Микроспоридии (Microsporidia) — облигатные паразитические спорообразующие грибы. Ранее их относили к простейшим, но генетический анализ переклассифицировал их как высокоспециализированные грибы, содержащие органеллу, происходящую от митохондрий (митосому). Известно около 1200 видов, из которых 15 участвуют в инфекциях человека.
Глазные инфекции имеют две четко различные клинические картины. Кератоконъюнктивит чаще встречается у иммунокомпрометированных, особенно у пациентов с ВИЧ/СПИДом и низким уровнем CD4+ Т-клеток. Стромальный кератит характерен для инфекций у иммунокомпетентных.
Исследование 4822 пациентов с микробным кератитом в Индии выявило 19 случаев (0,4%) микроспоридиозного кератита. Сообщения увеличиваются, особенно в Юго-Восточной Азии. В Японии были зарегистрированы случаи у лиц, временно возвращающихся из Юго-Восточной Азии, а также случаи без поездок, вызванные загрязнением почвы. В последнее время в США сообщается о сериях случаев, связанных с контактом с водой 2).
Да, он также возникает у иммунокомпетентных. У иммунокомпетентных он проявляется в основном как стромальный кератит, с факторами риска, такими как контакт с водой/почвой, ношение контактных линз, операции на роговице и др. В последние годы сообщения о случаях у иммунокомпетентных растут во всем мире.
Основными жалобами являются гиперемия, ощущение инородного тела, светобоязнь (ослепительность) и снижение остроты зрения. При кератоконъюнктивитной форме может наблюдаться лишь легкое раздражение 5). При стромальной форме кератита симптомы прогрессируют медленно, и нередко от начала заболевания до обращения проходит от нескольких месяцев до более года 6).
Клиническая картина значительно различается между кератоконъюнктивитной и стромальной формами.
Кератоконъюнктивитная форма
Множественные точечные эпителиальные поражения: грубые, приподнятые округлые или овальные эпителиальные поражения, появляющиеся мультифокально 1). Окрашивание флуоресцеином показывает вариабельное прокрашивание.
Негнойный конъюнктивит: сопровождается легкой или умеренной гиперемией конъюнктивы, с папиллярной или фолликулярной реакцией.
Субэпителиальные инфильтраты: могут прогрессировать до нуммулярной или дискоидной формы 1).
Стромальная форма кератита
Мультифокальные гранулярные инфильтраты: мелкие белые гранулярные инфильтраты, рассеянные в строме роговицы. Иногда могут иметь кристаллический вид 7).
Медленное прогрессирование: поражения постепенно увеличиваются и сливаются, центростремительно распространяясь к центру 7).
Отек роговицы и складки десцеметовой мембраны: могут сопровождаться стромальным отеком и ретрокорнеальными преципитатами 1).
Множественные гранулярные инфильтраты в эпителии роговицы являются характерным признаком данного заболевания, и важно проводить дифференциальную диагностику с множественными субэпителиальными инфильтратами, вызванными аденовирусом. Если у пациента с историей поездки в Юго-Восточную Азию обнаруживаются множественные интраэпителиальные гранулярные инфильтраты, следует заподозрить данное заболевание и выполнить соскоб эпителия.
У пациентов с кератоконъюнктивальной формой сообщалось о случаях иммуноопосредованного эндотелиита роговицы, возникшего после разрешения эпителиальной формы 1). Через 12 дней после первого обращения появились резкое снижение зрения (20/400), отек роговицы и диффузные ретрокорнеальные преципитаты, которые быстро улучшились на фоне стероидных капель.
Основные виды микроспоридий, участвующих в глазных инфекциях человека, перечислены ниже.
Воздействие пресной воды (озера, пруды, реки, горячие источники, бассейны) является важным фактором риска. В серии случаев из штата Джорджия, США, у 10 из 15 пациентов был подтвержден анамнез контакта с водой, такой как купание в озере, деятельность на болотах или использование колодезной воды 2). Контакт с почвой или грязью также представляет риск.
Микроспоридиальный кератит подозревается при культурально-негативном кератите, не отвечающем на традиционную антибиотикотерапию 3). Для окончательного диагноза необходимо обнаружение спор.
Окрашивание соскобов роговицы является основой диагностики. Для идентификации возбудителя желательно сочетать микроскопию мазка и культуральное исследование. Рекомендуется проводить тесты до назначения антибиотиков.
Основные методы окрашивания, полезные для обнаружения спор, приведены ниже.
| Метод окрашивания | Вид окрашенных спор | Особенности |
|---|---|---|
| Modified Ziehl-Neelsen | Красный | Четко на кислом фоне |
| Calcofluor white | Зеленая флуоресценция | Нацелен на хитиновую стенку |
| Хромотроп 2R | Ярко-красный | Также видны лентовидные структуры |
Кроме того, используются окраска по Граму (положительная), окраска по Гимзе, окраска периферических передних синехий радужки и прямая микроскопия с KOH 6). При гистопатологии с помощью окраски трихромом по Массону можно выявить красные споры 6).
Прижизненная конфокальная микроскопия (IVCM) полезна как неинвазивный диагностический метод. Характерно наличие множества гиперрефлективных овальных структур диаметром около 5 мкм, рассеянных в строме роговицы 7). Она также используется для выявления возбудителя перед операцией 7) и для мониторинга эффективности лечения 3).
Микроспоридии являются облигатными внутриклеточными паразитами и не размножаются на обычных питательных средах, поэтому посевы обычно отрицательны, что характерно 7).
Важные дифференциальные диагнозы включают герпетический кератит, акантамебный кератит, грибковый кератит и поверхностный точечный кератит Тайгесона 2). Микроспоридии, наряду с такими паразитами, как акантамеба, классифицируются как небактериальные возбудители кератита 8).
Обнаружение спор с помощью специального окрашивания (модифицированный Циль-Нильсен, калькофлюоровый белый и др.) соскоба роговицы или биоптата роговицы необходимо для окончательного диагноза. Конфокальная микроскопия позволяет неинвазивно выявлять спорообразные структуры и полезна в качестве вспомогательного средства диагностики 7). Трансмиссионная электронная микроскопия является золотым стандартом, но не практична для повседневной диагностики.
Не существует установленных рекомендаций по лечению микроспоридиального кератита; лечение проводится в зависимости от типа и тяжести заболевания.
Лечение эпителиального типа
Скарификация эпителия : одновременно диагностическая и лечебная. Физически удаляет споры внутри эпителия.
Глазные капли вориконазол 1-2% : сообщается о высокой эффективности в качестве монотерапии 2). В среднем примерно через 40 дней у всех пациентов наблюдалось разрешение активности 2).
Глазные капли фторхинолоны : монотерапия моксифлоксацином и др. также эффективна, разрешение сообщается в 99% случаев.
Наблюдение : может спонтанно разрешиться у иммунокомпетентных лиц.
Лечение стромального типа
Глазные капли вориконазол + пероральный альбендазол : сообщается о полном разрешении стромального помутнения после 4-недельной комбинированной терапии 3).
PHMB + хлоргексидин + флуконазол : разрешение было достигнуто с помощью тройной комбинации PHMB 0,04%, хлоргексидина 0,04% и флуконазола 0,3% 4).
Глазные капли фумагиллин : 2 мг/мл, начиная с высокой дозы и постепенно снижая в течение 2 лет, привело к излечению без рецидива 7).
Лечебная трансплантация роговицы : выполняется при неэффективности медикаментозной терапии. Сообщается об обеих методиках: PKP и DALK 6)7).
Стромальный микроспоридиальный кератит часто устойчив к лечению. В большой серии случаев 25 из 34 пациентов (73,5%) потребовали трансплантации роговицы 4). С другой стороны, в последние годы накапливаются случаи излечения только с помощью консервативной медикаментозной терапии 3)4). Если поражение медленно прогрессирует и нет глазных осложнений, терпеливое продолжение медикаментозной терапии может быть вариантом 4).
Было высказано предположение, что эпителиальный соскоб может способствовать проникновению лекарств и способствовать заживлению не только при эпителиальном, но и при стромальном типе 4).
Сообщалось о нескольких случаях излечения только с помощью медикаментозной терапии. Имеются случаи излечения с помощью вориконазола в глазных каплях + перорального альбендазола 3) или PHMB + хлоргексидина + флуконазола + перорального альбендазола 4). Однако в крупной серии случаев около 74% потребовали пересадки роговицы, и случаи, рефрактерные к медикаментозной терапии, встречаются нередко.
Инфекция микроспоридиями происходит через устойчивые к окружающей среде споры. Размер спор составляет 1–4 мкм в зависимости от вида, они очень малы.
Для проникновения в клетку-хозяина микроспоридии используют характерную полярную трубочку. Изменения осмотического давления внутри споры вызывают выворачивание и удлинение полярной трубочки, которая пронзает мембрану соседней клетки-хозяина. Через полярную трубочку содержимое споры (спороплазма) впрыскивается в цитоплазму клетки-хозяина.
Микроспоридии, проникшие в клетку-хозяина, размножаются внутри клетки и заполняют цитоплазму. Когда споры созревают, клетка-хозяин лизируется, и новые споры высвобождаются в окружающую среду. Высвобожденные споры распространяются на соседние клетки и во внешнюю среду, расширяя инфекцию.
Путь инфицирования поверхности глаза полностью не выяснен. Предполагается прямой контакт с загрязненной водой или травматическая инокуляция на поверхность глаза. Микроспоридии могут оставаться в латентном состоянии в хозяине и реактивироваться при иммунодефиците. Также сообщалось о передаче после трансплантации через донорскую роговицу.
Защита хозяина от инфекции микроспоридиями включает как клеточный, так и гуморальный иммунитет 5). Местное применение стероидов (не только глазных капель, но и интравитреальных инъекций) подавляет местный иммунитет и может способствовать развитию микроспоридиального кератита как оппортунистической инфекции 5). Также было экспериментально показано, что циклоспорин модулирует иммунный ответ на микроспоридии 5).
При стромальном типе многочисленные споры присутствуют между коллагеновыми пластинками стромы роговицы, а внутри кератоцитов наблюдаются несколько более мелкие структуры 3). Воспалительная реакция относительно слабая, что отражает медленное прогрессирование.
Доказательства диагностики и лечения микроспоридиального кератита в основном основаны на отчетах о случаях и небольших сериях; крупных проспективных исследований не существует. Ниже приведены примечательные недавние результаты.
Huang AS и соавт. (2021) сообщили о 15 случаях микроспоридиального кератита, накопленных за 10 лет в штате Джорджия, США 2). Все случаи были у иммунокомпетентных лиц, у 10 случаев подтверждено воздействие пресной воды. Монотерапия глазными каплями вориконазола 1-2% привела к регрессу активности во всех случаях, средняя продолжительность лечения составила 40,1 ± 17,1 дня.
Spena и соавт. (2023) сообщили о 3 случаях микроспоридиального стромального кератита, развившегося после трансплантации роговицы 7). Все случаи изначально были диагностированы как герпетический кератит. Конфокальная микроскопия in vivo была полезна для предоперационного выявления возбудителя, а лечебная трансплантация роговицы в сочетании с глазными каплями фумагиллина (2 мг/мл, высокая начальная доза с длительным постепенным снижением) привела к излечению без рецидивов.
Raghavan и соавт. (2022) достигли полного регресса стромального микроспоридиального кератита, получавшего стероидную терапию в течение 9 месяцев, с помощью тройной комбинации PHMB 0,04% + хлоргексидин 0,04% + флуконазол 0,3% и перорального альбендазола 4). Они предполагают, что соскабливание эпителия могло способствовать проникновению лекарств и способствовать заживлению.
В будущем задачами являются стандартизация оптимальной концентрации и продолжительности монотерапии вориконазолом, разработка неинвазивного диагностического протокола с помощью конфокальной микроскопии и выяснение эпидемиологической связи между факторами окружающей среды, включая воздействие воды, и возникновением заболевания. После переклассификации микроспоридий в грибы также требуется систематическая оценка эффективности противогрибковых препаратов.
- Chandran K, Tendolkar S, Kalra P, et al. Rare presentation of sequential epithelial microsporidiosis and endotheliitis. BMJ Case Rep. 2021;14:e237490.
- Huang AS, Cho JS, Bertram BA. Microsporidial keratitis related to water exposure: a case series. Cureus. 2021;13(6):e15760.
- Donovan CP, Margo CE, Espana EM. Stromal microsporidial keratitis successfully treated with medical therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101178.
- Raghavan A, Raja DR, Venkatapathy N, et al. A case of stromal microsporidiosis: medical strategies employed for successful resolution. BMJ Case Rep. 2022;15:e246233.
- Chou TY, Bansal J, Seidman R, et al. Bilateral microsporidial keratoconjunctivitis in a clinically healthy female receiving intravitreal steroid injections: associations and potential risk factors. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101659.
- Alabduljabbar M, Sirajuddin F, Maktabi A, et al. A rare microsporidial infection in lamellar corneal tissue, following transepithelial photorefractive keratectomy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:127-133.
- Spena R, Bovone C, Ciarmatori N, et al. Microsporidial stromal keratitis in post-keratoplasty eyes. J Clin Med. 2023;12:3706.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P95-P198.
