La cheratite marginale è una malattia infiammatoria caratterizzata da infiltrati stromali nella cornea periferica. È anche chiamata ulcera corneale catarrale o infiltrati corneali periferici stafilococcici.
Questa malattia non è un’infezione batterica diretta. È dovuta a una reazione allergica di tipo III (ipersensibilità da immunocomplessi) contro le tossine extracellulari degli stafilococchi presenti sul bordo palpebrale. Il raschiamento della lesione non mostra batteri alla colorazione di Gram e la coltura batterica è negativa. Si trovano solo neutrofili, caratteristici di un infiltrato «asettico».
Si verifica più spesso in persone di mezza età e anziane, e la maggior parte dei casi è associata a blefarite stafilococcica cronica. Quando sono presenti solo infiltrati senza difetto epiteliale, si parla di infiltrato corneale periferico; quando è presente un difetto epiteliale, si parla di ulcera catarrale.
I sintomi principali sono arrossamento, dolore, sensazione di corpo estraneo, fotofobia e lacrimazione. I sintomi sono lievi o moderati e non specifici, più lievi rispetto alla cheratite infettiva.
Caratteristiche degli infiltrati
Uno o più infiltrati grigi, rotondi o ovali, compaiono nella regione periferica della cornea.
L’infiltrato si trova a 1–2 mm dal limbo.
La presenza di una «zona chiara» senza infiltrato tra il limbo e il focolaio di infiltrazione è importante dal punto di vista diagnostico.
L’infiltrato si estende concentricamente parallelamente al limbo.
Sedi preferenziali e reperti associati
Si verifica preferenzialmente nelle posizioni 2, 4, 8 e 10 che incrociano il bordo palpebrale.
È accompagnata da iperemia localizzata della congiuntiva bulbare corrispondente.
Quando l’infiltrazione è grave, l’epitelio si stacca, formando erosioni o ulcere.
Nei casi con recidive ripetute, si può osservare un’invasione vascolare superficiale.
La maggior parte dei casi è associata a blefarite. Si osservano eritema ed edema del bordo palpebrale con teleangectasie, squame dure alla base delle ciglia e perdita di ciglia.
La cheratite marginale è limitata alla periferia corneale, con una zona chiara tra limbo e infiltrato, e iperemia congiuntivale localizzata. La cheratite infettiva, invece, è spesso centrale, con iperemia ciliare diffusa, forte dolore oculare e secrezione purulenta. In caso di difetto epiteliale, è importante differenziare l’infezione e si raccomanda una coltura per raschiamento corneale.
La causa principale della cheratite marginale è una reazione immunitaria alle tossine extracellulari degli stafilococchi (principalmente Staphylococcus aureus) che risiedono sul bordo palpebrale. L’infiltrato si forma come risultato di una reazione antigene-anticorpo (reazione allergica di tipo III) con attivazione del complemento e infiltrazione di neutrofili nello stroma corneale periferico.
I principali fattori di rischio includono blefarite stafilococcica cronica, meibomite (disfunzione delle ghiandole di Meibomio) e blefarite rosacea.
Sono noti anche infiltrati limbali correlati alle lenti a contatto (LC). Sono causati dall’adesione di LC morbide non adeguatamente disinfettate o dall’esposizione del colorante nelle LC colorate. Si verificano frequentemente in portatori che non hanno cambiato il contenitore delle lenti per più di 3 mesi e si ritiene che la formazione di biofilm e le tossine batteriche all’interno del contenitore siano coinvolte.
Negli ultimi anni sono stati riportati casi di cheratite limbale indotta da inibitori del checkpoint immunitario (ICI). In un caso di sviluppo di infiltrati limbali anulari bilaterali dopo somministrazione di atezolizumab, un inibitore di PD-L1, non c’erano segni di blefarite o disfunzione delle ghiandole di Meibomio, ed è stato ipotizzato un meccanismo autoimmune 1).
Sono stati riportati anche casi dopo vaccinazione con vaccino a mRNA anti-COVID-19. Circa 2,5 settimane dopo la vaccinazione sono comparsi infiltrati periferici corneali, che si sono risolti con colliri steroidei e antibiotici 2).
Una cura inadeguata delle lenti a contatto può causare infiltrati limbali corneali. Il rischio è particolarmente elevato in caso di disinfezione insufficiente delle lenti morbide o di mancata sostituzione del contenitore. La sospensione dell’uso e l’applicazione di colliri antibiotici e steroidi a bassa concentrazione portano alla guarigione in circa una settimana, ma è necessario rivedere le lenti e la cura.
La diagnosi si basa sui reperti caratteristici della cornea all’esame con lampada a fessura e sulla conferma della blefarite. La presenza di infiltrati paralleli al limbo e di una zona chiara nella periferia corneale è determinante per la diagnosi.
Nei casi tipici non sono necessari esami aggiuntivi. Tuttavia, in presenza di difetto epiteliale, è indispensabile differenziare dalla cheratite infettiva e si esegue un raschiamento corneale per coltura.
Gli infiltrati stromali non infettivi possono anche essere causati dall’uso di lenti a contatto o da antigeni correlati a infezioni batteriche locali o sistemiche. Oltre alla cheratite flictenulare e alla cheratite limbale stafilococcica, nella diagnosi differenziale rientra anche la cheratite ulcerativa periferica associata a malattie autoimmuni 3).
Diagnosi differenziale con la cheratite infettiva
La cheratite infettiva è spesso centrale, progressiva e accompagnata da secrezione purulenta.
La cheratite limbale è limitata alla periferia, presenta una zona chiara e la coltura è negativa.
In caso di difetto epiteliale, il raschiamento corneale per coltura esclude un’infezione.
Diagnosi differenziale con l'ulcera di Mooren
L’ulcera di Mooren non presenta una zona trasparente tra il limbo e l’ulcera.
Si presenta come un’ulcera profonda a forma di cratere e progredisce in modo più invasivo.
Non è associata a malattie autoimmuni sistemiche, ma richiede una terapia immunosoppressiva.
La cheratite ulcerativa periferica (PUK) associata a collagenopatie insorge nel contesto di malattie sistemiche come l’artrite reumatoide e la granulomatosi con poliangioite. È più grave della cheratite marginale e spesso si accompagna a sclerite. La risposta ai colliri steroidei è scarsa ed è necessaria una terapia immunosoppressiva sistemica.
La degenerazione marginale di Terrien si presenta con assottigliamento della cornea periferica, ma con scarsi segni infiammatori e progressione lenta. Si osserva una zona trasparente, assenza di difetto epiteliale e spesso depositi lipidici.
Il trattamento della cheratite marginale mira a sopprimere l’infiammazione locale e rimuovere gli antigeni stafilococcici causali.
La prescrizione di base è l’uso combinato di colliri antibiotici e steroidi a bassa concentrazione.
| Farmaco | Posologia |
|---|---|
| Collirio antibiotico | Gatifloxacina ecc. 4 volte al giorno |
| Collirio steroideo | Fluorometolone 0,1% 4 volte al giorno |
| Unguento oftalmico antibatterico | Unguento oftalmico ecolicina prima di dormire |
In caso di blefarite associata, la pulizia del bordo palpebrale e l’applicazione di un unguento oftalmico antibatterico sono importanti per la gestione a lungo termine. In caso di recidive frequenti, si esegue una coltura batterica del bordo palpebrale e del sacco congiuntivale con test di sensibilità per selezionare l’antibiotico appropriato.
In caso di meibomite associata, una strategia efficace prevede la somministrazione iniziale di un antibiotico cefalosporinico per via orale, seguita dal passaggio a un macrolide orale per normalizzare la flora batterica delle ghiandole di Meibomio.
Per gli infiltrati marginali correlati alle lenti a contatto, l’uso delle lenti deve essere immediatamente sospeso. Con colliri antibiotici e steroidi a basso dosaggio, l’epitelio si ricopre in circa 3 giorni, ma l’infiltrato e l’iperemia persistono per 1-2 settimane.
Nei casi indotti da inibitori del checkpoint immunitario, la somministrazione di betametasone sodio fosfato 0,1% collirio e moxifloxacina 0,5% collirio 6 volte al giorno ha portato a un marcato miglioramento dell’infiltrato dopo 14 giorni. Il collirio steroideo è stato mantenuto durante la prosecuzione della chemioterapia e non si è osservata recidiva1).
Anche nei casi indotti dal vaccino, un collirio combinato antibiotico-steroideo si è dimostrato efficace. Alla seconda vaccinazione, il collirio è stato continuato e si è ottenuta la guarigione senza recidiva2).
Nel trattamento della cheratite batterica, l’opportunità di utilizzare steroidi per inibire la formazione di cicatrici è ancora dibattuta. L’effetto antinfiammatorio dei colliri steroidei può inibire la fusione corneale e la cicatrizzazione, migliorando il decorso visivo, ma è stato segnalato anche un rischio di peggioramento dell’infezione4). Nella cheratite marginale con difetto epiteliale, è sicuro iniziare gli steroidi dopo aver escluso un’infezione.
Se la blefarite non viene trattata, le recidive sono comuni. Per la prevenzione, l’igiene palpebrale (impacchi caldi e pulizia delle palpebre) è fondamentale. Si raccomanda di applicare regolarmente un unguento oftalmico antibatterico sul bordo palpebrale e, in caso di meibomite attiva, di continuare un macrolide orale in base all’attività. Il decorso naturale prevede la guarigione spontanea in 2-3 settimane, con conseguenze a lungo termine quasi assenti.
L’essenza della cheratite marginale è una reazione allergica di tipo III (ipersensibilità da immunocomplessi) alle tossine extracellulari degli stafilococchi che risiedono normalmente sul bordo palpebrale.
Nei pazienti sensibilizzati agli antigeni stafilococcici, l’antigene si lega agli anticorpi che diffondono dai vasi congiuntivali nello stroma corneale periferico. Gli immunocomplessi formati attivano il sistema del complemento, causando la migrazione e l’infiltrazione di neutrofili, con conseguente opacità stromale. Questa lesione può progredire fino al danno epiteliale e formare un’ulcera marginale.
A causa della distanza tra il centro della cornea e i vasi limbari, le proteine ad alto peso molecolare come IgM e C1 sono presenti in concentrazioni più elevate nella periferia corneale. Anche le cellule di Langerhans sono abbondantemente distribuite nella periferia corneale. La regione a 1-2 mm dal limbo presenta un rapporto antigene-anticorpo che favorisce la formazione di immunocomplessi più grandi, creando un ambiente incline alle reazioni infiammatorie.
Si ritiene che il centro della cornea, a causa della maggiore distanza dal limbo, abbia un contatto ridotto tra l’antigene e la via afferente del sistema immunitario, proteggendolo così dal danno immuno-mediato.
È stato dimostrato che il recettore Toll-like 2 (TLR2) e il fattore di differenziazione mieloide 88 (MyD88) svolgono un ruolo importante nel reclutamento dei neutrofili e nella produzione di citochine infiammatorie in risposta a Staphylococcus aureus.
Studi recenti stanno anche chiarendo il meccanismo attraverso il quale le moduline fenolo-solubili (PSM) degli stafilococchi inducono l’infiammazione corneale tramite il rilascio di allarmine e l’attivazione della via dipendente da IL-36.
L’epitelio, lo stroma e l’endotelio corneale esprimono costitutivamente PD-L1 a livelli elevati, contribuendo al mantenimento del privilegio immunitario della cornea. PD-L1 sopprime le cellule presentanti l’antigene nella periferia corneale e limita l’infiltrazione dei linfociti T. Gli inibitori di PD-1/PD-L1 causano l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene e il reclutamento dei linfociti T nella cornea, potendo indurre una cheratite autoimmune 1).
Il recettore ACE2 è significativamente espresso nella cornea. Si ipotizza che gli anticorpi contro la proteina spike prodotta dai vaccini a mRNA possano formare immunocomplessi a livello del recettore ACE2 corneale, scatenando una reazione di ipersensibilità di tipo III 2).
Con la diffusione dell’immunoterapia oncologica, gli eventi avversi oculari correlati agli ICI stanno attirando l’attenzione. L’incidenza degli eventi avversi oculari con gli inibitori di PD-1/PD-L1 è stimata tra il 3,3% e il 7,4%, più alta di quanto precedentemente ipotizzato 1). L’atezolizumab è considerato uno dei farmaci ICI più fortemente associati all’infiammazione oculare 1). La cheratite limbale è sempre più riconosciuta come un nuovo evento avverso correlato agli ICI, richiedendo attenzione alle complicanze corneali durante il trattamento del cancro.
Le segnalazioni di cheratite limbale dopo il vaccino anti-COVID-19 indicano che la cornea può essere un bersaglio della risposta immunitaria sistemica 2). Casi simili sono stati riportati dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche o iniezione intravitreale, suggerendo che l’esposizione a nuovi antigeni può scatenare una cheratite limbale attraverso una reazione di ipersensibilità di tipo III 2).
Il ruolo dei superantigeni e delle PSM degli stafilococchi nell’infiammazione corneale sta venendo chiarito. Mentre è improbabile che i superantigeni giochino un ruolo centrale nella cheratite marginale, è stato dimostrato sperimentalmente che le PSM inducono una marcata infiammazione corneale attraverso il rilascio di allarmine e la via dipendente da IL-36. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di terapie molecolari mirate in futuro.
