角膜結膜炎型
微孢子蟲角膜炎
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是微孢子蟲角膜炎？
Section titled “1. 什麼是微孢子蟲角膜炎？”微孢子蟲（Microsporidia）是專性寄生的孢子形成真菌。曾歸類為原蟲，但基因分析將其重新歸類為保留粒線體衍生胞器（mitosome）的高度特化真菌。已知約1200種，其中15種與人類感染相關。
眼部感染有兩種截然不同的臨床表現。角膜結膜炎型多見於免疫缺陷者，尤其是CD4陽性T細胞計數低的HIV/AIDS患者。角膜基質炎型是免疫功能正常者感染的特徵。
在印度一項對4822例微生物性角膜炎患者的研究中，19例（0.4%）為微孢子蟲角膜炎。報告病例主要在東南亞呈增加趨勢。日本也有從東南亞臨時回國時發現的病例，以及無旅行史但由土壤污染誘發的病例。近年來，美國也報告了與水暴露相關的病例聚集2)。
Q
免疫功能正常者也會罹患微孢子蟲角膜炎嗎？
A
免疫功能正常者也會患病。免疫功能正常者主要表現為角膜基質炎型，危險因子包括水暴露、土壤暴露、隱形眼鏡佩戴、角膜手術後等。近年來，全球免疫功能正常者的報告正在增加。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Geeta K Vemuganti, Prashant Garg, Savitri Sharma, Joveeta Joseph, et al. Is Microsporidial keratitis an emerging cause of stromal keratitis? – a case series study 2005 Aug 17 BMC Ophthalmol. 2005 Aug 17; 5:19 Figure 2. PMCID: PMC1200253. License: CC BY.
主要主訴為充血、異物感、畏光和視力下降。在角膜結膜炎型中，可能僅有輕度刺激感5)。在角膜實質炎型中，症狀緩慢進展，從發病到就診可能需要數月到一年以上6)。
角膜實質炎型
多灶性顆粒狀浸潤：白色細顆粒狀浸潤散在於角膜實質。有時呈結晶樣外觀7)。
緩慢進展：病變逐漸擴大並融合，向心性進展7)。
角膜水腫和Descemet膜皺襞：可能伴有實質水腫和角膜後沉著物1)。
角膜上皮內多發性顆粒狀浸潤是本病的特徵性表現，與腺病毒引起的多發性角膜上皮下浸潤的鑑別很重要。對於有東南亞旅行史的患者，如果發現角膜上皮內多發性顆粒狀浸潤，應考慮本病並進行上皮刮除。
在角膜結膜炎患者中，有報告指出上皮型消退後續發免疫媒介性角膜內皮炎1)。初診12天後出現急劇視力下降（20/400）、角膜水腫和瀰漫性角膜後沉著物，使用類固醇眼藥水後迅速改善。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”以下列出與人類眼部感染相關的主要微孢子蟲種類。
- Encephalitozoon hellem：角膜結膜炎的主要病原種。從鳥類中檢出。
- Encephalitozoon cuniculi：引起角膜結膜炎和播散性感染。
- Vittaforma corneae：角膜感染的重要病原種。
- Nosema ocularum：與眼部感染相關。
- 免疫缺陷：HIV/AIDS（尤其是CD4陽性T細胞計數<100/mm³）是最大的風險因素。
- 水暴露：淡水湖、池塘、溫泉、游泳池。美國15例中有10例有環境暴露史，包括湖中水肺潛水、沼澤地獵鴨、淡水池游泳2)。
- 角膜手術後：Trans-PRK後6)、LASIK後、角膜移植後7)有發病案例。
- 類固醇使用：除局部類固醇眼藥水外，玻璃體內類固醇注射也可能成為風險因素5)。
- 隱形眼鏡佩戴：增加與污染水的接觸機會。
- 土壤/泥土暴露：也有來自橄欖球等運動的報導。
Q
哪些環境暴露是風險因子？
A
接觸淡水湖泊、池塘、河流、溫泉和游泳池是重要的風險因子。在美國喬治亞州的一個病例系列中，15例中有10例有湖水游泳、沼澤活動或使用井水等水接觸史2)。接觸土壤或泥土也是風險。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”當培養陰性的角膜炎對常規抗菌治療無反應時，應懷疑微孢子蟲角膜炎3)。確診必須檢測到孢子。
塗片鏡檢與染色方法
Section titled “塗片鏡檢與染色方法”角膜刮取物的染色是診斷的基礎。建議結合塗片鏡檢和培養來鑑定致病菌。建議在抗菌藥物使用前進行檢查。
以下列出檢測孢子有用的主要染色方法。
| 染色方法 | 孢子染色外觀 | 特點 |
|---|---|---|
| 改良Ziehl-Neelsen染色 | 紅色 | 在酸性背景下清晰可見 |
| Calcofluor white | 綠色螢光 | 靶向幾丁質壁 |
| Chromotrope 2R | 鮮紅色 | 也可觀察到帶狀結構 |
其他使用的染色包括革蘭氏染色（陽性）、吉姆薩染色、周邊虹膜前粘連染色和KOH直接鏡檢6)。組織病理學上，Masson三色染色可識別紅色孢子6)。
共聚焦顯微鏡
Section titled “共聚焦顯微鏡”活體共聚焦顯微鏡（IVCM）是一種有用的非侵入性診斷輔助工具。特徵性表現為角膜基質內散在大量直徑約5 µm的高反射卵圓形結構7)。它也用於術前病原體檢測7)和治療效果監測3)。
- PCR檢測：種特異性PCR可在分子層面鑑定 Encephalitozoon 屬。但PCR也能檢測到死菌的DNA，因此解釋結果時需謹慎。
- 透射電子顯微鏡（TEM）：是鑑定微孢子蟲的黃金標準，但成本高、耗時長，不適用於常規診斷。
- 角膜活檢：當培養陰性且經驗性治療無效時考慮3)。從浸潤邊緣取樣可提高活病原體的檢出率8)。
微孢子蟲是專性細胞內寄生蟲，在標準培養基中不生長，因此培養檢查通常為陰性7)。
重要的鑑別診斷包括皰疹性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎和Thygeson淺層點狀角膜炎2)。微孢子蟲與棘阿米巴等寄生蟲一起被歸類為非細菌性角膜病原體8)。
Q
診斷微孢子蟲角膜炎最有效的檢查是什麼？
A
通過角膜刮取物或角膜活檢組織的特殊染色（如改良Ziehl-Neelsen染色、calcofluor white染色）檢測孢子是確診所必需的。共聚焦顯微鏡可以非侵入性檢測孢子樣結構，作為診斷輔助很有用7)。穿透式電子顯微鏡是黃金標準，但不適用於日常診斷。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”微孢子蟲角膜炎尚無既定指引，治療根據疾病類型和嚴重程度進行。
上皮型的治療
上皮刮除：兼具診斷和治療作用。物理去除上皮內的孢子。
伏立康唑1-2%眼藥水：單藥治療報告了很高的有效性2)。平均約40天後所有病例活動性消退2)。
氟喹諾酮類眼藥水：莫西沙星等單藥治療也有效，報告99%的病例消退。
觀察：免疫功能正常者可能自行消退。
實質型的治療
實質型微孢子蟲角膜炎常治療抵抗。在大規模病例系列中，34例中有25例（73.5%）需要角膜移植4)。然而，近年來僅通過保守藥物治療治癒的病例正在累積3)4)。如果病變緩慢進展且無眼部併發症，耐心繼續藥物治療也是一種選擇4)。
有研究指出，上皮刮除不僅對上皮型，而且對實質型也可能促進藥物滲透並有助於癒合4)。
Q
微孢子蟲角膜基質炎能否僅透過藥物治療治癒？
A
已有數例僅透過藥物治療治癒的報告。有使用伏立康唑眼藥水合併口服阿苯達唑3)，以及PHMB+氯己定+氟康唑+口服阿苯達唑4)治癒的案例。然而，在大規模病例彙整中，約74%需要角膜移植，藥物治療無效的病例也不少見。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”微孢子蟲感染透過具有環境抵抗力的孢子發生。孢子大小因種類而異，約為1至4微米，非常微小。
侵入宿主細胞時，微孢子蟲使用其特有的極管。孢子內滲透壓變化導致極管外翻並伸展，穿透鄰近的宿主細胞膜。孢子內容物（孢子原質）透過極管注入宿主細胞質中。
侵入宿主細胞後，微孢子蟲在細胞內增殖並充滿細胞質。孢子成熟後，宿主細胞裂解，釋放出新的孢子到周圍。釋放的孢子擴散到鄰近細胞或外部環境，擴大感染。
眼表的感染途徑尚未完全闡明。推測為直接接觸污染水或外傷性接種到眼表。微孢子蟲可能在宿主体內保持潛伏狀態，並在免疫抑制時再激活。也有通過捐贈者角膜移植後傳播的報告。
宿主對微孢子蟲感染的防禦涉及細胞免疫和體液免疫5)。局部使用類固醇（不僅包括眼藥水，還包括玻璃體內注射）會抑制局部免疫，可能促進微孢子蟲角膜炎作為伺機性感染的發生5)。實驗顯示，環孢素也能調節對微孢子蟲的免疫反應5)。
在角膜基質炎型中，角膜基質的膠原板層間存在大量孢子，角膜細胞（角膜基質細胞）內也可見稍小的結構3)。發炎反應相對輕微，反映了緩慢進展的病理過程。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”關於微孢子蟲角膜炎診斷和治療的證據主要基於病例報告和小規模病例彙整，缺乏大規模前瞻性研究。以下展示近年值得關注的發現。
Huang AS等人（2021）報告了美國喬治亞州10年間累積的15例微孢子蟲角膜炎2)。所有病例均為免疫功能正常者，其中10例有淡水暴露史。使用1-2%伏立康唑眼藥水單一療法後，所有病例的活動性均消退，平均治療時間為40.1±17.1天。
Spena等人（2023）報告了3例角膜移植後發生的微孢子蟲角膜基質炎7)。所有病例最初均被診斷為皰疹性角膜炎。活體共焦顯微鏡對術前病原體檢測有用，透過治療性角膜移植合併夫馬潔林眼藥水（2 mg/mL，高劑量起始並長期逐漸減量）治癒，無復發。
Raghavan等人（2022）對一例接受9個月類固醇治療的基質型微孢子蟲角膜炎，使用PHMB 0.04%+氯己定0.04%+氟康唑0.3%三藥聯合療法合併口服阿苯達唑，實現了完全消退4)。提示上皮刮除促進藥物滲透可能有助於治癒。
未來的挑戰包括：標準化伏立康唑單一療法的最佳濃度和療程，建立基於共焦顯微鏡的非侵入性診斷方案，以及闡明包括水暴露在內的環境因素與發病的流行病學關聯。鑑於微孢子蟲被重新分類為真菌，還需要系統評估抗真菌藥物的療效。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”
- Chandran K, Tendolkar S, Kalra P, et al. Rare presentation of sequential epithelial microsporidiosis and endotheliitis. BMJ Case Rep. 2021;14:e237490.
- Huang AS, Cho JS, Bertram BA. Microsporidial keratitis related to water exposure: a case series. Cureus. 2021;13(6):e15760.
- Donovan CP, Margo CE, Espana EM. Stromal microsporidial keratitis successfully treated with medical therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101178.
- Raghavan A, Raja DR, Venkatapathy N, et al. A case of stromal microsporidiosis: medical strategies employed for successful resolution. BMJ Case Rep. 2022;15:e246233.
- Chou TY, Bansal J, Seidman R, et al. Bilateral microsporidial keratoconjunctivitis in a clinically healthy female receiving intravitreal steroid injections: associations and potential risk factors. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101659.
- Alabduljabbar M, Sirajuddin F, Maktabi A, et al. A rare microsporidial infection in lamellar corneal tissue, following transepithelial photorefractive keratectomy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:127-133.
- Spena R, Bovone C, Ciarmatori N, et al. Microsporidial stromal keratitis in post-keratoplasty eyes. J Clin Med. 2023;12:3706.
- American Academy of Ophthalmology. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P95-P198.