Mikrosporidien (Microsporidia) sind obligat intrazelluläre, sporenbildende Pilze. Früher wurden sie zu den Protozoen gezählt, aber genetische Analysen haben sie als hochspezialisierte Pilze mit einem von Mitochondrien abgeleiteten Organell (Mitosom) neu klassifiziert. Etwa 1200 Arten sind bekannt, von denen 15 an menschlichen Infektionen beteiligt sind.
Augeninfektionen zeigen zwei deutlich unterschiedliche klinische Bilder. Die Keratokonjunktivitis tritt häufig bei Immunsupprimierten auf, insbesondere bei HIV/AIDS-Patienten mit niedriger CD4+-T-Zellzahl. Die stromale Keratitis ist charakteristisch für Infektionen bei Immunkompetenten.
Eine Studie mit 4822 Patienten mit mikrobieller Keratitis in Indien ergab 19 Fälle (0,4 %) von Mikrosporidien-Keratitis. Die Berichte nehmen zu, insbesondere in Südostasien. In Japan wurden Fälle bei Personen, die vorübergehend aus Südostasien zurückkehrten, sowie Fälle ohne Reiseanamnese, die durch Bodenkontamination ausgelöst wurden, gemeldet. In den USA wurden kürzlich Fallserien im Zusammenhang mit Wasserexposition berichtet 2).
Ja, sie tritt auch bei Immunkompetenten auf. Bei Immunkompetenten manifestiert sie sich hauptsächlich als stromale Keratitis, mit Risikofaktoren wie Wasser-/Bodenexposition, Kontaktlinsentragen, Hornhautchirurgie usw. Weltweit nehmen die Berichte bei Immunkompetenten zu.
Hyperämie, Fremdkörpergefühl, Photophobie (Blendempfindlichkeit) und Sehverschlechterung sind die Hauptbeschwerden. Bei der keratokonjunktivitischen Form kann das Reizgefühl mild sein 5). Bei der stromalen Keratitis-Form schreiten die Symptome langsam voran, und es vergehen oft mehrere Monate bis über ein Jahr zwischen Beginn und Arztbesuch 6).
Die klinischen Bilder der keratokonjunktivitischen und der stromalen Keratitis-Form unterscheiden sich erheblich.
Keratokonjunktivitische Form
Multiple punktförmige Epithelläsionen: Grobe, erhabene runde bis ovale Epithelläsionen treten multifokal auf 1). Die Fluorescein-Färbung zeigt eine variable Anfärbbarkeit.
Nicht-eitrige Konjunktivitis: Begleitet von leichter bis mäßiger konjunktivaler Hyperämie, mit papillären oder follikulären Reaktionen.
Subepitheliale Infiltrate: Können sich nummulär oder diskoid ausbreiten 1).
Stromale Keratitis-Form
Multifokale granuläre Infiltrate: Weiße, feine granuläre Infiltrate, die im Hornhautstroma verstreut sind. Sie können ein kristallines Aussehen haben 7).
Langsame Progression: Die Läsionen vergrößern und verschmelzen allmählich und schreiten zentripetal zur Mitte hin fort 7).
Hornhautödem und Descemet-Falten: Können von Stromaödem und retrokornealen Beschlägen begleitet sein 1).
Multiple granuläre Infiltrate im Hornhautepithel sind ein charakteristischer Befund dieser Erkrankung, und die Abgrenzung zu multiplen subepithelialen Infiltraten durch Adenoviren ist wichtig. Wenn bei einem Patienten mit Reiseanamnese nach Südostasien multiple intraepitheliale granuläre Infiltrate festgestellt werden, sollte diese Erkrankung in Betracht gezogen und eine epitheliale Kürettage durchgeführt werden.
Bei Patienten mit keratokonjunktivaler Form wurde berichtet, dass nach Abklingen der epithelialen Form eine immunvermittelte Hornhautendothelitis auftrat 1). Zwölf Tage nach der Erstvorstellung traten eine plötzliche Sehverschlechterung (20/400), Hornhautödem und diffuse retrokorneale Beschläge auf, die sich unter Steroid-Augentropfen schnell besserten.
Die wichtigsten Mikrosporidien-Arten, die an menschlichen Augeninfektionen beteiligt sind, sind im Folgenden aufgeführt.
Die Exposition gegenüber Süßwasser (Seen, Teiche, Flüsse, Thermalquellen, Schwimmbäder) ist ein wichtiger Risikofaktor. In einer Fallserie aus Georgia, USA, hatten 10 von 15 Patienten eine Vorgeschichte von Wasserexposition wie Schwimmen in Seen, Aktivitäten in Sümpfen oder die Nutzung von Brunnenwasser 2). Auch der Kontakt mit Erde oder Schlamm ist ein Risiko.
Eine Mikrosporidien-Keratitis wird vermutet, wenn eine kulturnegative Keratitis nicht auf eine konventionelle Antibiotikatherapie anspricht 3). Der Nachweis von Sporen ist für die definitive Diagnose unerlässlich.
Die Färbung von Hornhautabstrichen ist die Grundlage der Diagnose. Zur Identifizierung des Erregers ist die Kombination von Abstrichmikroskopie und Kultur wünschenswert. Die Tests sollten vor der Gabe von Antibiotika durchgeführt werden.
Die wichtigsten Färbemethoden zum Nachweis von Sporen sind unten aufgeführt.
| Färbemethode | Färbeaussehen der Sporen | Merkmale |
|---|---|---|
| Modified Ziehl-Neelsen | Rot | Deutlich vor saurem Hintergrund |
| Calcofluor white | Grüne Fluoreszenz | Zielt auf die Chitinwand |
| Chromotrope 2R | Leuchtend rot | Auch bandartige Strukturen erkennbar |
Darüber hinaus werden Gram-Färbung (positiv), Giemsa-Färbung, periphere Irisvorderflächenverwachsungsfärbung und KOH-Direktmikroskopie verwendet 6). In der Histopathologie können mit der Masson-Trichrom-Färbung rote Sporen nachgewiesen werden 6).
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) ist als nicht-invasive diagnostische Hilfe nützlich. Charakteristisch ist das Vorhandensein zahlreicher hyperreflektiver ovaler Strukturen mit einem Durchmesser von etwa 5 µm, die im Hornhautstroma verstreut sind 7). Sie wird auch zum Nachweis von Erregern vor Operationen 7) und zur Überwachung des Behandlungserfolgs eingesetzt 3).
Mikrosporidien sind obligat intrazelluläre Parasiten und vermehren sich nicht auf herkömmlichen Kulturmedien, daher sind Kulturen typischerweise negativ, was charakteristisch ist 7).
Wichtige Differentialdiagnosen sind Herpeskeratitis, Acanthamoeba-Keratitis, Pilzkeratitis und Thygeson-Superfizialpunktatkeratitis 2). Mikrosporidien werden zusammen mit Parasiten wie Acanthamoeba als nicht-bakterielle Hornhautpathogene eingestuft 8).
Der Nachweis von Sporen durch Spezialfärbung (modifiziertes Ziehl-Neelsen, Calcofluor-Weiß usw.) von Hornhautabstrichen oder Hornhautbiopsiegewebe ist für die definitive Diagnose erforderlich. Die konfokale Mikroskopie kann nicht-invasiv sporenähnliche Strukturen nachweisen und ist als diagnostische Hilfe nützlich 7). Die Transmissionselektronenmikroskopie ist der Goldstandard, aber für die tägliche Diagnose nicht praktikabel.
Es gibt keine etablierten Richtlinien für die Mikrosporidien-Keratitis; die Behandlung erfolgt je nach Art und Schweregrad der Erkrankung.
Behandlung des epithelialen Typs
Epithelabrasion : dient sowohl der Diagnose als auch der Behandlung. Entfernt die Sporen im Epithel physikalisch.
Voriconazol 1-2% Augentropfen : Eine hohe Wirksamkeit als Monotherapie wurde berichtet 2). Im Durchschnitt wurde bei allen Fällen nach etwa 40 Tagen eine Aktivitätsrückbildung erreicht 2).
Fluorchinolon-Augentropfen : Eine Monotherapie mit Moxifloxacin usw. ist ebenfalls wirksam, mit einer berichteten Rückbildung in 99% der Fälle.
Beobachtung : Kann bei immunkompetenten Personen spontan abheilen.
Behandlung des stromalen Typs
Voriconazol Augentropfen + orales Albendazol : Eine vollständige Rückbildung der Stromatrübung wurde nach 4-wöchiger Kombinationstherapie berichtet 3).
PHMB + Chlorhexidin + Fluconazol : Eine Rückbildung wurde mit einer Dreifachkombination von PHMB 0,04%, Chlorhexidin 0,04% und Fluconazol 0,3% erreicht 4).
Fumagillin Augentropfen : 2 mg/mL, beginnend mit einer hohen Dosis und über 2 Jahre allmählich reduziert, heilte ohne Rezidiv 7).
Therapeutische Hornhauttransplantation : Wird bei Versagen der medikamentösen Therapie durchgeführt. Beide Verfahren, PKP und DALK, wurden berichtet 6)7).
Die stromale Mikrosporidien-Keratitis ist oft therapieresistent. In einer großen Fallserie benötigten 25 von 34 Patienten (73,5%) eine Hornhauttransplantation 4). Andererseits haben sich in den letzten Jahren Fälle von Heilung allein durch konservative medikamentöse Therapie angesammelt 3)4). Wenn die Läsion langsam fortschreitet und keine Augenkomplikationen auftreten, kann das geduldige Fortsetzen der medikamentösen Therapie eine Option sein 4).
Es wurde darauf hingewiesen, dass epitheliales Abkratzen nicht nur bei der epithelialen, sondern auch bei der stromalen Form die Medikamentenpenetration fördern und zur Heilung beitragen kann 4).
Es wurden mehrere Fälle von Heilung allein durch medikamentöse Therapie berichtet. Es gibt Fälle von Heilung mit Voriconazol-Augentropfen + oralem Albendazol 3) oder PHMB + Chlorhexidin + Fluconazol + oralem Albendazol 4). In einer großen Fallserie benötigten jedoch etwa 74 % eine Hornhauttransplantation, und therapierefraktäre Fälle sind nicht selten.
Die Infektion mit Mikrosporidien erfolgt über umweltresistente Sporen. Die Sporengröße beträgt je nach Art 1–4 µm und ist damit winzig.
Für das Eindringen in die Wirtszelle wird ein für Mikrosporidien charakteristischer Polartubulus verwendet. Durch osmotische Druckänderungen in der Spore wird der Polartubulus umgestülpt und ausgestreckt, wodurch er die benachbarte Wirtszellmembran durchdringt. Durch den Polartubulus wird der Sporeninhalt (Sporoplasma) in das Wirtszytoplasma injiziert.
Die in die Wirtszelle eingedrungenen Mikrosporidien vermehren sich intrazellulär und füllen das Zytoplasma. Wenn die Sporen reifen, lysiert die Wirtszelle und neue Sporen werden in die Umgebung freigesetzt. Die freigesetzten Sporen breiten sich auf benachbarte Zellen und die äußere Umgebung aus und vergrößern die Infektion.
Der Infektionsweg zur Augenoberfläche ist nicht vollständig geklärt. Es wird ein direkter Kontakt mit kontaminiertem Wasser oder eine traumatische Inokulation auf die Augenoberfläche vermutet. Mikrosporidien können im Wirt in einem latenten Zustand verbleiben und bei Immunschwäche reaktiviert werden. Eine Übertragung nach Transplantation über Spenderhornhäute wurde ebenfalls berichtet.
Die Wirtsabwehr gegen eine Mikrosporidien-Infektion umfasst sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunität 5). Die lokale Anwendung von Steroiden (nicht nur Augentropfen, sondern auch intravitreale Injektionen) unterdrückt die lokale Immunität und kann die Entwicklung einer Mikrosporidien-Keratitis als opportunistische Infektion fördern 5). Es wurde auch experimentell gezeigt, dass Cyclosporin die Immunantwort auf Mikrosporidien moduliert 5).
Bei der stromalen Form befinden sich zahlreiche Sporen zwischen den Kollagenlamellen des Hornhautstromas, und innerhalb der Keratozyten werden etwas kleinere Strukturen beobachtet 3). Die Entzündungsreaktion ist relativ mild, was den langsamen Verlauf widerspiegelt.
Die Evidenz zur Diagnose und Behandlung der Mikrosporidien-Keratitis basiert hauptsächlich auf Fallberichten und kleinen Fallserien; es gibt keine großen prospektiven Studien. Nachfolgend werden bemerkenswerte neuere Erkenntnisse aufgeführt.
Huang AS et al. (2021) berichteten über 15 Fälle von Mikrosporidien-Keratitis, die über 10 Jahre im US-Bundesstaat Georgia gesammelt wurden 2). Alle Fälle waren immunkompetent, und bei 10 Fällen wurde eine Exposition gegenüber Süßwasser bestätigt. Eine Monotherapie mit 1-2% Voriconazol-Augentropfen führte in allen Fällen zu einem Rückgang der Aktivität, mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 40,1 ± 17,1 Tagen.
Spena et al. (2023) berichteten über 3 Fälle von Mikrosporidien-Stromakeratitis nach Hornhauttransplantation 7). Alle Fälle wurden zunächst als Herpes-Keratitis diagnostiziert. Die In-vivo-Konfokalmikroskopie war für den präoperativen Erregernachweis nützlich, und eine therapeutische Hornhauttransplantation in Kombination mit Fumagillin-Augentropfen (2 mg/mL, hohe Anfangsdosis, langsame Reduktion) führte zur Heilung ohne Rezidiv.
Raghavan et al. (2022) erreichten bei einer über 9 Monate mit Steroiden behandelten stromalen Mikrosporidien-Keratitis eine vollständige Rückbildung durch eine Dreifachkombination aus PHMB 0,04% + Chlorhexidin 0,04% + Fluconazol 0,3% und oralem Albendazol 4). Sie deuten an, dass die epitheliale Kürettage die Medikamentenpenetration förderte und zur Heilung beigetragen haben könnte.
Zukünftige Herausforderungen sind die Standardisierung der optimalen Konzentration und Behandlungsdauer der Voriconazol-Monotherapie, die Etablierung eines nicht-invasiven Diagnoseprotokolls mittels Konfokalmikroskopie und die Aufklärung des epidemiologischen Zusammenhangs zwischen Umweltfaktoren einschließlich Wasserexposition und Krankheitsausbruch. Nach der Neuklassifizierung von Mikrosporidien als Pilze ist auch eine systematische Wirksamkeitsbewertung von Antimykotika erforderlich.
- Chandran K, Tendolkar S, Kalra P, et al. Rare presentation of sequential epithelial microsporidiosis and endotheliitis. BMJ Case Rep. 2021;14:e237490.
- Huang AS, Cho JS, Bertram BA. Microsporidial keratitis related to water exposure: a case series. Cureus. 2021;13(6):e15760.
- Donovan CP, Margo CE, Espana EM. Stromal microsporidial keratitis successfully treated with medical therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101178.
- Raghavan A, Raja DR, Venkatapathy N, et al. A case of stromal microsporidiosis: medical strategies employed for successful resolution. BMJ Case Rep. 2022;15:e246233.
- Chou TY, Bansal J, Seidman R, et al. Bilateral microsporidial keratoconjunctivitis in a clinically healthy female receiving intravitreal steroid injections: associations and potential risk factors. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101659.
- Alabduljabbar M, Sirajuddin F, Maktabi A, et al. A rare microsporidial infection in lamellar corneal tissue, following transepithelial photorefractive keratectomy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:127-133.
- Spena R, Bovone C, Ciarmatori N, et al. Microsporidial stromal keratitis in post-keratoplasty eyes. J Clin Med. 2023;12:3706.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P95-P198.
