Keratitis jamur adalah istilah umum untuk peradangan kornea akibat infeksi jamur. Termasuk juga kondisi proliferasi jamur di dalam kornea tanpa peradangan yang disebut “keratomikosis”, namun Pedoman Praktik Klinis Keratitis Infeksius Jepang edisi ke-3 menyatukan istilah menjadi “keratitis jamur” untuk kondisi peradangan biasa1).
Jamur secara morfologis dibagi menjadi dua jenis berikut. Keduanya sangat berbeda dalam gambaran klinis, faktor risiko, dan strategi pengobatan.
Jamur filamen (filamentous fungi): Struktur multiseluler seperti filamen bercabang. Spesies penyebab termasuk Fusarium solani sebagai perwakilan genus Fusarium, genus Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces1)
Jamur mirip ragi (yeast-like fungi): Tumbuh uniseluler, bulat atau oval, diameter sekitar 3-4 µm. Sebagian besar adalah genus Candida, dengan C. albicans sebagai spesies perwakilan1)
Secara epidemiologis, infeksi jamur filamen terjadi akibat trauma oleh jamur yang hidup di permukaan tanaman atau tanah, sehingga disebut “tipe pedesaan”, sedangkan infeksi jamur ragi terkait dengan penyakit permukaan mata dan tetes steroid, sehingga disebut “tipe perkotaan”.
Studi observasional prospektif multisenter oleh Inoue dkk. (2016, Jurnal Oftalmologi Jepang) melaporkan status terkini latar belakang pasien, temuan klinis, pengobatan, dan prognosis keratitis jamur 8). Secara global, frekuensi lebih tinggi di daerah hangat, dan diperkirakan lebih dari 1 juta orang per tahun terkena di daerah tropis dan subtropis 7). Di zona beriklim Asia, genus Alternaria menempati urutan ketiga di antara jamur filamen setelah Candida dan Fusarium 1). Di daerah beriklim sedang, patogen langka seperti Curvularia selain Fusarium telah dilaporkan secara sporadis 6).
Jarang terjadi keratitis jamur pada mata sehat tanpa faktor risiko, dan sering terdapat faktor pencetus seperti trauma, tetes steroid, pemakaian lensa kontak, dan penyakit permukaan mata 1).
QApa perbedaan keratitis jamur dengan keratitis bakteri?
A
Keratitis jamur ditandai dengan perkembangan yang lebih lambat, nyeri yang relatif ringan, dan tidak responsif terhadap antibiotik spektrum luas dibandingkan dengan keratitis bakteri. Pada jamur filamen, terdapat infiltrat dengan batas tidak jelas seperti bulu, dan dapat ditemukan lesi satelit serta plak endotel. Diagnosis pasti memerlukan bukti jamur melalui pemeriksaan apusan atau kultur, dan pengobatan menggunakan antijamur.
Foto segmen anterior dan gambar mikroskop konfokal keratitis jamur. Tampak infiltrat kornea putih keabu-abuan dengan tepi seperti bulu dan refleks linier tinggi yang menunjukkan hifa.
Qiu WY, et al. Mycotic keratitis caused by concurrent infections of Exserohilum mcginnisii and Candida parapsilosis. BMC Ophthalmol. 2013. Figure 1. PMCID: PMC3751109. License: CC BY.
Pada foto segmen anterior, terdapat infiltrat dan kekeruhan putih keabu-abuan di stroma kornea dengan tepi tidak teratur seperti bulu. Pada gambar mikroskop konfokal, terlihat struktur linier bercabang dengan refleks tinggi, mendukung temuan klinis dan diagnostik keratitis jamur.
Gejala yang dikeluhkan pasien adalah sebagai berikut. Dibandingkan dengan keratitis bakteri, perkembangannya lebih lambat dan gejala subjektif ringan pada tahap awal, sering menyebabkan keterlambatan diagnosis 1).
Mata merah: Tampak campuran hiperemia konjungtiva dan hiperemia siliaris. Pada kasus yang menggunakan tetes steroid, mungkin tidak ada kemerahan sama sekali 1)
Nyeri mata: Pada kasus ringan, berupa sensasi benda asing; pada kasus berat, nyeri hebat
Penurunan penglihatan: Memburuk seiring perluasan lesi atau kekeruhan kornea
Fotofobia: Muncul sesuai tingkat peradangan
Air mata berlebih dan sekret: Gejala nonspesifik terkait peradangan
Pada tahap sangat awal, gejala subjektif mungkin ringan dan hanya terdapat sedikit kerusakan epitel. Nyeri yang relatif ringan dan perjalanan yang lambat merupakan ciri khas keratitis jamur, yang membantu membedakannya dari keratitis bakteri1).
Gambaran klinis yang diamati dengan slit lamp sangat berbeda antara jamur filamen dan ragi.
Jamur Filamen
Ulkus hifal (hyphate ulcer): Infiltrat putih keabu-abuan dengan batas tidak jelas dan tampak berbulu. Ini adalah temuan khas infeksi jamur filamen.
Lesi menonjol: Keras saat dikerok.
Lesi satelit: Infiltrat kecil tersebar di sekitar lesi utama.
Plak endotel: Endapan putih berbentuk cakram yang menempel pada permukaan posterior kornea. Terjadi akibat penetrasi hifa melintasi membran Descemet ke bilik mata depan, atau sebagai reaksi imun yang kuat terhadap hifa dalam.
Hipopion: Temuan berat yang menunjukkan penyebaran peradangan ke bilik mata depan.
Ragi
Abses terlokalisasi: Infiltrat berbentuk bulat atau oval seperti kancing berwarna dengan batas yang relatif jelas.
Terbatas di lapisan superfisial: Sering terbatas pada lapisan superfisial stroma kornea.
Kecenderungan lisis: Terdapat lisis stroma kornea di sekitar lesi. Lunak saat dikerok.
Kemiripan dengan keratitis bakteri: Sulit dibedakan secara klinis dari infeksi stafilokokus, sehingga pemeriksaan apusan dan kultur sangat penting untuk diferensiasi.
Jamur filamen cenderung berkembang menuju lapisan dalam kornea, dan dengan perluasan infeksi akhirnya menyebabkan lisis stroma yang parah dan perforasi kornea. Di sisi lain, spesies yang tumbuh baik pada suhu rendah, seperti Alternaria, cenderung menyebar secara superfisial di permukaan kornea. Perhatian diperlukan karena pemberian tetes steroid dapat mengubah gambaran khas dan menyulitkan diagnosis 1).
Jamur filamen yang paling sering dan paling parah adalah genus Fusarium, dengan Fusarium solani sebagai spesies perwakilan. Selain itu, genus Aspergillus, Alternaria, Paecilomyces (sekarang Purpureocillium lilacinum), dan Curvularia juga menyebabkan infeksi kornea1).
Di antara jamur ragi, genus Candida adalah yang paling dominan, dengan Candida albicans sebagai perwakilan. Dalam beberapa tahun terakhir, frekuensi isolasi C. parapsilosis meningkat, dan C. glabrata serta C. krusei perlu diwaspadai karena sensitivitasnya rendah terhadap flukonazol 1).
Sebagai faktor risiko umum untuk keratitis jamur antara jamur filamen dan ragi, penggunaan tetes mata steroid sebelum onset telah diidentifikasi 1).
Faktor risiko jamur filamen: Trauma tanaman (tertusuk mata), trauma mata saat bekerja di pertanian, penggunaan lensa kontak, tetes mata steroid1). Jamur filamen hidup di permukaan tanaman dan tanah, sehingga trauma yang melibatkan faktor-faktor ini merupakan faktor onset terbesar. Disebut “tipe pedesaan”
Faktor risiko jamur ragi: Riwayat penyakit permukaan mata, riwayat operasi mata (terutama setelah transplantasi kornea), tetes mata steroid, diabetes mellitus 1). Jamur ragi yang biasanya ada berkembang biak pada permukaan mata yang rentan terhadap infeksi, menyebabkan onset. Disebut “tipe perkotaan”
Lainnya: Keadaan imunosupresi, perawatan lensa kontak yang tidak tepat, risiko infeksi setelah transplantasi membran amniotik5)
QApakah saya harus ke dokter mata jika mata saya terluka saat bekerja di pertanian?
A
Trauma akibat tanaman atau tanah merupakan faktor risiko terbesar untuk keratitis jamur filamen. Pada awalnya, gejala mungkin ringan sehingga sering diabaikan, dan jika diagnosis tertunda, dapat menyebabkan perforasi kornea. Jika kemerahan, sensasi benda asing, atau penurunan penglihatan berlanjut setelah cedera, segera konsultasikan ke dokter mata.
Ulkus kornea yang tidak responsif terhadap antibiotik spektrum luas, adanya lesi satelit, dan sekret yang sedikit pada ulkus besar merupakan temuan penting yang mencurigakan infeksi jamur1). Dari temuan kornea, dapat diperkirakan secara klinis apakah infeksi jamur filamen atau jamur ragi, dan latar belakang pasien (riwayat trauma, penggunaan steroid, penggunaan lensa kontak, riwayat operasi mata) digunakan sebagai referensi diagnosis banding.
Diagnosis pasti memerlukan pembuktian adanya jamur dari daerah lesi1). Karena jamur membutuhkan waktu untuk tumbuh, pengobatan harus dimulai segera setelah dicurigai secara klinis tanpa menunggu hasil kultur1).
Pengambilan Spesimen: Kerokan kornea diambil dari tepi ulkus pada batas dengan kornea normal. Kerok lesi dengan spatula atau alat serupa sedikit lebih besar dari lesi, kumpulkan jaringan yang dikerok dengan kapas lidi, dan inokulasikan ke media kultur jamur1)
Pemeriksaan Mikroskopis Langsung: Metode pewarnaan berikut digunakan1)
Pewarnaan Gram: Jamur terwarnai Gram positif, tetapi sulit dideteksi jika jumlahnya sedikit
Pewarnaan Fungiflora Y: Mewarnai kitin dan selulosa secara spesifik dengan fluoresensi, mendeteksi jamur dengan sensitivitas tinggi. Diamati dengan mikroskop fluoresensi. Merupakan metode pewarnaan standar di Jepang
Pewarnaan Giemsa: Pewarnaan skrining serbaguna. Pewarnaan cepat dengan Diff-Quik® dalam 15 detik dimungkinkan
Kultur Jamur: Gunakan media Sabouraud dextrose agar atau potato dextrose agar, inkubasi pada 37°C dan suhu kamar setidaknya selama 2 minggu1). Jamur yang tumbuh lambat mungkin memerlukan 3-4 minggu untuk identifikasi
Uji Sensitivitas Obat: Karena perbedaan sensitivitas antar spesies jamur cukup besar, lakukan jika memungkinkan untuk membantu pemilihan terapi1)
OCT Segmen Anterior (AS-OCT): Dapat mengevaluasi kedalaman dan ketebalan lesi kornea secara objektif. Berguna untuk mendeteksi lesi satelit dan ruang nekrotik, serta menggambarkan plak endotel reflektif tinggi yang melekat pada permukaan endotel1)
Mikroskop Konfokal In Vivo (IVCM): Dapat mengamati sel, serabut saraf, jamur, dan Acanthamoeba di dalam kornea secara langsung dan non-invasif. Pelaksanaan dan interpretasi hasil memerlukan keahlian1)
Diagnosis Molekuler (PCR): Berguna untuk identifikasi spesies jamur secara cepat, dan Todokoro dkk. mengidentifikasi Alternaria alternata melalui analisis sekuens DNA4). Tidak tersedia di semua fasilitas
Keratitis jamur perlu dibedakan dari keratitis infeksius lainnya. Khususnya, lesi akibat ragi mirip dengan infeksi stafilokokus, sehingga pemeriksaan mikrobiologis penting untuk membedakannya 1).
QPemeriksaan apa yang diperlukan untuk diagnosis pasti keratitis jamur?
A
Untuk diagnosis pasti, perlu dibuktikan adanya jamur dari kerokan lesi kornea. Hifa dikonfirmasi dengan pemeriksaan mikroskopis langsung menggunakan pewarnaan Fungiflora Y atau Gram, dan dilakukan kultur pada media Sabouraud. Karena kultur membutuhkan setidaknya 2 minggu, pengobatan harus dimulai berdasarkan temuan klinis tanpa menunggu hasil kultur.
Pengobatan keratitis jamur kurang responsif dibandingkan infeksi bakteri, dan pengobatan berlangsung lama. Berdasarkan Pedoman Praktik Klinis Keratitis Infeksius Jepang edisi ke-3, pendekatan multidisiplin yang menggabungkan pemberian antijamur topikal, sistemik, dan kuretase lesi direkomendasikan 1). Karena identifikasi organisme penyebab dapat memakan waktu setidaknya 1 minggu, atau 4 minggu untuk jamur yang tumbuh lambat, pengobatan harus segera dimulai jika dicurigai secara klinis 1).
Tiga golongan antijamur digunakan sesuai jenis jamur. Satu-satunya obat yang disetujui untuk penggunaan oftalmik di Jepang adalah pimarisin golongan polien (tetes 5% dan salep 1%), sisanya disiapkan secara lokal untuk penggunaan klinis 1).
Poliena: Berikatan dengan ergosterol pada membran sel jamur dan merusak membran secara langsung, bekerja sebagai fungisida. Termasuk Pimarisin dan Amfoterisin B. Pimarisin adalah obat pilihan pertama terhadap spesies Fusarium1). Tetes mata pimarisin 5% disebut Natamisin di luar negeri dan digunakan secara luas secara internasional. Salep mata pimarisin 1% adalah bentuk sediaan yang hanya dijual di Jepang, dan salep mata menyebabkan lebih sedikit iritasi mata1). Tetes mata pimarisin 5% adalah suspensi, sehingga serbuk putih menempel pada tepi kelopak mata dan dasar ulkus kornea. Penetrasi ke lapisan dalam kornea buruk.
Azol: Menghambat sintesis ergosterol, komponen utama membran sel jamur, dan bekerja sebagai fungistatik. Selektivitas obat tinggi dan relatif aman. Digunakan larutan yang dibuat sendiri: Larutan flukonazol 0,2%, Larutan mikonazol 0,1%, Larutan vorikonazol 1%1). Tetes mata flukonazol memiliki riwayat penggunaan yang panjang tetapi tidak efektif terhadap jamur berfilamen. Tetes mata vorikonazol memiliki spektrum antijamur yang luas dan penting sebagai pilihan pengobatan tetes mata selain pimarisin, tetapi efeknya lemah terhadap spesies Fusarium1).
Kandina: Menghambat secara selektif sintesis β-glukan pada dinding sel jamur dan menunjukkan efek fungisida. Digunakan Larutan mikafungin natrium 0,1% untuk mata yang dibuat sendiri1). Efektif terhadap spesies Candida atau Aspergillus, tetapi tidak efektif terhadap spesies Fusarium. Penetrasi ke jaringan kornea buruk.
Dalam Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius Edisi ke-3, direkomendasikan untuk menyusun strategi pengobatan yang dibagi menjadi: jamur mirip ragi (Candida), spesies Fusarium, dan jamur berfilamen non-Fusarium1).
Jamur Ragi (Candida)
Pilihan pertama: Azol tunggal atau kombinasi beberapa obat.
Terapi kombinasi: Kombinasi azol dan kandina juga direkomendasikan.
Catatan: Perhatikan peningkatan strain resisten flukonazol (C. glabrata, C. krusei). Salep mata pimarisin 1% juga dapat digunakan, tetapi perhatikan toksisitas obat yang dapat menyebabkan kerusakan epitel kornea.
Jamur Berfilamen
Spesies Fusarium: Pimarisin (poliena) adalah pilihan pertama. Mengingat tingginya frekuensi isolasi, pertimbangkan untuk menambahkan pimarisin sejak awal.
Non-Fusarium: Tetes mata vorikonazol 1% direkomendasikan. Terutama pertimbangkan penggunaannya pada spesies Aspergillus, Paecilomyces, dan Scedosporium.
Kasus resisten: Jika tidak ada perbaikan dengan pimarisin, pertimbangkan penambahan tetes mata vorikonazol.
Pada kasus berat, contoh resep yang menggabungkan obat-obatan berikut dapat dijadikan referensi. Berdasarkan temuan kornea, dapat ditambahkan injeksi subkonjungtiva (butir 4).
Itrakonazol (Itrizol®) Kapsul 50 mg: 1-2 kapsul per oral per hari (pemberian sistemik)
Tetes mata Pimarisin 5%: 6-8 kali per hari
Tetes mata Flukonazol (Diflucan®) 0.2%: setiap jam (dibuat sendiri)
Injeksi Flukonazol 0.2% dan Mikonazol (Florid®) 0.1%: injeksi subkonjungtiva 2 kali sehari
Tetes mata Atropin 1%: 1-3 kali sehari (anti-inflamasi dan profilaksis iridosiklitis)
Tetes mata Levofloksasin (Cravit®) 1.5%: 3 kali sehari (untuk infeksi bakteri campuran)
Selain tetes mata, pemberian sistemik antijamur juga digunakan. Pada kasus berat, digunakan injeksi subkonjungtiva atau intrastromal. Atropin digunakan untuk anti-inflamasi, dan tetes steroid tidak digunakan. Tetes mata antibakteri digunakan untuk infeksi bakteri campuran.
Tingkat Rekomendasi Tetes Mata Vorikonazol Buatan Sendiri
Dalam Pedoman Praktik Klinis Keratitis Infeksius edisi ke-3, CQ-6 menyatakan rekomendasi bersyarat untuk penggunaan tetes mata vorikonazol buatan sendiri dalam pengobatan keratitis jamur, dengan kekuatan rekomendasi “lemah” dan tingkat bukti “B”1).
Uji klinis acak yang mendukung tetes mata vorikonazol semuanya dilakukan di luar negeri (India), dan terutama menargetkan keratitis jamur filamen1).
Mycotic Ulcer Treatment Trial (MUTT): Uji klinis acak terbesar dengan 323 pasien, membandingkan tetes vorikonazol 1% dengan tetes pimarisin (natamisin) 5%. Hasilnya menunjukkan bahwa tetes pimarisin 5% lebih baik dalam hal penyembuhan dan perbaikan ketajaman penglihatan terkoreksi1),9). Fusarium mencakup 40% jamur penyebab, dan dalam analisis subkelompok Fusarium saja, kelompok pimarisin juga lebih baik1)
Uji klinis acak 118 pasien: Tingkat penyembuhan dan ketajaman penglihatan akhir lebih baik dengan pimarisin 5%. Untuk Fusarium, hasilnya serupa, tetapi untuk Aspergillus, tidak ada perbedaan signifikan1)
Uji klinis acak 120 pasien: Tidak ada perbedaan signifikan dalam ketajaman penglihatan terkoreksi 3 bulan antara kelompok vorikonazol 1% dan pimarisin 5%. Pada Fusarium, perforasi kornea secara signifikan lebih sering pada kelompok vorikonazol1)
Uji klinis acak 40 pasien (kasus resisten): Pada pasien yang tidak responsif terhadap tetes pimarisin 5%, penambahan tetes vorikonazol 1% dibandingkan dengan injeksi vorikonazol intrastromal (50 μg/0,1 mL). Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat penyembuhan, tetapi ketajaman penglihatan terkoreksi 3 bulan lebih baik pada kelompok penambahan tetes1)
Berdasarkan bukti ini, tetes vorikonazol 1% merupakan pilihan pengobatan untuk keratitis jamur yang disebabkan oleh jamur filamen non-Fusarium. Penggunaannya layak dipertimbangkan terutama pada kasus yang resisten terhadap pimarisin, terutama jika disebabkan oleh Aspergillus1).
Tidak ada bukti yang jelas mengenai efektivitas pemberian sistemik obat antijamur1). Pimarisin poliena sulit larut dalam air dan memiliki berat molekul besar sehingga penetrasinya ke dalam kornea dalam buruk. Pada kasus berat Fusarium dengan neovaskularisasi kornea, infus liposomal amfoterisin B dapat mengkompensasi penetrasi obat yang buruk1). Vorikonazol golongan azol dapat menembus ke bilik mata depan melalui pemberian sistemik1). Karena efek samping yang banyak, pemberian sistemik sebaiknya dilakukan setelah jamur penyebab teridentifikasi dan target jelas1).
Kuretase lesi meningkatkan penetrasi obat tetes ke jaringan dan secara fisik mengurangi jumlah jamur1). Karena efektivitas terapi obat berbeda tergantung jenis jamur, kuretase harus digunakan secara aktif untuk meningkatkan efek terapi. Contoh resep menunjukkan kuretase sekitar dua kali seminggu. Jika kornea menipis, perhatikan risiko perforasi. Pada jenis superfisial seperti Alternaria, keratektomi superfisial sebagai perpanjangan kuretase juga efektif1).
Keratektomi superfisial: Pada kasus yang tidak responsif terhadap terapi dan kuretase tidak mencukupi, lesi diangkat bersama patogen1)
Transplantasi kornea terapeutik: Dilakukan jika lesi mencapai lapisan dalam dan tidak responsif terhadap obat, atau jika terjadi perforasi. Penting untuk mengeksisi abses dan ulkus hifa di sekitarnya secara memadai. Jika transplantasi dilakukan pada kondisi aktif, kemungkinan jamur tertinggal di tepi tinggi, menyebabkan prognosis buruk1)
Flap konjungtiva: Mempercepat penyembuhan infeksi melalui suplai vaskular yang kaya
Injeksi intrastromal: Untuk abses dalam yang tidak responsif terhadap tetes, vorikonazol atau amfoterisin B dapat disuntikkan langsung ke stroma. Lihat bagian «Penelitian Terbaru» untuk detail
QBerapa lama waktu yang dibutuhkan untuk mengobati keratitis jamur?
A
Pengobatan keratitis jamur dapat berlangsung beberapa minggu hingga beberapa bulan. Dibandingkan dengan keratitis bakteri, respons terhadap obat lebih lambat, dan penetrasi tetes ke dalam kornea dalam buruk, sehingga diperlukan terapi jangka panjang. Pemantauan rutin sangat penting selama terapi, dan jika jamur penyebab teridentifikasi, peninjauan resep berdasarkan hasil uji sensitivitas obat juga berguna.
6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail
Ketika integritas epitel kornea terganggu oleh trauma atau penyakit permukaan mata, jamur yang menempel akan berkembang biak di dalam jaringan dan menyebabkan infeksi1). Selain trauma, jika terdapat kerentanan infeksi pada permukaan mata seperti diabetes atau penggunaan tetes steroid jangka panjang, jamur mirip ragi yang berada di kantung konjungtiva atau kulit (misalnya Candida) dapat menjadi penyebab. Pada pengguna lensa kontak, jamur lingkungan yang berkembang biak di dalam wadah lensa menjadi penyebab.
Ketika jamur menempel dan berkembang biak di epitel kornea serta menyebabkan infeksi, neutrofil akan bermigrasi dan berkumpul di lesi, membentuk infiltrat putih. Kerusakan jaringan berlanjut menjadi abses, melampaui membran Bowman dan membentuk ulkus. Migrasi neutrofil juga terjadi ke bilik mata depan, dan jika sel inflamasi menjadi banyak, akan terbentuk hipopion. Enzim proteolitik, antigen, dan toksin yang dihasilkan jamur dilepaskan ke dalam kornea, menyebabkan nekrosis dan kerusakan struktur jaringan.
Jamur filamen (terutama genus Fusarium) cenderung memperluas hifa ke arah lapisan dalam kornea, menembus membran Descemet dan meluas di permukaan belakang kornea membentuk plak endotel. Meskipun tidak selalu menembus membran Descemet, plak endotel dapat terjadi sebagai reaksi imun yang kuat terhadap jamur filamen yang menginfiltrasi lapisan dalam. Ketika infeksi meluas, pada akhirnya terjadi lisis yang kuat, yang dapat menyebabkan perforasi kornea.
Di sisi lain, ragi cenderung mengambil bentuk keratomikosis yang kurang inflamasi dibandingkan jamur filamen. Lesi terlokalisasi di lapisan superfisial stroma kornea, membentuk abses yang jelas dengan kecenderungan lisis.
Golongan Poliena: Berikatan secara ireversibel dengan ergosterol pada membran sel jamur, menghancurkan membran sel, dan bersifat fungisidal. Spektrum luas dan efeknya kuat, tetapi dapat juga bekerja pada membran sel manusia, sehingga efek sampingnya relatif banyak1)
Golongan Azol: Menghambat sintesis ergosterol, bersifat fungistatik. Selektivitas obat tinggi dan keamanannya relatif tinggi1)
Golongan Kandina: Menghambat secara selektif sintesis β-D-glukan pada dinding sel jamur. Bersifat fungisidal terhadap genus Candida dan fungistatik terhadap genus Aspergillus. Karena targetnya tidak ada pada sel manusia, efek samping dan toksisitasnya sedikit, tetapi penetrasi tetes mata ke jaringan kornea buruk1)
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Dong dkk. melaporkan dua kasus infeksi jamur kornea dalam yang resisten terhadap obat antijamur topikal, di mana mereka melakukan injeksi tunggal amfoterisin B (10 μg/0,1 mL) intra-kamera anterior, dan kedua pasien mencapai ketajaman visual terkoreksi akhir 20/20 2). Keuntungannya adalah kemampuan untuk mengirimkan obat langsung ke lapisan dalam kornea dan bilik mata depan yang sulit dijangkau dengan pemberian topikal atau sistemik.
Karena tetes mata antijamur memiliki berat molekul besar dan penetrasi yang buruk ke dalam stroma kornea dalam, injeksi intrastromal telah dicoba untuk menyuntikkan obat langsung ke lesi dalam yang refrakter.
Obat yang digunakan adalah vorikonazol (50 μg/0,1 mL) dan amfoterisin B (5–10 μg/0,1 mL). Teknik yang dilaporkan melibatkan memasukkan jarum secara miring dari lokasi yang tidak terkena dengan bevel jarum menghadap ke bawah di bawah mikroskop operasi, dan menyuntikkan obat secara terbagi di 5 titik di sekitar abses untuk membentuk penghalang obat. Obat yang disuntikkan ke dalam stroma diyakini tetap sebagai depot dan mempertahankan konsentrasi efektif selama sekitar 7 hari. Studi pada hewan melaporkan bahwa konsentrasi amfoterisin B di atas 20 μg/0,1 mL menyebabkan edema kornea, erosi epitel, dan neovaskularisasi, sehingga diperlukan kontrol konsentrasi yang hati-hati.
Ler dkk. melaporkan kasus infeksi jamur filamen dalam (genus Penicillium) yang berhasil diobati dengan injeksi intrastromal vorikonazol 50 μg/0,1 mL secara melingkar di sekitar lesi, diulang 3 kali dengan interval 5 hari 3).
Dalam sebuah studi terhadap 25 pasien yang tidak merespons tetes natamisin dan vorikonazol, 72% merespons injeksi intrastromal vorikonazol. Sebagian besar kasus yang tidak merespons adalah kultur positif Fusarium. Dalam studi lain terhadap 20 pasien, 14 merespons injeksi, dengan rata-rata 2,65 injeksi.
Dalam RCT pada 40 pasien keratitis jamur yang tidak merespons tetes pimarisin 5%, kelompok yang ditambahkan tetes vorikonazol 1% dibandingkan dengan kelompok yang ditambahkan injeksi intrastromal vorikonazol. Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat penyembuhan, tetapi ketajaman visual terkoreksi setelah 3 bulan lebih baik pada kelompok tetes tambahan 1). Meskipun RCT ini terbatas jumlah kasusnya, tidak menunjukkan keunggulan injeksi intrastromal dibandingkan tetes.
Injeksi intrastromal adalah terapi tambahan untuk tetes dan terapi sistemik, bukan terapi tunggal. Tantangan ke depan termasuk menetapkan jumlah dan interval injeksi optimal, memverifikasi efektivitas berdasarkan spesies jamur (terutama terhadap Fusarium), dan mempelajari efek kombinasi dengan terapi tambahan lainnya.
PACK-CXL (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking) adalah terapi yang menstabilkan stroma kornea dan menginaktivasi patogen secara bersamaan menggunakan riboflavin dan sinar ultraviolet A 7). Terapi cross-linking kornea awalnya dikembangkan untuk pengobatan keratokonus (Protokol Dresden), tetapi sejak tahun 2008 telah diterapkan secara klinis untuk keratitis infeksius, dan pada tahun 2013 nama PACK-CXL diadopsi 7). Mekanisme kerjanya tidak bergantung pada antibiotik, sehingga diharapkan menjadi pilihan terapi baru untuk mengatasi peningkatan bakteri resisten obat. Banyak studi praklinis pada infeksi jamur telah dilaporkan, tetapi protokol optimal untuk jamur refrakter seperti Fusarium masih dalam pengembangan 7).
Pentingnya Identifikasi Spesies Jamur dan Uji Kepekaan Obat
Todokoro dkk. mengidentifikasi spesies jamur Alternaria alternata yang terkait dengan ulkus Mooren menggunakan analisis sekuensing DNA, dan mengonfirmasi MIC vorikonazol sebesar 0,5 μg/mL melalui uji kepekaan obat, kemudian berhasil mengobatinya 4). Ketajaman penglihatan pulih menjadi 0,7 setelah 3 bulan penggunaan kombinasi tetes vorikonazol dan tetes steroid. Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi diagnosis molekuler dan uji kepekaan obat dapat meningkatkan akurasi pengobatan yang dipersonalisasi.
Risiko Infeksi Jamur Setelah Transplantasi Membran Amnion
Chen dkk. melaporkan dua kasus keratitis Fusarium dan keratitis Sistotrema biggsiae yang terjadi dalam 10 hari setelah transplantasi membran amnion 5). Ini adalah laporan pertama infeksi manusia oleh Sistotrema biggsiae dalam literatur. Interval onset keratitis infeksius setelah transplantasi membran amnion biasanya 28–347 hari, sehingga perhatian diberikan pada kasus onset dini 5).
Studi Observasional Prospektif Multisenter di Jepang
Inoue dkk. melakukan studi observasional prospektif multisenter tentang latar belakang pasien, temuan klinis, pengobatan, dan prognosis keratitis jamur, dan melaporkan status aktual penyakit ini di Jepang dalam Jurnal Masyarakat Oftalmologi Jepang 8). Data ini penting sebagai data dasar distribusi patogen dan hasil pengobatan keratitis jamur di Jepang.
Dong LK, Krebs DB. An intracameral approach for recalcitrant fungal keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101369.
Ler D, Pidro A, Pidro Miokovic A. Challenging case of treating fungal keratitis. Rom J Ophthalmol. 2022;66(1):69-74.
Todokoro D, Miyakubo T, Komori A, et al. Successful Management of Fungal Keratitis by Alternaria alternata Complicating Mooren’s Ulcer. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:153-158.
Chen L, Dahshan D, Mauger T. Fungal keratitis after amniotic membrane placement. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101972.
Reiber MA, Touleyrou L. Not All Fungi and Games: An Unusual Case of Fungal Keratitis in Michigan. Cureus. 2025;17(9):e92251.
Achten R, Dreesbach M, et al. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
