Viêm giác mạc do nấm là thuật ngữ chung cho tình trạng viêm giác mạc do nhiễm nấm. Bao gồm cả tình trạng nấm phát triển trong giác mạc mà không có viêm, gọi là “bệnh nấm giác mạc” (keratomycosis), nhưng Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Viêm giác mạc Nhiễm trùng Nhật Bản phiên bản thứ 3 thống nhất thuật ngữ là “viêm giác mạc do nấm” cho các tình trạng viêm thông thường1).
Nấm được phân loại về mặt hình thái thành hai loại sau. Cả hai khác nhau đáng kể về hình ảnh lâm sàng, yếu tố nguy cơ và chiến lược điều trị.
Nấm sợi (filamentous fungi): Cấu trúc đa bào dạng sợi phân nhánh. Các loài gây bệnh bao gồm Fusarium solani đại diện cho chi Fusarium, chi Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces1)
Nấm men (yeast-like fungi): Phát triển đơn bào, hình cầu hoặc bầu dục, đường kính khoảng 3-4 µm. Hầu hết thuộc chi Candida, với C. albicans là loài đại diện1)
Về mặt dịch tễ học, nhiễm nấm sợi xảy ra do chấn thương bởi nấm sống trên bề mặt thực vật hoặc trong đất, do đó được gọi là “loại nông thôn”, trong khi nhiễm nấm men liên quan đến bệnh bề mặt nhãn cầu và thuốc nhỏ mắt steroid, do đó được gọi là “loại thành thị”.
Một nghiên cứu quan sát tiến cứu đa trung tâm của Inoue và cộng sự (2016, Tạp chí Nhãn khoa Nhật Bản) đã báo cáo tình trạng hiện tại về tiền sử bệnh nhân, triệu chứng lâm sàng, điều trị và tiên lượng của viêm giác mạc do nấm 8). Trên toàn cầu, tần suất cao hơn ở các vùng ấm hơn, và ước tính hơn 1 triệu người mỗi năm mắc bệnh ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới 7). Ở vùng ôn đới châu Á, chi Alternaria đứng thứ ba trong số các nấm sợi sau Candida và Fusarium 1). Ở vùng ôn đới, các tác nhân gây bệnh hiếm gặp như Curvularia ngoài Fusarium đã được báo cáo rải rác 6).
Hiếm khi viêm giác mạc do nấm xảy ra ở mắt khỏe mạnh không có yếu tố nguy cơ, và thường có các yếu tố khởi phát như chấn thương, thuốc nhỏ mắt steroid, đeo kính áp tròng và bệnh bề mặt nhãn cầu 1).
QViêm giác mạc do nấm khác với viêm giác mạc do vi khuẩn như thế nào?
A
Viêm giác mạc do nấm có đặc điểm tiến triển chậm hơn, đau tương đối nhẹ và không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng so với viêm giác mạc do vi khuẩn. Ở nấm sợi, có thâm nhiễm với ranh giới không rõ, dạng lông vũ, và có thể thấy tổn thương vệ tinh và mảng nội mô. Chẩn đoán xác định cần chứng minh nấm bằng soi tươi hoặc nuôi cấy, và điều trị bằng thuốc kháng nấm.
Ảnh chụp đoạn trước và ảnh hiển vi đồng tiêu của viêm giác mạc do nấm. Thấy thâm nhiễm giác mạc trắng xám với bờ dạng lông vũ và phản xạ tuyến tính cao chỉ sợi nấm.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
Trong ảnh chụp đoạn trước, có thâm nhiễm và đục trắng xám ở nhu mô giác mạc với bờ không đều, dạng lông vũ. Trong ảnh hiển vi đồng tiêu, thấy các cấu trúc tuyến tính phân nhánh phản xạ cao, hỗ trợ các dấu hiệu lâm sàng và chẩn đoán viêm giác mạc do nấm.
Các triệu chứng bệnh nhân phàn nàn như sau. So với viêm giác mạc do vi khuẩn, tiến triển chậm hơn và triệu chứng chủ quan nhẹ ở giai đoạn đầu, thường dẫn đến chậm trễ chẩn đoán 1).
Đỏ mắt: Biểu hiện hỗn hợp xung huyết kết mạc và xung huyết thể mi. Ở bệnh nhân dùng thuốc nhỏ mắt steroid, có thể không có đỏ mắt nào 1)
Đau mắt: Ở thể nhẹ, cảm giác dị vật; ở thể nặng, đau dữ dội
Giảm thị lực: Tiến triển theo sự mở rộng tổn thương hoặc đục giác mạc
Sợ ánh sáng: Xuất hiện tùy theo mức độ viêm
Chảy nước mắt và ghèn: Triệu chứng không đặc hiệu liên quan đến viêm
Ở giai đoạn rất sớm, các triệu chứng chủ quan có thể nhẹ, chỉ có tổn thương biểu mô nhỏ. Đau tương đối nhẹ và diễn tiến chậm là đặc điểm của viêm giác mạc do nấm, giúp phân biệt với viêm giác mạc do vi khuẩn1).
Mảng nội mô (Endothelial plaque): Các lắng đọng trắng hình đĩa bám vào mặt sau giác mạc. Xảy ra do sợi nấm xuyên qua màng Descemet vào tiền phòng, hoặc do phản ứng miễn dịch mạnh với sợi nấm sâu.
Mủ tiền phòng (Hypopyon): Dấu hiệu nặng cho thấy viêm lan vào tiền phòng.
Nấm men
Áp xe khu trú: Thâm nhiễm hình tròn hoặc bầu dục giống như cúc áo màu, ranh giới tương đối rõ.
Khu trú nông: Thường giới hạn ở lớp nông của nhu mô giác mạc.
Xu hướng tan rã: Có tan rã nhu mô giác mạc xung quanh tổn thương. Mềm khi cạo.
Tương tự viêm giác mạc do vi khuẩn: Khó phân biệt lâm sàng với nhiễm tụ cầu khuẩn, do đó cần thiết phải soi phết và nuôi cấy để phân biệt.
Nấm sợi có xu hướng tiến triển vào lớp sâu của giác mạc, và khi nhiễm trùng lan rộng cuối cùng gây tan rã nhu mô nặng và thủng giác mạc. Mặt khác, các loài phát triển tốt ở nhiệt độ thấp, như Alternaria, có xu hướng lan rộng nông trên bề mặt giác mạc. Cần thận trọng vì sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid có thể làm thay đổi hình ảnh điển hình và gây khó khăn cho chẩn đoán 1).
Nấm sợi thường gặp nhất và dễ trở nặng nhất là chi Fusarium, với Fusarium solani là loài đại diện. Ngoài ra, các chi Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (hiện là Purpureocillium lilacinum) và Curvularia cũng gây nhiễm trùng giác mạc1).
Trong số nấm men, chi Candida chiếm ưu thế vượt trội, với Candida albicans là đại diện. Trong những năm gần đây, tần suất phân lập C. parapsilosis gia tăng, và C. glabrata cùng C. krusei cần được chú ý vì độ nhạy cảm với fluconazole thấp 1).
Là yếu tố nguy cơ chung cho viêm giác mạc do nấm giữa nấm sợi và nấm men, việc sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid trước khi khởi phát đã được chỉ ra 1).
Yếu tố nguy cơ của nấm sợi: Chấn thương do thực vật (đâm vào mắt), chấn thương mắt khi làm nông, đeo kính áp tròng, thuốc nhỏ mắt steroid1). Nấm sợi sống trên bề mặt thực vật và trong đất, do đó chấn thương liên quan đến các yếu tố này là yếu tố khởi phát lớn nhất. Được gọi là “loại nông thôn”
Yếu tố nguy cơ của nấm men: Tiền sử bệnh bề mặt mắt, tiền sử phẫu thuật mắt (đặc biệt sau ghép giác mạc), thuốc nhỏ mắt steroid, đái tháo đường 1). Nấm men thường trú phát triển trên bề mặt mắt dễ nhiễm trùng, gây khởi phát. Được gọi là “loại đô thị”
Khác: Tình trạng ức chế miễn dịch, chăm sóc kính áp tròng không đúng cách, nguy cơ nhiễm trùng sau ghép màng ối5)
QTôi có nhất thiết phải đi khám mắt nếu bị thương mắt khi làm nông không?
A
Chấn thương do thực vật hoặc đất là yếu tố nguy cơ lớn nhất của viêm giác mạc do nấm sợi. Ban đầu, triệu chứng có thể nhẹ, dễ bị bỏ qua, và nếu chẩn đoán chậm, có thể dẫn đến thủng giác mạc. Nếu đỏ mắt, cảm giác dị vật hoặc giảm thị lực kéo dài sau chấn thương, hãy đi khám mắt sớm.
Loét giác mạc không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng, có tổn thương vệ tinh, và ít tiết dịch ở vết loét lớn là những dấu hiệu quan trọng gợi ý nhiễm nấm1). Từ hình ảnh giác mạc, có thể ước tính lâm sàng nhiễm nấm sợi hay nấm men, và tiền sử bệnh nhân (tiền sử chấn thương, sử dụng steroid, đeo kính áp tròng, phẫu thuật mắt) được dùng làm tham khảo cho chẩn đoán phân biệt.
Chẩn đoán xác định cần chứng minh sự hiện diện của nấm từ vùng tổn thương1). Vì nấm cần thời gian để phát triển, nên bắt đầu điều trị ngay khi nghi ngờ lâm sàng mà không chờ kết quả nuôi cấy1).
Lấy mẫu bệnh phẩm: Cạo giác mạc từ rìa vết loét ở ranh giới với giác mạc bình thường. Dùng thìa hoặc dụng cụ tương tự cạo tổn thương rộng hơn một chút, thu thập mô cạo bằng tăm bông và cấy vào môi trường nuôi cấy nấm1)
Soi trực tiếp: Các phương pháp nhuộm sau được sử dụng1)
Nhuộm Gram: Nấm bắt màu Gram dương, nhưng khó phát hiện nếu số lượng ít
Nhuộm Fungiflora Y: Nhuộm đặc hiệu chitin và cellulose bằng huỳnh quang, phát hiện nấm với độ nhạy cao. Quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang. Đây là phương pháp nhuộm tiêu chuẩn tại Nhật Bản
Nhuộm Giemsa: Nhuộm sàng lọc đa năng. Có thể nhuộm nhanh bằng Diff-Quik® trong 15 giây
Nuôi cấy nấm: Sử dụng môi trường thạch Sabouraud dextrose hoặc thạch khoai tây dextrose, ủ ở 37°C và nhiệt độ phòng trong ít nhất 2 tuần1). Nấm phát triển chậm có thể mất 3-4 tuần để định danh
Kháng sinh đồ: Vì độ nhạy cảm thuốc khác nhau nhiều giữa các loài nấm, nên thực hiện nếu có thể để hỗ trợ lựa chọn điều trị1)
OCT bán phần trước (AS-OCT): Có thể đánh giá khách quan độ sâu và độ dày tổn thương giác mạc. Hữu ích để phát hiện tổn thương vệ tinh và khoảng hoại tử, và hình ảnh mảng nội mô tăng phản xạ bám trên bề mặt nội mô1)
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Có thể quan sát trực tiếp và không xâm lấn tế bào, sợi thần kinh, nấm và Acanthamoeba trong giác mạc. Thực hiện và giải thích kết quả đòi hỏi chuyên môn1)
Chẩn đoán phân tử (PCR): Hữu ích để định danh nhanh loài nấm, và Todokoro và cộng sự đã xác định Alternaria alternata bằng phân tích trình tự DNA4). Không có sẵn ở tất cả các cơ sở
Viêm giác mạc do nấm cần được phân biệt với các viêm giác mạc nhiễm trùng khác. Đặc biệt, tổn thương do nấm men giống với nhiễm trùng tụ cầu, do đó xét nghiệm vi sinh rất quan trọng để phân biệt 1).
QCần xét nghiệm gì để chẩn đoán xác định viêm giác mạc do nấm?
A
Để chẩn đoán xác định, cần chứng minh sự hiện diện của nấm từ nạo tổn thương giác mạc. Sợi nấm được xác nhận bằng soi trực tiếp với nhuộm Fungiflora Y hoặc Gram, và nuôi cấy trên môi trường Sabouraud. Vì nuôi cấy mất ít nhất 2 tuần, nên bắt đầu điều trị dựa trên lâm sàng mà không chờ kết quả nuôi cấy.
Điều trị viêm giác mạc do nấm kém đáp ứng hơn so với nhiễm trùng vi khuẩn và kéo dài. Dựa trên Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng Viêm giác mạc Nhiễm trùng Nhật Bản phiên bản thứ 3, khuyến cáo phương pháp đa mô thức kết hợp kháng nấm tại chỗ, toàn thân và nạo tổn thương 1). Vì việc xác định tác nhân gây bệnh có thể mất ít nhất 1 tuần, hoặc 4 tuần đối với nấm phát triển chậm, cần bắt đầu điều trị ngay khi nghi ngờ lâm sàng 1).
Ba nhóm thuốc kháng nấm được sử dụng tùy theo loại nấm. Thuốc duy nhất được phê duyệt sử dụng trong nhãn khoa tại Nhật Bản là pimaricin nhóm polyene (thuốc nhỏ mắt 5% và thuốc mỡ 1%), các thuốc còn lại được pha chế tại chỗ để sử dụng lâm sàng 1).
Polyene: Gắn kết với ergosterol trong màng tế bào nấm và trực tiếp phá hủy màng, hoạt động như thuốc diệt nấm. Bao gồm Pimaricin và Amphotericin B. Pimaricin là thuốc lựa chọn đầu tiên đối với các loài Fusarium1). Thuốc nhỏ mắt pimaricin 5% được gọi là Natamycin ở nước ngoài và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới. Thuốc mỡ tra mắt pimaricin 1% là dạng bào chế chỉ được bán ở Nhật Bản, và thuốc mỡ tra mắt gây kích ứng mắt ít hơn1). Thuốc nhỏ mắt pimaricin 5% là dạng hỗn dịch, do đó bột trắng bám vào bờ mi và đáy ổ loét giác mạc. Sự thâm nhập vào các lớp sâu của giác mạc kém.
Azole: Ức chế tổng hợp ergosterol, thành phần chính của màng tế bào nấm, và hoạt động như thuốc kìm nấm. Tính chọn lọc của thuốc cao và tương đối an toàn. Các dung dịch tự pha chế được sử dụng: Dung dịch fluconazole 0,2%, Dung dịch miconazole 0,1%, Dung dịch voriconazole 1%1). Thuốc nhỏ mắt fluconazole có lịch sử sử dụng lâu dài nhưng không hiệu quả đối với nấm sợi. Thuốc nhỏ mắt voriconazole có phổ kháng nấm rộng và quan trọng như một lựa chọn điều trị nhỏ mắt thay thế pimaricin, nhưng hiệu quả yếu đối với các loài Fusarium1).
Candin: Ức chế chọn lọc sự tổng hợp β-glucan trong thành tế bào nấm và thể hiện tác dụng diệt nấm. Sử dụng Dung dịch micafungin natri 0,1% nhỏ mắt tự pha chế1). Có hiệu quả đối với các loài Candida hoặc Aspergillus, nhưng không hiệu quả đối với các loài Fusarium. Sự thâm nhập vào mô giác mạc kém.
Trong Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng về Viêm giác mạc Nhiễm trùng Phiên bản thứ 3, khuyến cáo xây dựng chiến lược điều trị chia thành: nấm men (Candida), các loài Fusarium và nấm sợi không phải Fusarium1).
Nấm men (Candida)
Lựa chọn đầu tiên: Azole đơn độc hoặc kết hợp nhiều thuốc.
Liệu pháp phối hợp: Phối hợp azole và candin cũng được khuyến cáo.
Lưu ý: Chú ý đến sự gia tăng các chủng kháng fluconazole (C. glabrata, C. krusei). Thuốc mỡ tra mắt pimaricin 1% cũng có thể được sử dụng, nhưng cần chú ý đến độc tính của thuốc có thể gây tổn thương biểu mô giác mạc.
Nấm sợi
Các loài Fusarium: Pimaricin (polyene) là lựa chọn đầu tiên. Xem xét tần suất phân lập cao, nên cân nhắc thêm pimaricin ngay từ đầu.
Không phải Fusarium: Thuốc nhỏ mắt voriconazole 1% được khuyến cáo. Đặc biệt xem xét sử dụng ở các loài Aspergillus, Paecilomyces và Scedosporium.
Trường hợp kháng thuốc: Nếu không cải thiện với pimaricin, cân nhắc thêm thuốc nhỏ mắt voriconazole.
Trong các trường hợp nặng, các ví dụ đơn thuốc kết hợp các thuốc sau đây được tham khảo. Tùy theo dấu hiệu giác mạc, có thể thêm tiêm dưới kết mạc (mục 4).
Itraconazol (Itrizol®) Viên nang 50 mg: Uống 1-2 viên mỗi ngày (điều trị toàn thân)
Tiêm Fluconazol 0,2% và Miconazol (Florid®) 0,1%: Tiêm dưới kết mạc 2 lần mỗi ngày
Thuốc nhỏ mắt Atropin 1%: Nhỏ 1-3 lần mỗi ngày (chống viêm và dự phòng viêm mống mắt-thể mi)
Thuốc nhỏ mắt Levofloxacin (Cravit®) 1,5%: Nhỏ 3 lần mỗi ngày (điều trị bội nhiễm vi khuẩn)
Ngoài thuốc nhỏ mắt, cần dùng thuốc kháng nấm toàn thân kết hợp. Trường hợp nặng, tiêm dưới kết mạc hoặc tiêm nội mô. Dùng atropin để chống viêm, không dùng thuốc nhỏ mắt steroid. Dùng thuốc nhỏ mắt kháng khuẩn để điều trị bội nhiễm vi khuẩn.
Mức độ khuyến cáo của thuốc nhỏ mắt Voriconazol tự pha chế
Trong Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng về Viêm giác mạc nhiễm trùng phiên bản thứ 3, CQ-6 khuyến cáo có điều kiện sử dụng thuốc nhỏ mắt voriconazol tự pha chế để điều trị viêm giác mạc do nấm, với mức khuyến cáo “yếu” và mức bằng chứng “B”1).
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hỗ trợ thuốc nhỏ mắt voriconazol đều được thực hiện ở nước ngoài (Ấn Độ) và chủ yếu nhắm vào viêm giác mạc do nấm sợi1).
Mycotic Ulcer Treatment Trial (MUTT): Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn nhất với 323 bệnh nhân, so sánh thuốc nhỏ mắt voriconazol 1% với thuốc nhỏ mắt pimarisin (natamycin) 5%. Kết quả cho thấy thuốc nhỏ mắt pimarisin 5% tốt hơn cả về tỷ lệ lành và cải thiện thị lực điều chỉnh1),9). Fusarium chiếm 40% tác nhân nấm, và trong phân tích nhóm phụ chỉ có Fusarium, nhóm pimarisin cũng tốt hơn1)
Thử nghiệm ngẫu nhiên 118 bệnh nhân: Tỷ lệ lành và thị lực cuối cùng tốt hơn với pimarisin 5%. Với Fusarium, kết quả tương tự, nhưng với Aspergillus, không có sự khác biệt có ý nghĩa1)
Thử nghiệm ngẫu nhiên 120 bệnh nhân: Không có sự khác biệt có ý nghĩa về thị lực điều chỉnh sau 3 tháng giữa nhóm voriconazol 1% và nhóm pimarisin 5%. Ở Fusarium, thủng giác mạc xảy ra nhiều hơn đáng kể ở nhóm voriconazol1)
Thử nghiệm ngẫu nhiên 40 bệnh nhân (trường hợp kháng trị): Ở bệnh nhân không đáp ứng với thuốc nhỏ mắt pimarisin 5%, so sánh thêm thuốc nhỏ mắt voriconazol 1% với tiêm voriconazol nội mô (50 μg/0,1 mL). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ lành, nhưng thị lực điều chỉnh sau 3 tháng tốt hơn ở nhóm thêm thuốc nhỏ mắt1)
Dựa trên các bằng chứng này, thuốc nhỏ mắt voriconazol 1% là một lựa chọn điều trị cho viêm giác mạc do nấm gây ra bởi nấm sợi không phải Fusarium. Đặc biệt đáng xem xét sử dụng trong các trường hợp kháng pimarisin, nhất là khi do Aspergillus gây ra1).
Không có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả của việc dùng thuốc kháng nấm toàn thân1). Pimaricin nhóm polyen khó tan trong nước và có trọng lượng phân tử lớn nên thâm nhập kém vào các lớp sâu của giác mạc. Trong các trường hợp nặng do Fusarium có tân mạch giác mạc, truyền tĩnh mạch amphotericin B dạng liposome có thể bù đắp cho sự thâm nhập thuốc kém1). Voriconazol nhóm azol thâm nhập vào tiền phòng khi dùng toàn thân1). Do có nhiều tác dụng phụ, nên dùng toàn thân khi đã xác định được nấm gây bệnh và mục tiêu rõ ràng1).
Nạo tổn thương làm tăng thâm nhập của thuốc nhỏ vào mô và giảm số lượng nấm về mặt vật lý1). Vì hiệu quả của điều trị thuốc khác nhau tùy loại nấm, nên kết hợp tích cực để tăng cường hiệu quả điều trị. Đơn thuốc mẫu chỉ định nạo khoảng hai lần một tuần. Nếu giác mạc mỏng, cần chú ý thủng. Ở loại nông như Alternaria, cắt bỏ giác mạc nông như một phần mở rộng của nạo cũng có hiệu quả1).
Cắt bỏ giác mạc nông: Trong các trường hợp không đáp ứng với điều trị và nạo không đủ, loại bỏ tổn thương cùng với tác nhân gây bệnh1)
Ghép giác mạc điều trị: Thực hiện khi tổn thương đến lớp sâu và không đáp ứng với thuốc, hoặc khi thủng. Điều quan trọng là cắt bỏ đủ ổ áp xe và vết loạn dưỡng sợi nấm xung quanh. Nếu ghép trong tình trạng hoạt động cao, khả năng nấm tồn dư ở rìa cao, dẫn đến tiên lượng xấu1)
Vạt kết mạc: Thúc đẩy lành nhiễm trùng nhờ cung cấp mạch máu dồi dào
Tiêm nội nhu mô: Đối với áp xe sâu không đáp ứng với thuốc nhỏ, có thể tiêm voriconazol hoặc amphotericin B trực tiếp vào nhu mô. Xem phần «Nghiên cứu mới nhất» để biết chi tiết
QĐiều trị viêm giác mạc do nấm mất bao lâu?
A
Điều trị viêm giác mạc do nấm có thể kéo dài vài tuần đến vài tháng. So với viêm giác mạc do vi khuẩn, đáp ứng với thuốc chậm hơn và thuốc nhỏ thâm nhập kém vào lớp sâu của giác mạc, do đó cần điều trị kéo dài. Theo dõi định kỳ thường xuyên là cần thiết trong quá trình điều trị, và nếu xác định được nấm gây bệnh, việc xem xét lại đơn thuốc dựa trên kết quả kháng sinh đồ cũng hữu ích.
Khi tính toàn vẹn của biểu mô giác mạc bị tổn hại do chấn thương hoặc bệnh lý bề mặt nhãn cầu, nấm bám vào sẽ phát triển trong mô và gây nhiễm trùng1). Ngoài chấn thương, nếu có các yếu tố dễ nhiễm trùng bề mặt nhãn cầu như tiểu đường hoặc sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid kéo dài, nấm men thường trú ở túi kết mạc hoặc da (như Candida) có thể là nguyên nhân. Ở người đeo kính áp tròng, nấm môi trường phát triển trong hộp đựng kính là nguyên nhân.
Khi nấm bám vào và phát triển trên biểu mô giác mạc, gây nhiễm trùng, bạch cầu trung tính di chuyển và tập trung tại ổ bệnh, tạo thành thâm nhiễm trắng. Sự phá hủy mô tiến triển thành áp xe, vượt qua màng Bowman và hình thành vết loét. Sự di chuyển của bạch cầu trung tính cũng xảy ra vào tiền phòng, và nếu tế bào viêm trở nên nhiều, sẽ hình thành mủ tiền phòng. Các enzyme phân giải protein, kháng nguyên và độc tố do nấm sản xuất được giải phóng vào giác mạc, gây hoại tử và tổn thương cấu trúc mô.
Nấm sợi (đặc biệt là chi Fusarium) có xu hướng phát triển sợi nấm về phía các lớp sâu của giác mạc, xuyên qua màng Descemet và mở rộng ở mặt sau giác mạc, tạo thành mảng nội mô. Ngay cả khi không nhất thiết phải xuyên qua màng Descemet, mảng nội mô có thể xảy ra như một phản ứng miễn dịch mạnh mẽ đối với nấm sợi xâm nhập vào các lớp sâu. Khi nhiễm trùng lan rộng, cuối cùng xảy ra hiện tượng tan mô mạnh, có thể dẫn đến thủng giác mạc.
Mặt khác, nấm men có xu hướng có dạng viêm giác mạc do nấm ít viêm hơn so với nấm sợi. Tổn thương khu trú ở các lớp nông của nhu mô giác mạc, tạo thành áp xe ranh giới rõ và có xu hướng tan mô.
Nhóm Polyene: Gắn kết không thuận nghịch với ergosterol trong màng tế bào nấm, phá hủy màng tế bào, là thuốc diệt nấm. Phổ tác dụng rộng và hiệu quả mạnh, nhưng cũng có thể tác động lên màng tế bào người, do đó tác dụng phụ tương đối nhiều1)
Nhóm Azole: Ức chế tổng hợp ergosterol, là thuốc kìm nấm. Tính chọn lọc của thuốc cao và độ an toàn tương đối cao1)
Nhóm Candins: Ức chế chọn lọc sự tổng hợp β-D-glucan trong thành tế bào nấm. Tác dụng diệt nấm đối với chi Candida và kìm nấm đối với chi Aspergillus. Vì mục tiêu không có trong tế bào người, tác dụng phụ và độc tính thấp, nhưng sự thẩm thấu của thuốc nhỏ mắt vào mô giác mạc kém1)
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Dong và cộng sự đã báo cáo hai trường hợp nhiễm nấm giác mạc sâu kháng thuốc kháng nấm tại chỗ, trong đó họ thực hiện tiêm nội nhãn một lần amphotericin B (10 μg/0,1 mL), và cả hai đều đạt được thị lực điều chỉnh cuối cùng là 20/20 2). Ưu điểm là khả năng đưa thuốc trực tiếp đến các lớp sâu của giác mạc và tiền phòng, nơi khó tiếp cận bằng đường dùng tại chỗ hoặc toàn thân.
Do thuốc nhỏ mắt kháng nấm có trọng lượng phân tử lớn và thâm nhập kém vào lớp nhu mô sâu của giác mạc, nên tiêm nhu mô đã được thử nghiệm để đưa thuốc trực tiếp vào các tổn thương sâu kháng trị.
Các thuốc được sử dụng là voriconazole (50 μg/0,1 mL) và amphotericin B (5–10 μg/0,1 mL). Kỹ thuật được báo cáo bao gồm đưa kim xiên từ vị trí không bị tổn thương với vát kim hướng xuống dưới kính hiển vi phẫu thuật, và tiêm thuốc chia làm 5 điểm xung quanh ổ áp xe để tạo thành hàng rào thuốc. Thuốc được tiêm vào nhu mô được cho là tồn tại như một kho chứa và duy trì nồng độ hiệu quả trong khoảng 7 ngày. Các nghiên cứu trên động vật báo cáo rằng nồng độ amphotericin B trên 20 μg/0,1 mL gây phù giác mạc, xói mòn biểu mô và tân mạch, do đó cần kiểm soát nồng độ cẩn thận.
Ler và cộng sự đã báo cáo một trường hợp nhiễm nấm sợi sâu (chi Penicillium) được điều trị thành công bằng tiêm nhu mô voriconazole 50 μg/0,1 mL theo vòng tròn quanh tổn thương, lặp lại 3 lần với khoảng cách 5 ngày 3).
Trong một nghiên cứu trên 25 bệnh nhân không đáp ứng với thuốc nhỏ natamycin và voriconazole, 72% đáp ứng với tiêm nhu mô voriconazole. Hầu hết các trường hợp không đáp ứng đều có nuôi cấy Fusarium dương tính. Trong một nghiên cứu khác trên 20 bệnh nhân, 14 đáp ứng với tiêm, với trung bình 2,65 lần tiêm.
Trong một RCT trên 40 bệnh nhân viêm giác mạc do nấm không đáp ứng với thuốc nhỏ pimaricin 5%, nhóm được thêm thuốc nhỏ voriconazole 1% được so sánh với nhóm được thêm tiêm nhu mô voriconazole. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ lành bệnh, nhưng thị lực điều chỉnh sau 3 tháng tốt hơn ở nhóm thêm thuốc nhỏ 1). Mặc dù RCT này có số lượng ca hạn chế, nhưng không cho thấy ưu thế của tiêm nhu mô so với thuốc nhỏ.
Tiêm nhu mô là liệu pháp bổ trợ cho thuốc nhỏ và liệu pháp toàn thân, không phải là điều trị đơn độc. Các thách thức trong tương lai bao gồm xác định số lần tiêm và khoảng cách tối ưu, xác minh hiệu quả theo loài nấm (đặc biệt đối với Fusarium), và nghiên cứu tác dụng kết hợp với các liệu pháp bổ trợ khác.
PACK-CXL (Liên kết chéo giác mạc hoạt hóa bằng ánh sáng)
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) là phương pháp điều trị ổn định nhu mô giác mạc và đồng thời bất hoạt tác nhân gây bệnh bằng riboflavin và tia cực tím A 7). Liệu pháp liên kết chéo giác mạc ban đầu được phát triển để điều trị bệnh giác mạc hình chóp (Phác đồ Dresden), nhưng từ năm 2008 đã được ứng dụng lâm sàng cho viêm giác mạc nhiễm trùng, và năm 2013 tên gọi PACK-CXL được chấp nhận 7). Nó có cơ chế tác động không phụ thuộc vào kháng sinh, được kỳ vọng là lựa chọn điều trị mới cho sự gia tăng vi khuẩn kháng thuốc. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng về nhiễm nấm đã được báo cáo, nhưng phác đồ tối ưu cho nấm khó trị như Fusarium vẫn đang được phát triển 7).
Tầm quan trọng của việc xác định loài nấm và thử nghiệm độ nhạy cảm thuốc
Todokoro và cộng sự đã xác định loài nấm Alternaria alternata liên quan đến loét Mooren bằng phân tích trình tự DNA, và xác nhận MIC của voriconazole là 0,5 μg/mL qua thử nghiệm độ nhạy cảm thuốc, sau đó điều trị thành công 4). Thị lực phục hồi lên 0,7 sau 3 tháng sử dụng kết hợp thuốc nhỏ voriconazole và thuốc nhỏ steroid. Điều này cho thấy sự kết hợp giữa chẩn đoán phân tử và thử nghiệm độ nhạy cảm thuốc có thể cải thiện độ chính xác của điều trị cá nhân hóa.
Chen và cộng sự đã báo cáo hai trường hợp viêm giác mạc do Fusarium và viêm giác mạc do Sistotrema biggsiae xảy ra trong vòng 10 ngày sau ghép màng ối5). Đây là báo cáo đầu tiên về nhiễm trùng người do Sistotrema biggsiae trong y văn. Khoảng thời gian khởi phát viêm giác mạc nhiễm trùng sau ghép màng ối thường là 28–347 ngày, do đó cần chú ý đến các trường hợp khởi phát sớm 5).
Nghiên cứu quan sát tiến cứu đa trung tâm tại Nhật Bản
Inoue và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu quan sát tiến cứu đa trung tâm về bối cảnh bệnh nhân, triệu chứng lâm sàng, điều trị và tiên lượng của viêm giác mạc do nấm, và báo cáo tình hình thực tế của bệnh này tại Nhật Bản trên Tạp chí của Hội Nhãn khoa Nhật Bản 8). Dữ liệu này rất quan trọng như dữ liệu cơ bản về phân bố tác nhân gây bệnh và kết quả điều trị viêm giác mạc do nấm tại Nhật Bản.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
Achten R, Dreesbach M, et al. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
