Die Pilzkeratitis ist ein Sammelbegriff für eine Hornhautentzündung, die durch eine Pilzinfektion der Hornhaut verursacht wird. Sie wird auch als „Keratomykose“ bezeichnet, einschließlich Zuständen, bei denen Pilze in der Hornhaut ohne Entzündung proliferieren, aber die 3. Auflage der japanischen Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis verwendet den Begriff „Pilzkeratitis“ für die üblichen entzündlichen Fälle 1).
Pilze werden morphologisch in die folgenden zwei Kategorien unterteilt. Beide unterscheiden sich erheblich in klinischem Bild, Risikofaktoren und Behandlungsstrategie.
Fadenpilze: verzweigte, fadenförmige, mehrzellige Strukturen. Zu den Erregern gehören Fusarium solani und andere Fusarium-Arten, Aspergillus-Arten, Alternaria-Arten, Paecilomyces-Arten usw. 1)
Hefeartige Pilze: einzellig wachsend, kugelig bis oval, Durchmesser etwa 3–4 μm. Die meisten gehören zur Gattung Candida, wobei C. albicans die repräsentative Spezies ist 1)
Epidemiologisch gesehen werden filamentöse Pilzinfektionen durch Traumata mit Pilzen verursacht, die auf Pflanzenoberflächen oder im Boden leben, und daher als „ländlicher Typ“ bezeichnet, während Hefeinfektionen mit Augenerkrankungen oder Steroid-Augentropfen assoziiert sind und daher als „städtischer Typ“ bezeichnet werden.
Eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie von Inoue et al. (2016, Japanese Journal of Ophthalmology) berichtet über den aktuellen Stand der Patientencharakteristika, klinischen Befunde, Behandlung und Prognose der Pilzkeratitis8). Weltweit ist die Häufigkeit in wärmeren Regionen höher, und es wird geschätzt, dass in tropischen und subtropischen Gebieten jährlich über eine Million Menschen betroffen sind7). In gemäßigten asiatischen Zonen zeigt die Gattung Alternaria die dritthäufigste Isolationsrate unter den filamentösen Pilzen, nach Candida und Fusarium1). In gemäßigten Zonen werden neben Fusarium auch seltene Erreger wie Curvularia sporadisch berichtet6).
Es ist selten, dass eine Pilzkeratitis in einem gesunden Auge ohne Risikofaktoren auftritt; häufig liegen Auslöser wie Trauma, Steroid-Augentropfen, Kontaktlinsentragen oder Augenerkrankungen vor1).
QWas ist der Unterschied zwischen Pilzkeratitis und bakterieller Keratitis?
A
Die Pilzkeratitis ist gekennzeichnet durch einen langsameren Verlauf als die bakterielle Keratitis, relativ leichte Schmerzen und fehlendes Ansprechen auf Breitbandantibiotika. Bei filamentösen Pilzen zeigt sich ein Infiltrat mit unscharfen, federartigen Rändern, manchmal mit Satellitenläsionen und endothelialen Plaques. Die definitive Diagnose erfordert den Pilznachweis mittels Abstrichmikroskopie oder Kultur, und die Behandlung erfolgt mit Antimykotika.
Vorderabschnittsfoto und konfokalmikroskopisches Bild einer Pilzkeratitis. Grau-weißes Hornhautinfiltrat mit federartigen Rändern und lineare hyperreflektive Strukturen, die Hyphen darstellen.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
Das Vorderabschnittsfoto zeigt ein grau-weißes Infiltrat und eine Trübung im Hornhautstroma mit unregelmäßigen, federartigen Rändern. Das konfokalmikroskopische Bild zeigt verzweigte lineare hyperreflektive Strukturen, die die klinischen und diagnostischen Befunde einer Pilzkeratitis unterstützen.
Die von den Patienten berichteten Symptome sind die folgenden. Im Vergleich zur bakteriellen Keratitis ist der Verlauf langsamer und die subjektiven Symptome sind anfangs mild, was zu einer Verzögerung der Diagnose führen kann1).
Hyperämie : Sie tritt als Mischform aus konjunktivaler und ziliarer Hyperämie auf. Bei Patienten unter Steroid-Augentropfen kann sie vollständig fehlen1)
Augenschmerz : In leichten Fällen Fremdkörpergefühl, in schweren Fällen starke Schmerzen
Sehverschlechterung : Sie schreitet mit der Ausdehnung der Läsion und der Hornhauttrübung fort
Photophobie : Tritt je nach Entzündungsgrad auf
Tränenfluss und Sekretion : Unspezifische Symptome im Zusammenhang mit der Entzündung
Im sehr frühen Stadium sind die subjektiven Symptome gering und es kann nur eine leichte Epithelschädigung vorliegen. Ein relativ leichter Schmerz und ein langsamer Verlauf sind charakteristisch für die Pilzkeratitis und helfen bei der Abgrenzung zur bakteriellen Keratitis1).
Die klinischen Bilder, die bei der Spaltlampenmikroskopie beobachtet werden, unterscheiden sich erheblich zwischen Fadenpilzen und Hefen.
Fadenpilze
Hyphates Ulkus (hyphate ulcer) : unscharf begrenzte, flaumige grau-weiße Infiltration. Ein charakteristischer Befund für eine Fadenpilzinfektion.
Erhabene Läsionen : beim Abkratzen hart.
Satellitenläsionen : kleine Infiltrate, die um die Hauptläsion verstreut sind.
Endotheliale Plaque : scheibenförmige weiße Ablagerungen auf der Rückseite der Hornhaut. Sie entstehen durch Hyphen, die die Descemet-Membran in die Vorderkammer durchdringen, oder als starke Immunreaktion auf tiefe Hyphen.
Hypopyon : schwerwiegender Befund, der auf eine Ausbreitung der Entzündung in die Vorderkammer hinweist.
Hefen
Lokalisierter Abszess : relativ scharf begrenzte, knopfförmige oder rundliche Infiltration.
Oberflächliche Begrenzung : oft auf die oberflächlichen Schichten des Hornhautstromas beschränkt.
Einschmelzungstendenz : Einschmelzung des Hornhautstromas um die Läsion herum. Beim Abkratzen weich.
Ähnlichkeit mit bakterieller Keratitis : klinisch schwer von einer Staphylokokkeninfektion zu unterscheiden; Abstrichmikroskopie und Kultur sind zur Differenzierung unerlässlich.
Fadenpilze neigen dazu, in die tiefen Schichten der Hornhaut vorzudringen; bei Ausbreitung der Infektion kommt es schließlich zu einer starken Stromaeinschmelzung und Hornhautperforation. Andererseits neigen Arten wie Alternaria, die bei niedrigen Temperaturen leicht wachsen, dazu, sich flächig auf der Hornhautoberfläche auszubreiten. Die Anwendung von steroidhaltigen Augentropfen kann die typischen Befunde verändern und die Diagnose erschweren, daher ist Vorsicht geboten1).
Unter den Fadenpilzen ist die Gattung Fusarium am häufigsten und neigt zu schweren Verläufen, wobei Fusarium solani die repräsentative Art ist. Auch Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (heute Purpureocillium lilacinum) und Curvularia können Hornhautinfektionen verursachen1).
Unter den Hefepilzen ist Candida mit Abstand am häufigsten, wobei Candida albicans repräsentativ ist. In den letzten Jahren hat die Isolationshäufigkeit von C. parapsilosis zugenommen; C. glabrata und C. krusei sind weniger empfindlich gegenüber Fluconazol, daher ist Vorsicht geboten1).
Die Verwendung von steroidhaltigen Augentropfen vor Ausbruch der Erkrankung wurde als Risikofaktor für Pilzkeratitis identifiziert, der sowohl für Fadenpilze als auch für Hefepilze gilt1).
Risikofaktoren für Fadenpilze: Trauma durch Pflanzen (Stichverletzung am Auge), Augenverletzung bei landwirtschaftlicher Arbeit, Tragen von Kontaktlinsen, steroidhaltige Augentropfen1). Da Fadenpilze auf Pflanzenoberflächen und im Boden leben, sind Verletzungen mit diesen Substanzen der größte Auslöser. Dies wird als „ländlicher Typ“ bezeichnet.
Risikofaktoren für Hefepilze: Vorgeschichte von Augenerkrankungen der Oberfläche, Vorgeschichte von Augenoperationen (insbesondere nach Hornhauttransplantation), steroidhaltige Augentropfen, Diabetes1). Kommensale hefeähnliche Pilze vermehren sich auf einer anfälligen Augenoberfläche und verursachen die Infektion. Dies wird als „städtischer Typ“ bezeichnet.
Andere: Immunsuppression, unsachgemäße Pflege von Kontaktlinsen, Infektionsrisiko nach Amnionmembrantransplantation5)
QMuss ich nach einer Augenverletzung bei der landwirtschaftlichen Arbeit unbedingt einen Augenarzt aufsuchen?
A
Augenverletzungen durch Pflanzen oder Erde sind der größte Risikofaktor für eine filamentöse Pilzkeratitis. Anfangs sind die subjektiven Symptome mild, daher werden sie oft übersehen, und eine verzögerte Diagnose kann zu einer Hornhautperforation führen. Wenn nach der Verletzung Rötung, Fremdkörpergefühl oder Sehverschlechterung anhalten, suchen Sie frühzeitig einen Augenarzt auf.
Ein Hornhautgeschwür, das nicht auf Breitbandantibiotika anspricht, das Vorhandensein von Satellitenläsionen und ein großes Geschwür mit geringem Sekret sind wichtige Hinweise auf eine Pilzinfektion1). Anhand der Hornhautbefunde kann klinisch abgeschätzt werden, ob es sich um eine Infektion mit Fadenpilzen oder Hefen handelt, und die Anamnese des Patienten (Trauma, Steroidgebrauch, Kontaktlinsentragen, Augenoperationen) dient als Referenz für die Differentialdiagnose.
Für die definitive Diagnose ist der Nachweis des Pilzes aus der Läsion erforderlich1). Da Pilze Zeit zum Wachstum benötigen, sollte die Behandlung bei klinischem Verdacht begonnen werden, ohne auf die Kulturergebnisse zu warten1).
Probenentnahme : Hornhautabstrich von der Grenze zwischen Geschwür und umgebender gesunder Hornhaut entnehmen. Mit einem Spatel großzügig über die Läsion schaben, das abgeschabte Gewebe mit einem Tupfer sammeln und auf Pilzkulturmedium inokulieren1)
Direktmikroskopie : Folgende Färbungen werden verwendet1)
Gram-Färbung : Pilze färben sich grampositiv, sind aber bei geringer Anzahl schwer nachweisbar
Fungiflora-Y-Färbung : Färbt Chitin und Zellulose spezifisch fluoreszierend und ermöglicht einen empfindlichen Nachweis von Pilzen. Beobachtung unter dem Fluoreszenzmikroskop. In Japan die Standardfärbung
Giemsa-Färbung : Mehrzweck-Screening-Färbung. Mit Diff-Quik® ist eine Schnellfärbung in 15 Sekunden möglich
Kultur : Sabouraud-Agar oder Kartoffel-Dextrose-Agar verwenden, bei 37°C und Raumtemperatur für mindestens 2 Wochen bebrüten1). Langsam wachsende Pilze benötigen möglicherweise 3–4 Wochen für die Identifizierung
Antimykotika-Empfindlichkeitstest : Die Empfindlichkeit variiert stark je nach Pilzart, daher falls möglich durchführen, um die Therapiewahl zu unterstützen1)
Vorderabschnitts-OCT (AS-OCT) : Ermöglicht die objektive Beurteilung der Tiefe und Dicke der Hornhautläsion. Nützlich zum Nachweis von Satellitenläsionen, Nekroseräumen und zur Darstellung hyperreflektiver endothelialer Plaques, die an der Endotheloberfläche haften1)
In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) : Ermöglicht die nicht-invasive direkte Beobachtung von Zellen, Nervenfasern, Pilzen und Acanthamöben in der Hornhaut. Erfordert Erfahrung in der Durchführung und Interpretation1)
Molekulare Diagnostik (PCR) : Nützlich für die schnelle Identifizierung der Spezies; Todokoro et al. identifizierten Alternaria alternata mittels DNA-Sequenzanalyse4). Nicht in allen Einrichtungen verfügbar
Die Pilzkeratitis muss von anderen infektiösen Keratitiden unterschieden werden. Insbesondere Läsionen durch Hefen ähneln einer Staphylokokkeninfektion, daher ist die mikrobiologische Untersuchung für die Differentialdiagnose wichtig1).
QWelche Untersuchungen sind für die definitive Diagnose einer Pilzkeratitis erforderlich?
A
Für die definitive Diagnose muss der Pilz aus dem Kratzmaterial der Hornhautläsion nachgewiesen werden. Mittels Fungiflora-Y- oder Gram-Färbung werden Hyphen im Ausstrich mikroskopisch bestätigt, und es wird auf Sabouraud-Agar kultiviert. Die Kultur dauert mindestens 2 Wochen, daher sollte bei klinischem Verdacht die Behandlung ohne Abwarten der Kulturergebnisse begonnen werden.
Die Behandlung der Pilzkeratitis spricht im Vergleich zu bakteriellen Infektionen schlechter an und ist langwierig. Gemäß der 3. Auflage der japanischen Leitlinie zur Behandlung infektiöser Keratitis wird ein multimodaler Ansatz mit topischen und systemischen Antimykotika sowie Kürettage der Läsion empfohlen1). Da die Identifizierung des Erregers mindestens 1 Woche, bei langsam wachsenden Pilzen bis zu 4 Wochen dauern kann, muss bei klinischem Verdacht sofort mit der Behandlung begonnen werden1).
Drei Antimykotika-Klassen werden je nach Pilzart eingesetzt. Für die topische ophthalmologische Anwendung ist nur Pimaricin (5% Augentropfen, 1% Augensalbe) aus der Polyen-Klasse erstattungsfähig; alle anderen sind magistrale Rezepturen, die klinisch verwendet werden1).
Polyene: Sie binden an Ergosterol der Pilzzellmembran, schädigen die Zellmembran direkt und wirken fungizid. Dazu gehören Pimaricin und Amphotericin B. Pimaricin ist das Mittel der ersten Wahl gegen Fusarium-Arten1). Pimaricin 5% Augentropfen werden im Ausland als Natamycin bezeichnet und international häufig verwendet. Pimaricin 1% Augensalbe ist eine nur in Japan erhältliche Darreichungsform; die Augensalbe verursacht weniger Augenreizungen1). Da Pimaricin 5% Augentropfen eine Suspension sind, haftet weißes Pulver am Lidrand und am Grund des Hornhautgeschwürs. Die Penetration in die tiefen Hornhautschichten ist schlecht.
Azole: Sie hemmen die Synthese von Ergosterol, einem Hauptbestandteil der Pilzzellmembran, und wirken fungistatisch. Sie haben eine hohe Selektivität und sind relativ sicher. Es werden selbst hergestellte Lösungen von Fluconazol 0,2%, Miconazol 0,1% und Voriconazol 1% verwendet1). Fluconazol Augentropfen werden seit langem verwendet, sind aber gegen Fadenpilze unwirksam. Voriconazol Augentropfen haben ein breites antimykotisches Spektrum und sind eine wichtige Alternative zu Pimaricin, aber gegen Fusarium-Arten sind sie schwach wirksam1).
Candine: Sie hemmen selektiv die β-Glucan-Synthese der Pilzzellwand und entfalten eine fungizide Wirkung. Als Augentropfen wird eine selbst hergestellte Lösung von Micafungin-Natrium 0,1% verwendet1). Wirksam gegen Candida- oder Aspergillus-Arten, aber unwirksam gegen Fusarium. Die Penetration in das Hornhautgewebe ist schlecht.
Die dritte Auflage der Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis empfiehlt, die Behandlungsstrategie nach Hefepilzen (Candida), Fusarium-Arten und anderen Fadenpilzen als Fusarium zu unterscheiden1).
Hefepilze (Candida)
Mittel der ersten Wahl: Azole allein oder in Kombination mehrerer Azole.
Kombinationstherapie: Auch die Kombination von Azolen und Candinen wird empfohlen.
Hinweise: Achten Sie auf die Zunahme Fluconazol-resistenter Stämme (C. glabrata, C. krusei). Pimaricin 1% Augensalbe kann ebenfalls verwendet werden, aber achten Sie auf medikamententoxische Hornhautepithelschäden.
Fadenpilze
Fusarium-Arten: Pimaricin (Polyen) ist Mittel der ersten Wahl. Aufgrund der hohen Isolationshäufigkeit sollte von Anfang an ein Rezept mit Pimaricin in Betracht gezogen werden.
Andere als Fusarium: Voriconazol 1% Augentropfen werden empfohlen. Erwägen Sie die Anwendung insbesondere bei Aspergillus-, Paecilomyces- und Scedosporium-Arten.
Therapieresistente Fälle: Bei fehlender Besserung unter Pimaricin erwägen Sie die Zugabe von Voriconazol Augentropfen.
In schweren Fällen dient das folgende Rezeptbeispiel mit Kombination der Medikamente als Referenz. Je nach Hornhautbefund wird eine subkonjunktivale Injektion (Punkt 4) hinzugefügt.
Atropin-Augentropfen 1% : 1-3 mal täglich eintropfen (entzündungshemmend, Prophylaxe einer Iridozyklitis)
Levofloxacin (Cravit®) Augentropfen 1,5% : 3 mal täglich eintropfen (Prophylaxe einer bakteriellen Mischinfektion)
Zusätzlich zu den Augentropfen wird eine systemische Gabe von Antimykotika durchgeführt. In schweren Fällen werden subkonjunktivale oder intrastromale Injektionen eingesetzt. Zur Entzündungshemmung wird Atropin verwendet, Steroid-Augentropfen werden nicht eingesetzt. Zur Prophylaxe einer bakteriellen Mischinfektion werden antibakterielle Augentropfen kombiniert.
Empfehlungsgrad für selbst hergestellte Voriconazol-Augentropfen
In der 3. Auflage der Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis wird in CQ-6 „die Behandlung der Pilzkeratitis mit selbst hergestellten Voriconazol-Augentropfen bedingt empfohlen“, mit einer Empfehlungsstärke „schwache Empfehlung“ und einer Evidenzstärke „B“1).
Die RCTs, die die Grundlage für Voriconazol-Augentropfen bilden, wurden alle im Ausland (Indien) durchgeführt und betreffen hauptsächlich die filamentöse Pilzkeratitis1).
Mycotic Ulcer Treatment Trial (MUTT) : Die größte RCT mit 323 Fällen, die 1% Voriconazol-Augentropfen mit 5% Pimaricin-Augentropfen (Natamycin) verglich. Die Ergebnisse zeigten, dass 5% Pimaricin-Augentropfen sowohl hinsichtlich der Abheilung als auch der Verbesserung der korrigierten Sehschärfe überlegen waren1),9). 40% der Erreger waren Fusarium spp., und auch in der Subgruppenanalyse nur für Fusarium war die Pimaricin-Gruppe besser1)
RCT mit 118 Fällen : Heilungsrate und endgültige Sehschärfe waren mit 5% Pimaricin besser. Bei Fusarium ähnliche Ergebnisse, bei Aspergillus kein signifikanter Unterschied1)
RCT mit 120 Fällen : Kein signifikanter Unterschied der korrigierten Sehschärfe nach 3 Monaten zwischen der 1% Voriconazol-Gruppe und der 5% Pimaricin-Gruppe. Bei Fusarium trat in der Voriconazol-Gruppe signifikant häufiger eine Hornhautperforation auf1)
RCT mit 40 Fällen (resistente Fälle) : Bei Patienten, die nicht auf 5% Pimaricin-Augentropfen ansprachen, Vergleich zwischen der Gruppe mit zusätzlichen 1% Voriconazol-Augentropfen und der Gruppe mit zusätzlicher intrastromaler Voriconazol-Injektion (50 μg/0,1 mL). Kein signifikanter Unterschied in der Heilungsrate, aber die korrigierte Sehschärfe nach 3 Monaten war in der Gruppe mit zusätzlichen Augentropfen besser1)
Diese Evidenz zeigt, dass 1% Voriconazol-Augentropfen eine Behandlungsoption bei Pilzkeratitis durch filamentöse Pilze außer Fusarium sind. Insbesondere bei Pimaricin-refraktären Fällen, vor allem bei Aspergillus, ist eine Anwendung zu erwägen1).
Die Wirksamkeit der systemischen Verabreichung von Antimykotika ist nicht eindeutig belegt1). Das polyenische Pimaricin ist schwer wasserlöslich und hat ein hohes Molekulargewicht, daher ist die Penetration in die tiefen Hornhautschichten schlecht. Bei schweren Fusarium-Fällen mit Hornhautneovaskularisation kann die intravenöse Infusion von liposomalem Amphotericin B die schlechte Arzneimittelpenetration ausgleichen1). Das Azol Voriconazol gelangt nach systemischer Verabreichung in die Vorderkammer1). Da die systemische Verabreichung viele Nebenwirkungen hat, ist es wünschenswert, dass der Erreger identifiziert und das Ziel klar ist1).
Die Herdexcochelation verbessert die Gewebepenetration von Augentropfen und reduziert die Pilzlast physikalisch1). Da die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie je nach Pilzart variiert, sollte sie aktiv kombiniert werden, um die therapeutische Wirkung zu verstärken. In den Verschreibungsbeispielen wird eine Kürettage etwa zweimal pro Woche angegeben. Bei Hornhautverdünnung ist auf Perforation zu achten. Bei oberflächlichen Typen wie Alternaria ist auch die oberflächliche Keratektomie als Erweiterung der Kürettage wirksam1).
Oberflächliche Keratektomie: Bei schlechtem Ansprechen auf die Behandlung, wenn die Herdexcochelation unzureichend ist, wird der Herdbereich mitsamt dem Erreger entfernt1)
Therapeutische Keratoplastik: Durchgeführt, wenn die Läsion tiefe Schichten erreicht hat und schlecht auf Medikamente anspricht, oder wenn eine Perforation eingetreten ist. Es ist wichtig, den Abszess und das umgebende hyphate Ulkus ausreichend zu resezieren. Wenn die Transplantation in einem aktiven Zustand durchgeführt wird, ist die Wahrscheinlichkeit von verbleibenden Pilzen am Rand hoch, was zu einer schlechten Prognose führt1)
Konjunktivalappenplastik: Fördert die Heilung der Infektion durch reichliche Blutversorgung
Intrastromale Injektion: Bei tiefen Abszessen, die nicht auf die Behandlung mit Augentropfen ansprechen, gibt es eine Methode der direkten Injektion von Voriconazol oder Amphotericin B in das Stroma. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Aktuelle Forschung“.
QWie lange dauert die Behandlung einer Pilzkeratitis?
A
Die Behandlung einer Pilzkeratitis kann mehrere Wochen bis Monate dauern. Im Vergleich zur bakteriellen Keratitis ist das Ansprechen auf Medikamente langsamer und die Penetration von Augentropfen in die tiefen Hornhautschichten ist schlecht, so dass eine langfristige Fortsetzung der Behandlung erforderlich ist. Während der Behandlung ist eine regelmäßige Nachsorge unerlässlich, und wenn der Erreger identifiziert wird, ist auch eine Überprüfung der Verschreibung auf der Grundlage der Ergebnisse von Antimykotika-Empfindlichkeitstests sinnvoll.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Wenn die Integrität des Hornhautepithels durch ein Trauma oder eine Erkrankung der Augenoberfläche beeinträchtigt wird, haften Pilze an und vermehren sich im Gewebe, wodurch eine Infektion entsteht 1). Neben Traumata können bei Vorliegen einer erhöhten Infektanfälligkeit der Augenoberfläche, wie bei Diabetes oder langfristiger Anwendung von Steroid-Augentropfen, hefeartige Pilze (z. B. Candida) aus dem Bindehautsack oder der Haut die Ursache sein. Bei Kontaktlinsenträgern sind Umweltpilze, die sich im Linsenbehälter vermehren, die Ursache.
Wenn Pilze am Hornhautepithel haften und sich vermehren und eine Infektion entsteht, wandern Neutrophile in die Läsion ein und sammeln sich an, wodurch ein weißes Infiltrat entsteht. Die Gewebezerstörung schreitet fort, es bildet sich ein Abszess, und die Ulzeration überschreitet die Bowman-Membran. Auch in der Vorderkammer kommt es zur Einwanderung von Neutrophilen; bei einer großen Anzahl von Entzündungszellen bildet sich ein Hypopyon. Von den Pilzen produzierte proteolytische Enzyme, Antigene und Toxine werden in die Hornhaut freigesetzt, was zu Nekrose und Schädigung der Gewebestruktur führt.
Pathologische Unterschiede zwischen Fadenpilzen und Hefen
Fadenpilze (insbesondere Fusarium) neigen dazu, ihre Hyphen in die tiefen Hornhautschichten auszudehnen, die Descemet-Membran zu durchbrechen und sich auf der hinteren Hornhautfläche auszubreiten, wodurch eine endotheliale Plaque entsteht. Auch ohne Durchbrechen der Descemet-Membran kann eine starke Immunreaktion gegen tief infiltrierte Fadenpilze eine endotheliale Plaque verursachen. Wenn sich die Infektion ausbreitet, kommt es schließlich zu einer starken Einschmelzung, die zu einer Hornhautperforation führen kann.
Hefen hingegen neigen dazu, eine weniger entzündliche Form der Hornhautmykose zu zeigen als Fadenpilze. Die Läsion ist auf die oberflächlichen Schichten des Hornhautstromas beschränkt, bildet einen gut abgegrenzten Abszess und zeigt eine Tendenz zur Einschmelzung.
Polyene: Fungizide Medikamente, die irreversibel an Ergosterol der Pilzzellmembran binden und die Zellmembran zerstören. Breites Spektrum und starke Wirkung, können aber auch auf menschliche Zellmembranen wirken, daher relativ viele Nebenwirkungen 1)
Azole: Fungistatische Medikamente, die die Ergosterolsynthese hemmen. Hohe Selektivität und relativ hohe Sicherheit 1)
Echinocandine: Hemmen selektiv die Synthese von β-D-Glucan in der Pilzzellwand. Fungizid gegen Candida, fungistatisch gegen Aspergillus. Da das Ziel in menschlichen Zellen fehlt, geringe Nebenwirkungen und Toxizität, aber schlechte Penetration in das Hornhautgewebe bei Augentropfen 1)
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Dong et al. berichteten, dass bei zwei Fällen von tiefen Pilzinfektionen der Hornhaut, die auf topische Antimykotika nicht ansprachen, eine einmalige Injektion von Amphotericin B (10 μg/0,1 ml) in die Vorderkammer in beiden Fällen eine endgültige korrigierte Sehschärfe von 20/20 erreichte2). Der Vorteil besteht darin, dass das Medikament direkt in die tiefen Hornhautschichten und die Vorderkammer abgegeben werden kann, die mit topischer oder systemischer Verabreichung schwer zu erreichen sind.
Antimykotische Augentropfen haben ein hohes Molekulargewicht und dringen schlecht in das tiefe Hornhautstroma ein. Daher wurde die intrastromale Injektion versucht, bei der das Medikament direkt in refraktäre tiefe Läsionen injiziert wird.
Die verwendeten Medikamente sind Voriconazol (50 μg/0,1 ml) und Amphotericin B (5–10 μg/0,1 ml). Die berichtete Technik besteht darin, die Nadel unter dem Operationsmikroskop mit der Fase nach unten schräg von einer gesunden Stelle aus einzuführen und das Medikament an 5 Stellen um den Abszess herum fraktioniert zu injizieren, um eine Medikamentenbarriere zu bilden. Das in das Stroma injizierte Medikament soll als Depot wirken und die wirksame Konzentration etwa 7 Tage lang aufrechterhalten. Tierversuche haben gezeigt, dass Konzentrationen von Amphotericin B über 20 μg/0,1 ml Hornhautödem, Epithel erosionen und Neovaskularisation verursachen, daher ist eine sorgfältige Konzentrationskontrolle erforderlich.
Ler et al. berichteten über einen Fall einer tiefen Fadenpilzinfektion (Gattung Penicillium), der erfolgreich mit einer ringförmigen intrastromalen Injektion von Voriconazol 50 μg/0,1 ml um die Läsion herum behandelt wurde, die im Abstand von 5 Tagen dreimal wiederholt wurde3).
In einer Studie mit 25 Patienten, die nicht auf Natamycin- und Voriconazol-Augentropfen ansprachen, sprachen 72 % auf die intrastromale Voriconazol-Injektion an. Die meisten Nicht-Ansprecher waren kulturell positiv für Fusarium-Arten. In einer anderen Studie mit 20 Patienten sprachen 14 auf die Injektion an, wobei durchschnittlich 2,65 Injektionen erforderlich waren.
In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 40 Fällen von Pilzkeratitis, die nicht auf 5% Pimaricin-Augentropfen ansprachen, wurde die Hinzunahme von 1% Voriconazol-Augentropfen mit der Hinzunahme einer intrastromalen Voriconazol-Injektion verglichen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Heilungsrate, aber die korrigierte Sehschärfe nach 3 Monaten war in der Gruppe mit zusätzlichen Augentropfen besser1). Obwohl diese RCT durch die Fallzahl begrenzt ist, zeigte sie keine Überlegenheit der intrastromalen Injektion gegenüber Augentropfen.
Die intrastromale Injektion ist eine adjuvante Therapie zu Augentropfen und systemischer Behandlung, keine Monotherapie. Zukünftige Herausforderungen umfassen die Festlegung der optimalen Injektionshäufigkeit und -intervalle, die Validierung der Wirksamkeit nach Pilzart (insbesondere gegen Fusarium) und die Untersuchung von Kombinationseffekten mit anderen adjuvanten Therapien.
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) ist eine Behandlung, die das Hornhautstroma durch Riboflavin und UVA-Bestrahlung stabilisiert und gleichzeitig Krankheitserreger inaktiviert 7). Die Hornhautvernetzung wurde ursprünglich zur Behandlung des Keratokonus (Dresdner Protokoll) entwickelt, aber ab 2008 klinisch bei infektiöser Keratitis eingesetzt, und 2013 wurde der Name PACK-CXL angenommen 7). Mit einem antibiotikaunabhängigen Wirkmechanismus wird sie als neue Behandlungsoption angesichts zunehmender antibiotikaresistenter Bakterien erwartet. Zahlreiche präklinische Studien zu Pilzinfektionen wurden berichtet, aber das optimale Protokoll für refraktäre Pilze wie Fusarium ist noch in der Entwicklung 7).
Bedeutung der Speziesidentifikation und antimykotischen Empfindlichkeitstests
Todokoro et al. identifizierten mittels DNA-Sequenzanalyse die Pilzspezies Alternaria alternata bei einer Keratitis, die mit einem Mooren-Ulkus einherging, und bestätigten eine MHK von 0,5 μg/mL für Voriconazol im Empfindlichkeitstest, was zu einer erfolgreichen Behandlung führte 4). Unter der kombinierten Anwendung von Voriconazol-Augentropfen und Steroid-Augentropfen erholte sich die Sehschärfe nach drei Monaten auf 0,7. Die Kombination von molekularer Diagnostik und Empfindlichkeitstests könnte die Genauigkeit der personalisierten Behandlung verbessern.
Risiko einer Pilzinfektion nach Amnionmembrantransplantation
Chen et al. berichteten über zwei Fälle von Fusarium-Keratitis und Sistotrema biggsiae-Keratitis, die innerhalb von 10 Tagen nach einer Amnionmembrantransplantation auftraten 5). Die Infektion des Menschen mit Sistotrema biggsiae ist der erste Bericht in der Literatur. Das übliche Intervall für das Auftreten einer infektiösen Keratitis nach Amnionmembrantransplantation beträgt 28–347 Tage, und es wurde auf frühe Fälle aufmerksam gemacht 5).
Multizentrische prospektive Beobachtungsstudie in Japan
Inoue et al. führten eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie zu Patientenmerkmalen, klinischen Befunden, Behandlung und Prognose der Pilzkeratitis durch und berichteten über die tatsächliche Situation dieser Erkrankung in Japan im Japanese Journal of Ophthalmology 8). Diese Daten sind eine wichtige Grundlage für die Verteilung der Erreger und Behandlungsergebnisse der Pilzkeratitis in Japan.
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