinal artery occlusion and subsequent varicella-zoster virus encephalitis: a case report 2026 Jan 14 Front Neurol.; 16:1751103 Figure 1. PMCID: PMC12847045. License: CC BY.
Na coloração com fluoresceína da córnea do olho esquerdo, observa-se uma lesão corneana pseudodendrítica sugestiva de ceratite por vírus varicela-zoster. Esta imagem complementa as características clínicas da córnea descritas na seção «Principais sintomas e achados clínicos».
Dias a uma semana antes do aparecimento da erupção cutânea, surgem sintomas prodrômicos como alterações sensoriais e dor neuralgiforme na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo. Frequentemente acompanhados de febre, cefaleia e mal-estar. Em seguida, aparecem eritema edematoso e pequenas vesículas agrupadas em faixa, unilaterais, na pálpebra, testa, cabeça e nariz, delimitadas pela linha média. As vesículas progridem gradualmente para pústulas, erosões e crostas, e cicatrizam com cicatrizes leves. Os sintomas oculares incluem dor ocular, hiperemia, lacrimejamento, fotofobia e visão turva.
Cerca de 50% dos pacientes com HZO apresentam complicações oculares, e até 25% delas se tornam crônicas ou recorrentes 1). As complicações oculares geralmente ocorrem após o pico da erupção cutânea, e mesmo que não haja achados oculares na primeira consulta, é necessário acompanhamento contínuo, mesmo quando encaminhado pela dermatologia.
Sinal de Hutchinson: A erupção cutânea no dorso nasal, ponta do nariz e asa do nariz indica envolvimento do nervo nasociliar, ramo do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico). Como o nervo nasociliar também inerva a córnea e a íris, a frequência de complicações oculares é significativamente maior em casos com sinal positivo 5). As Diretrizes para o Tratamento da Ceratite Infecciosa também afirmam que «quando a erupção é observada no dorso nasal e na ponta do nariz, as complicações oculares são significativamente mais frequentes» 5). No entanto, a gravidade da erupção não se correlaciona necessariamente com a incidência de complicações oculares, e se o herpes zoster aparecer na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo, o exame oftalmológico é necessário mesmo que a erupção seja leve.
Complicações da córnea
Ceratite pseudodendrítica: Fina e pequena, assume a forma de caput Medusae com extensões em todas as direções a partir de um centro. Não há bulbos terminais, e a coloração com fluoresceína é fraca. Desaparece em 4-6 dias após a infecção, mas pode progredir para ceratite estromal 5)
Infiltrados corneanos múltiplos e ceratite numular: Lesões semelhantes a SEI na conjuntivite adenoviral aparecem na córnea periférica. Opacidades circulares pequenas estão dispersas.
Ceratite estromal profunda e ceratite disciforme: 1 a 3 meses após a infecção, surge infiltrado estromal disciforme semelhante ao HSV. No curso crônico, podem ocorrer opacidade corneana, depósitos lipídicos, neovascularização e anel imune, podendo necessitar de transplante de córnea5)
Ceratopatia neurotrófica: Úlcera de córnea persistente devido à diminuição da sensibilidade corneana
Úvea e Pressão Intraocular
Uveíte anterior: Irite granulomatosa com depósitos endoteliais gordurosos
Atrofia de íris em leque: Enquanto o HSV é focal e redondo, o VZV causa atrofia de íris mais extensa e em forma de leque (setorial)
Midríase paralítica: Na iridociclite por VZV, a pupila pode não retornar ao normal após a melhora da uveíte, permanecendo midríase paralítica
Glaucoma secundário: A causa principal é o aumento da pressão intraocular devido à trabeculite, e o bloqueio pupilar por sinéquias posteriores também pode ocorrer
Sistema Nervoso e Outros
Neuralgia pós-herpética (NPH): Dor crônica ocorre em 36,6% dos pacientes com mais de 60 anos 1)
Paralisia de nervos cranianos: A paralisia do nervo oculomotor é a mais comum, e paralisia dos nervos troclear e abducente também podem ocorrer
Neurite óptica e neurite óptica retrobulbar: Rara, mas ocorre em pacientes imunocomprometidos em média 14,1 dias após o aparecimento da erupção cutânea, e o prognóstico visual é ruim 4)
Necrose retiniana aguda (NRA): O risco é especialmente alto em pacientes imunocomprometidos, com risco de cegueira
Os dados de frequência acima são compilados de vários estudos1). A conjuntivite por herpes zoster pode se apresentar como conjuntivite catarral, com secreção mucopurulenta, formação de folículos e linfadenopatia pré-auricular. Podem ocorrer pequenas pústulas na conjuntiva semelhantes à erupção cutânea, além de episclerite ou lesões pseudodendríticas na córnea.
É importante diferenciar a ceratite dendrítica por HSV da ceratite pseudodendrítica por VZV. As lesões pseudodendríticas são lesões elevadas na superfície do epitélio corneano, sem depressão central em forma de sulco, com fraca coloração pela fluoresceína e ausência de bulbos terminais5). A ceratite dendrítica por HSV apresenta bulbos terminais, certa largura e infiltração marginal.
Meses após o desaparecimento da erupção cutânea, podem surgir lesões pseudodendríticas lineares, estreladas ou pseudodendríticas, pálidas e ligeiramente elevadas no epitélio corneano, denominadas ceratite pseudodendrítica tardia (delayed herpes zoster pseudodendrite / mucous plaque keratitis). Anteriormente considerada uma reação imunológica, hoje é atribuída à replicação viral.
A vasculopatia pelo vírus varicela-zóster pode causar infarto cerebral devido à inflamação das artérias cerebrais. Em pacientes com HZO, o hazard ratio para acidente vascular cerebral aumenta para 1,313). Em 97% dos casos de vasculopatia por VZV, há anormalidades na TC/RM, e a detecção de anticorpos IgG anti-VZV no líquido cefalorraquidiano tem a maior sensibilidade diagnóstica (93%)3).
QO que é o sinal de Hutchinson?
A
O sinal de Hutchinson é a presença de erupção cutânea por herpes zoster na ponta, lateral ou base do nariz. Como o nervo nasociliar também inerva a córnea e a íris, esse sinal é um forte preditor de complicações oculares. As diretrizes japonesas para ceratite infecciosa também afirmam que a erupção no dorso ou ponta do nasal está significativamente associada a maiores complicações oculares. No entanto, complicações oculares podem ocorrer mesmo com sinal de Hutchinson negativo, portanto, se o herpes zoster aparecer na área do primeiro ramo do nervo trigêmeo, a consulta oftalmológica é obrigatória.
O vírus varicela-zóster (vírus de DNA de fita dupla, subfamília Alphaherpesvirinae) permanece latente no gânglio trigeminal e reativa com o envelhecimento ou imunossupressão. Ao contrário do HSV, o VZV permanece latente nas células satélites do gânglio, portanto, na reativação, a infecção se espalha para neurônios adjacentes, resultando em lesões mais extensas que o HSV. O VZV é rapidamente inativado fora da célula, portanto, a erupção é limitada à área de inervação e unilateral.
Cerca de 90% dos casos de herpes zoster ocorrem em indivíduos imunocompetentes 1). Ocorre especialmente em idosos com mais de 50 anos, diabéticos, pacientes oncológicos e pacientes com imunidade reduzida devido ao uso prolongado de esteroides ou imunossupressores, e também frequentemente como infecção oportunista na infecção pelo HIV, mas pode ocorrer em pessoas completamente saudáveis.
A metanálise mostrou as associações mais fortes com imunossupressão (HIV/AIDS, neoplasias hematológicas, transplante de órgãos), história familiar, trauma e envelhecimento 1). O uso de medicamentos modificadores da doença, como inibidores de JAK, também aumenta o risco 1). Em indivíduos HIV-positivos, o risco de herpes zoster aumenta 15 vezes, e a frequência de HZO chega a 22,1% 1).
Há relatos de que o risco de herpes zoster aumenta 14-15% após a infecção por COVID-19 1). Por outro lado, estudos em grandes bases de dados não mostraram aumento significativo no risco de HZO após a vacinação contra COVID-19 1).
O HZO é diagnosticado principalmente clinicamente e, em casos típicos, não requer exames confirmatórios. Erupção vesicular unilateral e dor neural ao longo do dermátomo do primeiro ramo do nervo trigêmeo, juntamente com achados oculares associados, são fortemente sugestivos de HZO. História prévia de erupção cutânea com dor neural ocular é muito útil no diagnóstico, e a anamnese pode revelar herpes zoster vários meses antes, mesmo que a erupção não esteja presente na primeira consulta.
A terceira edição das Diretrizes Japonesas para o Tratamento da Ceratite Infecciosa recomenda a avaliação abrangente dos seguintes achados como critérios diagnósticos para ceratite por herpes zoster 5):
Erupção cutânea e dor neural na área de inervação do nervo trigêmeo
Aumento de 4 vezes ou mais no título de anticorpos séricos (reação de fixação do complemento)
Detecção de células gigantes multinucleadas ou antígenos virais da erupção cutânea
Evidência de DNA de VZV por PCR do humor aquoso ou lesões da córnea
O diagnóstico é apoiado por defeito epitelial da córnea, hipoestesia corneana ou inflamação em qualquer estrutura intraocular. Deve-se notar que a uveíte associada ao HZO frequentemente se complica com hipertensão ocular.
Teste de sensibilidade corneana: No HZO, a hipoestesia corneana é frequente. Medida com o estesiômetro de córnea Cochet-Bonnet antes da instilação de anestésico.
Teste de PCR: Em casos de diagnóstico incerto (como zoster sine herpete sem rash, uveíte anterior recidivante), o DNA do VZV é detectado em raspados de pele ou lesões oculares ou humor aquoso5). Diferentemente do HSV, acredita-se que o VZV não apresente eliminação espontânea, portanto, mesmo a detecção apenas de DNA indica alta probabilidade de ser a causa. No entanto, em pacientes que tiveram herpes zoster oftálmico, o DNA do VZV pode ser detectado nas lágrimas por vários meses.
Título de anticorpos séricos: Um aumento de quatro vezes ou mais no título de anticorpos fixadores de complemento (CF) sugere infecção recente5). Diferentemente do HSV, o aumento do título de anticorpos séricos é útil no diagnóstico do VZV.
Detecção de antígeno viral: Também são realizados a coloração de Giemsa de raspados de rash para células gigantes multinucleadas e a demonstração de antígeno viral por imunofluorescência ou imuno-histoquímica.
Zoster sine herpete: Herpes zoster sem rash, apenas com neuralgia. A PCR do humor aquoso é útil para o diagnóstico.
Herpes simples zosteriforme: Condição em que o HSV causa um rash extenso semelhante ao herpes zoster, especialmente em pacientes com dermatite atópica. Difere do herpes zoster por não apresentar neuralgia e o rash cicatrizar sem deixar cicatrizes.
Ceratite dendrítica por HSV: Caracteriza-se pela presença de terminal bulb e forte coloração com fluoresceína, diferenciando-a da ceratite pseudodendrítica.
Além disso, é necessário diferenciar de erosão corneana recidivante, ceratite por Acanthamoeba, linhas epiteliais por toxicidade medicamentosa, úlcera corneana catarral, entre outros.
A administração sistêmica de antivirais dentro de 72 horas do início é importante para prevenir complicações oculares1). No grupo tratado com antivirais, as complicações oculares crônicas foram de 30%, significativamente menores em comparação com 50% no grupo não tratado1). Além disso, a administração de antivirais reduz significativamente a incidência de ceratopatia neurotrófica em 6 meses1).
Na 3ª edição das Diretrizes Japonesas para o Tratamento da Ceratite Infecciosa, para herpes zoster, recomenda-se iniciar a terapia antiviral sistêmica (aciclovir, valaciclovir cloridrato, famciclovir, amenamavir) o mais precocemente possível, principalmente sob orientação dermatológica. Em casos graves, prefere-se aciclovir intravenoso; em casos moderados, valaciclovir cloridrato, famciclovir ou amenamavir oral são escolhidos5).
Medicamento
Dose
Via de administração
Aciclovir
800 mg 5 vezes ao dia
Oral
Valaciclovir cloridrato (Valtrex®)
1.000 mg 3 vezes ao dia (total 3.000 mg/dia)
Oral
Fanciclovir (Famvir®)
500 mg 3 vezes ao dia
Oral
Amenamevir (Amenalief®)
400 mg 1 vez ao dia
Oral
Aciclovir
5-10 mg/kg a cada 8 horas
Infusão intravenosa
A duração do tratamento é de 7 a 10 dias1). Valaciclovir e famciclovir têm menor frequência de doses, melhorando a adesão, e ambos mostram eficácia equivalente ao aciclovir1). Amenamevir 400 mg uma vez ao dia (inibidor da helicase-primase) também está disponível como opção. Em casos graves ou imunocomprometidos, utiliza-se aciclovir 5-10 mg/kg a cada 8 horas por infusão intravenosa.
Para ceratite dendrítica pseudodendrítica, use pomada oftálmica de aciclovir (Zovirax® 3%). No Japão, o uso de pomada oftálmica para ceratite não é coberto pelo seguro, mas é recomendado como tratamento padrão na 3ª edição do guia de ceratite infecciosa5). O tratamento é interrompido quando as lesões epiteliais desaparecem. Diferente do HSV, o uso concomitante de colírio de esteroide é considerado seguro no estágio de ceratite dendrítica pseudodendrítica.
Se ocorrer ceratite estromal, use pomada oftálmica de aciclovir junto com colírio de esteroide. Frequentemente, são necessários colírios de esteroide em maior concentração em comparação ao herpes estromal por HSV5). Como a interrupção abrupta do esteroide pode causar recidiva, ele deve ser usado por um período relativamente longo com redução gradual. A frequência da pomada de aciclovir pode ser reduzida, mas deve sempre ser usada em conjunto. Alerta-se que o tratamento inadequado com colírio de esteroide pode levar a complicações graves como cicatriz corneana, sinéquia posterior e glaucoma secundário5).
Exemplo de prescrição (terapia combinada para estromite):
Solução Sanbetazon para olho/ouvido/nariz (0,1%) 5 vezes ao dia colírio
Para uveíte anterior, use prednisolona acetato 1% colírio e midriáticos (atropina ou tropicamida). Para aumento da pressão intraocular devido à trabeculite, administre supressores da produção de humor aquoso, como betabloqueadores, inibidores da anidrase carbônica e agonistas alfa-2. Medicamentos relacionados à prostaglandina podem piorar a inflamação, portanto não são a primeira escolha.
NPH é uma dor crônica que ocorre em 36,6% dos pacientes com HZO acima de 60 anos1). Amitriptilina 25 mg ao deitar reduz a incidência de NPH1). Pregabalina 150 mg/dia em doses divididas também é eficaz no alívio da dor aguda1). Gabapentina, antidepressivos tricíclicos e adesivos de lidocaína também são opções.
Para deficiência visual devido a cicatrizes da córnea, considere lentes de contato rígidas ou transplante de córnea (transplante de córnea de espessura total ou transplante de córnea lamelar profunda). Para úlcera de córnea neurotrófica, são utilizadas lentes de contato gelatinosas terapêuticas, colírio de soro autólogo e transplante de membrana amniótica. Em casos de mau controle da pressão intraocular, considere cirurgia de filtração (trabeculectomia ou cirurgia de derivação com tubo). A retinite necrosante aguda (ARN) pode necessitar de vitrectomia e injeção intravítrea de antivirais.
QQuando posso usar colírios de esteroides?
A
Na ceratite por herpes-zóster, diferentemente da ceratite epitelial por HSV, os colírios de esteroides podem ser usados em conjunto desde o estágio de ceratite pseudodendrítica. No entanto, devem sempre ser usados com antivirais. Na ceratite estromal e uveíte, é necessária administração agressiva de esteroides, mas a redução gradual a longo prazo é importante. As diretrizes japonesas para tratamento de ceratite infecciosa (3ª edição) também alertam que esteroides de alta concentração são frequentemente mais necessários do que no HSV, e que o tratamento inadequado pode levar a complicações graves como cicatrizes na córnea, sinéquias posteriores e glaucoma secundário.
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de ocorrência
Após a infecção primária (catapora), o vírus varicela-zóster permanece latente nas células satélites dos gânglios da raiz dorsal e do gânglio trigeminal. Diferentemente do HSV, que permanece latente nos próprios neurônios, o VZV permanece latente nas células satélites, portanto, durante a reativação, a infecção se espalha para neurônios adjacentes, formando lesões mais extensas.
A imunidade celular (especialmente a resposta de células T específicas para VZV) desempenha um papel central na supressão viral. Quando a imunidade celular específica para VZV diminui devido ao envelhecimento, medicamentos imunossupressores, infecção por HIV, tumores malignos ou estresse psicológico, o vírus é reativado.
O VZV reativado viaja anterogradamente pelos axônios do primeiro ramo do nervo trigêmeo, atingindo a pele, córnea e conjuntiva. Nos tecidos afetados, a resposta imune local causa formação de vesículas e inflamação intraocular. A perineurite causa dor intensa ao longo da área de inervação. Como o VZV é rapidamente inativado fora das células, a disseminação lateral na superfície da pele é limitada, e as erupções cutâneas são restritas à área de inervação.
O VZV se propaga trans-axonalmente dos axônios nervosos para os vasos sanguíneos circundantes e infecta a parede arterial3). Isso causa remodelamento vascular, formação de trombos, dissecção arterial e aneurismas3). A vasculopatia por VZV apresenta manifestações clínicas diversas, como infarto cerebral, hemorragia cerebral e quadro semelhante à arterite de células gigantes. Em indivíduos imunocompetentes, erupção cutânea e detecção de anticorpos anti-VZV são mais comuns, enquanto em imunocomprometidos, DNA do VZV e pleocitose no líquido cefalorraquidiano são mais frequentes3). O relato de que a razão de risco de acidente vascular cerebral aumenta para 1,31 em pacientes com HZO reflete esse mecanismo de vasculopatia3).
A neurite óptica retrobulbar é uma complicação rara do HZO, relatada especialmente em indivíduos imunocomprometidos4). Ocorre em média 14,1 dias após o aparecimento da erupção cutânea, e o prognóstico visual é frequentemente ruim4).
Ao contrário do HSV, o VZV é rapidamente inativado fora das células, portanto sua disseminação na superfície da pele é limitada. A recorrência geralmente ocorre uma vez na vida (o HSV recorre frequentemente), mas a extensão da lesão é maior e as complicações são mais variadas e graves. Por outro lado, a recorrência de ceratite é rara em comparação com a ceratite herpética, e os esteroides podem ser usados de forma mais agressiva, o que é uma diferença importante entre os dois.
Duas vacinas contra herpes zoster são aprovadas. A vacina recombinante de subunidade com adjuvante (RZV: Shingrix) previne herpes zoster em 97,2% em maiores de 50 anos e 91,3% em maiores de 70 anos1). A eficácia contra HZO foi relatada em 88% em uma metanálise1). Em estudo de mundo real, a incidência de HZO foi de 11,9/100.000 pessoas-ano no grupo vacinado versus 72,1/100.000 pessoas-ano no grupo não vacinado1). O Shingrix foi aprovado no Japão desde 2020 para maiores de 50 anos e pacientes imunocomprometidos maiores de 18 anos.
A vacina viva atenuada (ZVL: Zostavax) tem eficácia de prevenção de HZO em 10 anos de apenas 37% e não pode ser usada em indivíduos imunocomprometidos1). Atualmente, a RZV é recomendada.
Foi relatado que a vacinação em pacientes com histórico de HZO pode aumentar ligeiramente o risco de recorrência ou exacerbação nos 56 dias após a vacinação1). A Academia Americana de Oftalmologia (AAO) recomenda que pacientes com histórico de HZO realizem exame oftalmológico algumas semanas antes e depois da vacinação1).
Um grande ensaio randomizado (NCT03134196) está em andamento para testar se a administração de valaciclovir 1000 mg/dia por um ano reduz as complicações oculares (ceratite e uveíte recorrente) em pacientes com HZO 1). Espera-se que a eficácia da administração prolongada de antivirais em baixa dose para HZO crônico e recorrente seja esclarecida.
Faltam dados epidemiológicos sistemáticos sobre HZO em crianças, e o estabelecimento de protocolos de diagnóstico e tratamento é um desafio futuro 2). Mais pesquisas são necessárias sobre o prognóstico a longo prazo e a relação com a COVID-19 2).
QA vacina contra herpes zoster pode prevenir HZO?
A
Sim, a vacina de subunidade recombinante (Shingrix) demonstrou prevenir cerca de 88% dos casos de HZO. É recomendada para adultos com 50 anos ou mais e adultos com 18 anos ou mais com imunocomprometimento, e é aprovada no Japão. A vacinação também é recomendada para aqueles que já tiveram HZO, mas após controle adequado da doença ocular, e recomenda-se consultar um oftalmologista antes e depois da vacinação, de acordo com as diretrizes da Academia Americana de Oftalmologia.
