Die Akantamoeba-Keratitis (Acanthamoeba keratitis; AK) ist eine Erkrankung, die durch eine Infektion der Hornhaut mit Acanthamoeba verursacht wird, einer frei lebenden Amöbe, die weltweit in Erde, Süßwasser und Leitungswasser vorkommt. Erstmals beschrieben wurde sie 1973–74 von Nagington et al., in Japan erfolgte der erste Fallbericht 1988 durch Ishibashi et al. Ursprünglich handelte es sich – abgesehen von traumatisch bedingten Fällen – um eine äußerst seltene Erkrankung, doch ab den 2000er Jahren nahm die Zahl der Fälle mit der Verbreitung von Kontaktlinsen (KL) zu. Heute stellt sie weltweit ein bedeutendes Problem dar, insbesondere bei Kontaktlinsenträgern10).
Hauptverursacher sind zwei Spezies: Acanthamoeba castellanii und A. polyphaga. Der Genotyp T4 macht 94,3 % aller Fälle aus4). Acanthamoeba kommt in zwei Formen vor – als Trophozoit und als Zyste (Cyst) – und hat die Eigenschaft, sich bei ungünstigen Lebensbedingungen zu enzystieren und dadurch resistent gegen verschiedene medikamentöse Behandlungen zu werden10). Der Anteil der Akantamoeba-Keratitis an der Gesamtzahl der mikrobiellen Keratitiden wird auf etwa 1,5 % geschätzt, die Inzidenz auf etwa 2,3 Augen pro 1 Million Einwohner. Daten aus dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden aus dem Jahr 2015 zeigen eine jährliche Inzidenz von etwa 0,31–0,48 pro 10.000 KL-Träger, wobei etwa die Hälfte der Betroffenen eine Sehbehinderung entwickelt1).
Die Acanthamoeba-Keratitis ist eine der Hauptursachen für schwere kontaktlinsenassoziierte Keratitiden, wobei 85–90 % der Patienten Kontaktlinsenträger sind. In einer japanischen Studie zu schweren Hornhautinfektionen bei Kontaktlinsenträgern wurde berichtet, dass die Acanthamoeba-Keratitis nach dem Pseudomonas-Hornhautulkus die zweithäufigste Ursache darstellt. Bei verzögertem Behandlungsbeginn kann es zu einer Hornhautperforation oder Erblindung kommen; die Erkrankung kann bei jungen, gesunden und sozial aktiven Menschen irreversible Sehbeeinträchtigungen verursachen.
In einer Fall-Kontroll-Studie von Carnt et al. (2023) wurde gezeigt, dass die Verwendung wiederverwendbarer Tagespflege-Linsen im Vergleich zu Einmallinsen ein etwa 3,8‑fach höheres Risiko für eine Acanthamoeba-Keratitis aufweist (OR 3,84; 95 %‑KI 1,75–8,43)1). Auch schwere entzündliche Komplikationen treten häufig auf: In einer Kohorte von 194 Fällen von Carnt et al. (2018) traten bei etwa 20 % eine Skleritis und bei etwa 15 % ein ringförmiges Stromainfiltrat auf; ungünstige Verläufe (Endvisus ≤ 0,1, Perforation, Hornhauttransplantation) traten bei insgesamt 48 % der Fälle auf2). Die Erkrankung stellt als schwere Hornhautinfektion bei Kontaktlinsenträgern eine öffentliche Gesundheitsherausforderung dar.
QKann man auch ohne Kontaktlinsen erkranken?
A
Zwar stellen Kontaktlinsenträger die große Mehrheit, doch kann die Erkrankung auch bei Nicht-Kontaktlinsenträgern auftreten, ausgelöst durch Traumata oder Exposition gegenüber kontaminiertem Wasser. In Indien beispielsweise sind viele Fälle traumaassoziiert11).
Spaltlampenfoto einer Acanthamoeba-Keratitis. Es zeigen sich ringförmige Stromainfiltrate und Trübungen der Hornhaut.
Zhong J, et al. Associated factors, diagnosis and management of Acanthamoeba keratitis in a referral Center in Southern China. BMC Ophthalmol. 2017. Figure 1. PMCID: PMC5625641. License: CC BY.
Vier Spaltlampenfotos zeigen grau-weiße Stromainfiltrate und Trübungen der Hornhaut. Besonders in der oberen Reihe ist das für eine Acanthamoeba-Keratitis charakteristische ringförmige Infiltrat zu erkennen, was sich gut zur Veranschaulichung der wichtigsten klinischen Befunde eignet.
Das charakteristischste Symptom der Acanthamoeba-Keratitis sind starke Augenschmerzen, die in keinem Verhältnis zum klinischen Befund stehen. Da bereits in einem sehr frühen Stadium der Läsion starke Schmerzen angegeben werden, darf die Erkrankung auch bei geringfügigem Hornhautbefund zum Zeitpunkt der Konsultation nicht ausgeschlossen werden.
Augenschmerzen: Anfangs nur leichtes Fremdkörpergefühl, das allmählich in starke Schmerzen übergeht. Als Ursache wird eine Beteiligung der Hornhautnerven (radiale Keratoneuritis) angenommen.
Rötung: Begleitet von starker ziliarer Injektion, bereits im Frühstadium vorhanden.
Tränenfluss und Lidödem: Begleitend zu den starken Schmerzen tritt ausgeprägter Tränenfluss auf, häufig zusammen mit Lidödemen. Über Sekretion wird selten geklagt.
Photophobie (Lichtempfindlichkeit): Nimmt mit dem Fortschreiten der Entzündung zu.
Sehverschlechterung: Tritt deutlich hervor, wenn sich die Läsion auf das Hornhautzentrum ausdehnt. Bei Trübungen, die bis in die Pupillarregion reichen, sinkt die Sehschärfe nicht selten auf 0,1 oder weniger.
Der Krankheitsverlauf ist langsam; vom ersten Auftreten bis zum vollständigen Stadium vergehen oft mehrere Wochen bis 1–2 Monate. Dennoch sind die Schmerzen relativ früh ausgeprägt, und die Patienten suchen häufig wiederholt ärztliche Hilfe, da sie die Schmerzen nicht ertragen können. Im Bericht von Carnt et al. (2018) betrug die mediane Symptomdauer bei Fällen mit schlechter Prognose über 37 Tage. Bei CL-Trägern mit langanhaltenden Schmerzen und Keratitis sollte daher stets an diese Erkrankung gedacht werden2).
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung feststellbare Befunde)
Die Acanthamoeba-Keratitis schreitet langsam voran und zeigt je nach Krankheitsstadium charakteristische klinische Befunde. Anhand der Hornhautbefunde wird sie in drei Stadien eingeteilt: Frühstadium, Übergangsstadium und Vollstadium. Auch in der Leitlinie für infektiöse Keratitis (3. Auflage) sind die charakteristischsten Befunde des Früh- und Vollstadiums aufgeführt10).
Frühstadium
Radiale Keratoneuritis: Lineare Infiltrate entlang der Nerven, die vom Limbus zur Hornhautmitte ziehen. Ein hochspezifischer Befund für eine Acanthamoeba-Keratitis.
Epitheliale und subepitheliale Infiltrate: Punkt-, fleck- und linienförmige Trübungen, die konfluieren.
Pseudodendritiforme Läsionen: In der Fluorescein-Färbung zeigen sich unregelmäßig gezackte, linienförmige Läsionen mit gezackten Rändern. Die Abgrenzung zur dendritischen Keratitis bei Herpes (mit terminalen Knötchen) ist wichtig.
Ziliare Injektion und limbales Ödem: Diese treten auch bei leichten Hornhautveränderungen auf.
Fortgeschrittenes Stadium
Ringinfiltrat: Ein horizontal-ovales Stromatrübung um die Hornhautmitte. Es kann von einem Hornhautepithelverlust begleitet sein und sich zu einem Ringulkus entwickeln.
Diskiformes Infiltrat: Eine große horizontal-ovale Ödembildung und Trübung im Zentrum der Hornhaut.
Speckförmige Präzipitate (KP) und Hypopyon: Die Entzündung breitet sich intraokular aus und führt zu fettartigen Ablagerungen auf der Hornhautrückfläche.
Hornhautperforation und Skleritis: Diese treten in den schwersten Fällen auf und können von einem sekundären Glaukom begleitet sein.
In der Übergangsphase zwischen Früh- und Fortgeschrittenenstadium beginnt die Ausbreitung vom subepithelialen Bereich in das obere Stroma, wobei lineare und fleckförmige Trübungen allmählich einen unregelmäßigen Ring bilden. Im Verlauf ist die Entzündungsreaktion durchgehend stark ausgeprägt, und die Läsionen schreiten langsam voran. Der Zeitraum vom Früh- bis zum Fortgeschrittenenstadium beträgt in der Regel etwa 1–2 Monate. Ob in dieser Zeit eine genaue Diagnose gestellt und die Behandlung eingeleitet werden kann, hat entscheidenden Einfluss auf die Prognose.
Neben dieser 3-Stadien-Klassifikation wird auch eine 3-stufige Einteilung verwendet: „Stadium 1: nur Epitheliopathie“, „Stadium 2: zusätzlich Epitheldefekt, perineurale Infiltrate und Stromainfiltrate“, „Stadium 3: mit ringförmigem Stromainfiltrat“. Carnt et al. (2018) zeigten, dass das ringförmige Infiltrat im Stadium 3 als Teil der Definition schwerer entzündlicher Komplikationen (SIC) unabhängig mit einer schlechten Prognose assoziiert ist2). Beide Klassifikationen sind sich darin einig, dass eine Frühdiagnose vor dem Auftreten eines ringförmigen Stromainfiltrats der Schlüssel zur Verbesserung der Prognose ist.
Acanthamoeba ist eine freilebende Amöbe, die nahezu überall vorkommt – in Erde, Süßwasser, Leitungswasser, Schwimmbädern, Duschwasser usw. Sie hat zwei Formen: die Trophozoiten (aktive Form) und die Zyste (ruhende Form mit doppelter Wand). Die Zyste ist äußerst resistent gegen Gefrieren, Hitze, Bestrahlung und verschiedene Medikamente.
Die modifizierbaren Risikofaktoren im Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen (CL) sind die folgenden1).
Verwendung wiederverwendbarer weicher Kontaktlinsen: OR 3,84 (95 %-KI 1,75–8,43) im Vergleich zu Tageslinsen
Verwendung harter Kontaktlinsen (einschließlich RGP): OR 4,56 (95 %-KI 1,03–20,19)
Wiederverwendung von Linsen (Wiederverwendung von Tageslinsen): OR 5,41 (95 %-KI 1,55–18,89)
Duschen während des Linsentragens: OR 3,29 (95 %-KI 1,17–9,23)
Nächtliches Tragen (über Nacht): OR 3,93 (95 %-KI 1,15–13,46)
Geringe Häufigkeit regelmäßiger Kontrolluntersuchungen: OR 10,12 (95 %-KI 5,01–20,46)
Reinigung von Linsen und Behälter mit Leitungswasser: Häufigster Risikofaktor für Orthokeratologie-Linsen-assoziierte Acanthamoeba-Keratitis3)
Carnt et al. schätzen, dass allein durch den Wechsel von wiederverwendbaren weichen Kontaktlinsen zu Tageslinsen 30–62 % der Acanthamoeba-Keratitis-Fälle vermeidbar wären1).
Mehrzwecklösungen (Multi-Purpose Solution; MPS) sind die am weitesten verbreiteten Kontaktlinsenpflegemittel, jedoch sind Desinfektionstests gegen Acanthamoeba im Zulassungsprozess der Produkte nicht vorgeschrieben, und ihre desinfizierende Wirkung ist, obwohl es je nach Produkt geringfügige Unterschiede gibt, äußerst gering. Da Acanthamoeba für sein Wachstum Bakterien als Nahrung benötigt, ist die Verhinderung einer bakteriellen Kontamination durch gründliches Reiben der Schlüssel zur Infektionsprävention. Kochen kann Acanthamoeba abtöten, wird aber bei modernen häufig gewechselten Weichlinsen und Tageslinsen nicht durchgeführt.
Leitungswasser ist eine der Hauptquellen für Acanthamoeba, und das Spülen von Linsen und Linsenbehältern mit Leitungswasser wird weltweit als das größte gemeinsame Risiko für CL-assoziierte Acanthamoeba-Keratitis genannt. Das Tragen von Linsen bei Exposition gegenüber Wasser wie beim Duschen, in Thermalquellen, Schwimmbädern, Meer und Flüssen erhöht das Infektionsrisiko auf ähnliche Weise. Fall-Kontroll-Studien aus Australien und Großbritannien zeigen konsistent erhöhte OR-Werte für das Verhalten „unter der Dusche Kontaktlinsen zu tragen”, was als wichtige grundlegende Lebensstilberatung für Kontaktlinsenträger hervorzuheben ist1).
Bei Nicht-KL-Trägern steht die Entstehung einer Acanthamoeba-Keratitis hauptsächlich im Zusammenhang mit Traumata. In tropischen und Entwicklungsländern wie Indien wird über Fälle berichtet, die nach einer Schädigung des Hornhautepithels durch kontaminierte Fremdkörper aus der natürlichen Umgebung wie Pflanzenteile, Sand, Schlamm oder Fremdkörper bei der landwirtschaftlichen Arbeit auftreten. Auch in Japan gibt es vereinzelte Berichte über Acanthamoeba-Keratitis nach Traumata oder Fremdkörperverletzungen des Auges, der aktuelle Schwerpunkt liegt jedoch eindeutig auf dem Kontaktlinsen-assoziierten Typ.
QSind Tageslinsen sicher?
A
Tageslinsen bergen ein geringeres Risiko als wiederverwendete Linsen. Das Risiko steigt jedoch, wenn sie beim Duschen getragen oder wiederverwendet werden 1). Die Einhaltung der korrekten Anwendung ist unerlässlich.
Die Diagnose einer Acanthamoeba-Keratitis ist schwierig und wird häufig verzögert gestellt. Laut dem deutschen Register wurden 47,6 % der Acanthamoeba-Keratitis-Fälle fälschlicherweise als Herpes-Keratitis diagnostiziert4). Für eine genaue Diagnose sind die korrekte Interpretation der klinischen Befunde und die Kombination mit mikrobiologischen Untersuchungen unerlässlich.
Bei Kontaktlinsenträgern mit therapieresistenter Keratitis muss diese Erkrankung unbedingt in die Differenzialdiagnose einbezogen werden. In der Anamnese sollten folgende Punkte erfragt werden:
Art und Dauer der Kontaktlinsennutzung: Wiederverwendbare weiche Linsen, Orthokeratologie, RGP, Tragedauer, tägliche Tragezeit
Methoden der Linsenpflege: Verwendete Pflegemittel, Durchführung der Reinigung mit Abreiben, Häufigkeit des Gehäusewechsels
Kontakt mit Leitungswasser und Wasserbelastung: Reinigung der Linsen mit Leitungswasser, Duschen, Baden oder Besuch heißer Quellen beim Tragen der Linsen, Tragen im Pool, Meer oder Fluss
Verlauf der Symptome: Zeitpunkt des Auftretens, Diskrepanz zwischen Schmerzstärke und Befund, Vorgeschichte der Anwendung von Steroid-Augentropfen
Die Diagnose anhand der Spaltlampenmikroskopie ist von großer Bedeutung. Der erste Schritt besteht darin, die für das jeweilige Krankheitsstadium charakteristischen Befunde (siehe Abschnitt „Klinische Befunde“) zu erkennen und zusammen mit der Kontaktlinsen-Anamnese und der Wasserbelastung einen klinischen Verdacht zu entwickeln.
Fluorescein-Färbebefunde sind für die Differentialdiagnose nützlich. Während herpetische dendritische Läsionen terminale Knospen (abgerundete Enden) aufweisen, fehlen diese bei den pseudodendritischen Läsionen der Acanthamoeba-Keratitis; diese erscheinen als nicht erhabene, unregelmäßige Linienansammlungen.
Bei der Spaltlampenmikroskopie ist es wichtig, die Befunde nicht nur beim ersten Besuch, sondern wiederholt im Abstand von mehreren Tagen bis einer Woche detailliert zu beobachten, da sich die Befunde mit fortschreitendem Krankheitsstadium im zeitlichen Verlauf ändern. Insbesondere in der Frühphase verbessert die Kombination aus Fluorescein-Färbung, Helllicht-Beobachtung und Hornhautsensibilitätstest die diagnostische Genauigkeit. Die Hornhautsensibilität nimmt mit dem Fortschreiten der radialen Keratoneuritis ab, klinisch unterscheidet sie sich jedoch von der Herpeskeratitis dadurch, dass die Läsionen von starken Schmerzen begleitet werden.
Die Eigenschaften der wichtigsten Untersuchungsmethoden sind im Folgenden aufgeführt.
Untersuchungsmethode
Sensitivität
Spezifität
Kultur (E.-coli-beschichteter Nichtnähragar)
33–50 %
100 % (Goldstandard)
Konfokalmikroskopie (IVCM)
etwa 90 %
91,1–100 %
PCR (18S-rRNA-Gen)
71–84 %
100 %
Kultur: Das Hornhautabradat wird auf einen mit E. coli beschichteten, nährstofffreien Agar gegeben. Da es auf herkömmlichen Bakterienmedien nicht wächst, ist die Vorbereitung eines Spezialmediums zwingend erforderlich. Die Kultur gilt als Goldstandard für die definitive Diagnose, die Sensitivität ist mit 33–50 % jedoch niedrig3).
Abstrichmikroskopie: Eine äußerst nützliche Untersuchung. Mit der Fungiflora Y®-Färbung kann die Zystenwand fluoreszenzgefärbt werden. Auch Diff-Quik™ (Schnellfärbung) und Gram-Färbung werden verwendet. Der Nachweis doppelwandiger Zysten ist der Schlüssel zur Diagnose.
Konfokalmikroskopie (IVCM): Eine nicht-invasive und schnelle Untersuchung, die eine direkte Beobachtung von stark reflektierenden doppelwandigen Zysten ermöglicht. Die Sensitivität beträgt etwa 90 % und übertrifft damit die Kultur3). Erfordert spezielle Ausrüstung und geschultes Personal.
PCR: Ziel ist das 18S-rRNA-Gen von Acanthamoeba. Da Acanthamoeba normalerweise nicht auf der Augenoberfläche vorkommt, ist ein positives Ergebnis mit hoher Wahrscheinlichkeit ätiologisch relevant.
Hornhautbiopsie: Wird in Betracht gezogen, wenn Kultur und PCR negativ sind und die Läsion hauptsächlich im Stroma liegt und epithelialisiert ist.
Spezialisierte Kulturmedien und Färbemittel für die Mikroskopie sind in allgemeinen Praxen oft nicht vorrätig. Daher ist es ratsam, den Patienten bei Verdacht auf diese Erkrankung umgehend an eine spezialisierte Einrichtung zu überweisen.
Herpes-simplex-Keratitis: Die Abgrenzung zur frühen pseudodendritischen Läsion ist entscheidend. Das dendritische Ulkus bei Herpes bildet am Ende abgerundete terminale Knospen (terminal bulbs) und erscheint als scharf begrenzte erhabene Läsion. Die pseudodendritischen Läsionen der Akanthamöben-Keratitis sind nicht erhaben und erscheinen als unregelmäßige Ansammlung von Linien. Auch die diskiforme Keratitis im fortgeschrittenen Stadium zeigt bei Herpes einen runden, scharf begrenzten Herd, während sie bei Akanthamöben-Keratitis quer-oval und unscharf begrenzt ist.
Pilzkeratitis: Im fortgeschrittenen Stromastadium ist die Abgrenzung schwierig, aber Pilzinfektionen zeigen federartige Ränder (feathery edges) durch Hyphen sowie Satellitenherde und eine starke Abszessbildung. Bei Akanthamöben-Keratitis erscheint der Rand als Ansammlung „flauschiger“ fleckiger Trübungen.
Bakterielle Keratitis: Sie verläuft in der Regel schnell und verschlechtert sich innerhalb von 48 Stunden rapide, was sie vom langsamen Verlauf einer Akanthamöben-Keratitis unterscheidet. Bei Kontaktlinsenträgern ist auch an eine Mischinfektion mit bakterieller Keratitis durch Pseudomonas aeruginosa oder Streptococcus pneumoniae zu denken.
Herpes-zoster-Keratitis: Die Unterscheidung erfolgt anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von Hautausschlägen im Bereich des ersten Trigeminusasts sowie der entsprechenden Anamnese.
Mischinfektionen mit mehreren Erregern sind nicht selten. Insbesondere bei CL-Trägern wurde über gleichzeitige Infektionen mit Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa und Acanthamöben berichtet. Es ist wichtig, die ursächlichen Mikroorganismen durch eine Kombination von Mikroskopie (Abstrich), Kultur und PCR zu identifizieren. Bei Fällen, die klinisch einer Herpesinfektion ähneln, aber nicht auf Virostatika ansprechen, oder bei Fällen, die als bakterielle Infektion behandelt werden, sich aber nicht bessern, sollte umgehend eine erneute Bewertung einschließlich Acanthamöben durchgeführt werden.
QWarum wird die Diagnose häufig verzögert?
A
Die frühen klinischen Befunde ähneln denen einer Herpes-Keratitis, und pseudodendritische Läsionen können leicht mit dendritischen Ulzera verwechselt werden. Tatsächlich gibt es Berichte, dass etwa die Hälfte der Acanthamöben-Keratitis-Fälle zunächst fälschlicherweise als Herpes diagnostiziert wurde4). Bei therapieresistenter Keratitis bei CL-Trägern sollte aktiv eine Acanthamöben-Keratitis in Betracht gezogen werden, und frühzeitig sollten eine Kultur und konfokale Mikroskopie durchgeführt werden.
Die Behandlung der Acanthamöben-Keratitis ist schwierig und erfordert einen langen Zeitraum. Es gibt keine für Acanthamöben zugelassenen Medikamente mit Kostenübernahme durch die Krankenversicherung, daher müssen patientenindividuell hergestellte Augentropfen verwendet werden. Die japanische Leitlinie für infektiöse Keratitis, 3. Auflage, gibt zu CQ-7 („Können patientenindividuell hergestellte Augentropfen für die Behandlung der Acanthamöben-Keratitis empfohlen werden?“) die Empfehlung „Patientenindividuell hergestellte Augentropfen werden stark empfohlen (Evidenzlevel B)“10).
Standardbehandlung in Japan: Dreifach-Kombinationstherapie
In Japan ist die Dreifachtherapie bestehend aus Herdkürettage, topischer Applikation von Anti-Akanthamöben-Medikamenten und systemischer Gabe von Antimykotika die Standardbehandlung10). Eine frühzeitige Diagnose und ein frühzeitiger Behandlungsbeginn gelten als Schlüssel zum Erfolg.
Dies ist der wichtigste Eingriff in der Behandlung. Auch in den japanischen Leitlinien zur infektiösen Keratitis wird seine Bedeutung wie folgt dargestellt10).
Direkte therapeutische Wirkung: Physikalische Entfernung der Akanthamöben.
Beitrag zur Diagnose: Das Kürettagematerial kann mittels Mikroskopie, Kultur und PCR untersucht werden, was die Diagnose ermöglicht.
Verbesserung der Arzneimittelpenetration: Durch Entfernung des Kornealepithels wird die Penetration von Augentropfen verbessert.
Beurteilung des Behandlungserfolgs: Durch fortlaufende Untersuchung des Kürettagematerials kann der Verlauf beurteilt werden.
Das von Akanthamöben befallene Kornealepithel haftet nur schwach an der Basalmembran, sodass selbst gesund erscheinendes Epithel sich bei leichtem Abkratzen ablöst. Grundsätzlich muss jegliches derartige Epithel entfernt werden10). Die Kürettage erfolgt je nach Krankheitsstadium und Befund etwa ein- bis zweimal pro Woche.
Die Medikamente der ersten Wahl sind biguanidhaltige Desinfektionsmittel, die als Eigenrezeptur wie folgt verwendet werden. Ein großer Vorteil ist ihre Wirksamkeit nicht nur gegen Trophozoiten, sondern auch gegen Zysten. Allerdings ist die Gewebepenetration schlecht, sodass eine häufige Applikation erforderlich ist.
Chlorhexidindiglukonat (CHG) Augentropfen 0,02–0,05 %: Verwenden Sie ein Produkt aus der Gruppe der äußerlichen Antiseptika, das für die „Reinigung und Desinfektion des Bindehautsacks“ zugelassen ist. Produkte, die Desinfektionsethanol enthalten, dürfen auf keinen Fall verwendet werden10).
PHMB (Polyhexamethylenbiguanid) Augentropfen 0,02 %: Die Beschaffung einer hochwertigen Stammlösung ist schwierig, und in manchen Einrichtungen ist eine eigenständige Zubereitung praktisch nicht realisierbar10).
In einer im Vereinigten Königreich durchgeführten RCT (51 Augen) zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der klinischen Verbesserungsrate innerhalb von 2 Wochen zwischen der 0,02%igen PHMB-Monotherapiegruppe (18 von 23 Augen = 78 %) und der 0,02%igen CHG-Monotherapiegruppe (24 von 28 Augen = 85,7 %); beide werden als gleich wirksam berichtet9)10). Auch im Cochrane-Review werden die Monotherapie und die Kombination beider Wirkstoffe als derzeit beste Evidenz zusammengefasst13).
Als unterstützende Wirkstoffe können folgende eingesetzt werden:
Propamidin-Isethionat (Brolene®): Wird über persönlichen Import aus dem Ausland bezogen und angewendet.
Antimykotische Augentropfen: Pimaricin 5 %, Fluconazol 0,2 %, Miconazol, Voriconazol 1 %. Sie wirken gegen Trophozoiten, jedoch nicht gegen Zysten und werden daher als Ergänzung zu Biguaniden eingesetzt10).
1 % Voriconazol-Augentropfen: In einer kleinen RCT aus Indien (18 Augen) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen einer Monotherapie mit 1 % Voriconazol und einer Kombinationstherapie mit 0,02 % PHMB + 0,02 % CHG hinsichtlich Hornhautulkusgröße, Sehschärfenverbesserung und Heilungsdauer11). In einer Beobachtungsstudie von Musayeva et al. (Deutschland, 26 Patienten) führte die Ergänzung von 1 % Voriconazol zu PHMB + CHG bei allen Patienten zur Infektionsberuhigung und erwies sich als nützliche Zusatztherapie12).
Ein repräsentatives Rezepturbeispiel ist wie folgt:
Hexac W Wasser (0,02 % CHG): 1-stündlich (Off-Label-Anwendung)
Atropin-Augentropfen 1 %: 1- bis 3-mal täglich (entzündungshemmend/Zykloplegie)
In der anfänglichen Intensivphase werden die Tropfen stündlich (auch nachts) verabreicht und je nach klinischem Ansprechen schrittweise reduziert. Typischerweise wird nach etwa einer Woche von stündlicher auf zweistündliche Gabe umgestellt, dann im Abstand von einem Monat auf dreistündliche und vierstündliche Intervalle reduziert. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel mehrere Monate bis über ein halbes Jahr; eine zu schnelle Reduktion ist zu vermeiden, da sie zu einem Rückfall führen kann.
In der systematischen Überprüfung zu CQ-7 des Leitfadens zur Behandlung infektiöser Keratitis (3. Auflage) „Können patientenindividuell zubereitete Augentropfen bei der Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis empfohlen werden?” wurde unter Berücksichtigung des Fehlens einer erstattungsfähigen medikamentösen Therapie festgestellt, dass der Nutzen den Schaden überwiegt, und die Schlussfolgerung „Starke Empfehlung” (Evidenzgrad B) wurde ausgesprochen10). CHG-Augentropfen sind relativ kostengünstig, jedoch ist zu beachten, dass die Zahl der medizinischen Einrichtungen, die eine individuelle Zubereitung durchführen können, begrenzt ist.
Bei der Durchführung der Dreifachkombinationstherapie ist auch die Behandlung begleitender Infektionen und Entzündungen erforderlich. Zur Prävention einer bakteriellen Mischinfektion werden Fluorchinolon-Augentropfen (z. B. Levofloxacin 1,5 %) eingesetzt, bei Iridozyklitis werden Mydriatika (Atropin 1 %) verabreicht. Kortikosteroide werden grundsätzlich nicht angewendet; nur wenn ausgeprägte Entzündungszeichen persistieren und die anti-amoebische Therapie ausreichend wirksam ist, kann nach fachärztlicher Entscheidung eine kurzfristige, niedrig dosierte Steroid-Augentropfengabe in begrenztem Umfang erwogen werden. Die Indikation hierfür ist jedoch eng begrenzt und bei Erstvorstellung sowie in der frühen Behandlungsphase kontraindiziert.
Patientenindividuell zubereitete Augentropfen werden häufig in der Krankenhausapotheke jedes Zentrums hergestellt, wobei die Protokolle hinsichtlich Konzentration und Haltbarkeit von Einrichtung zu Einrichtung variieren. Üblicherweise beträgt die Haltbarkeit von 0,02 % CHG etwa 4 Wochen und von 0,02 % PHMB etwa 2 Wochen. Die Patienten sind über die Kühlschrankaufbewahrung, das Schütteln vor der Anwendung und die strikte Einhaltung des Verfallsdatums aufzuklären.
Eine systemische Verabreichung von Antimykotika (z. B. orales Itraconazol) kann ergänzend eingesetzt werden. Die japanischen Leitlinien stellen fest, dass die Wirksamkeit der systemischen Verabreichung nicht eindeutig belegt ist, sodass ihr Effekt lediglich als unterstützend eingestuft wird10).
Beurteilung des Behandlungserfolgs und Verlaufskontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs werden regelmäßig mikroskopische Untersuchungen, Kulturen und PCR von Kürettagematerial, die Verkleinerung des Infiltrats im Spaltlampenbefund sowie die Linderung subjektiver Symptome (insbesondere Schmerzen) herangezogen. Einige Einrichtungen führen regelmäßig IVCM durch, um das Vorhandensein von Zysten in der Hornhaut nicht-invasiv zu beurteilen. Bei wirksamer Behandlung kann in frühen Fällen eine klare Abheilung mit nur minimaler Narbenbildung erwartet werden. Ein charakteristisches Merkmal der Acanthamoeba-Keratitis ist, dass selbst bei weit fortgeschrittenen Fällen durch eine ausreichend lange Behandlung die Trübung reduziert werden kann und die Veränderung der Hornhautform überraschend gering ausfällt. Daher ist eine überstürzte Hornhauttransplantation nicht erforderlich, solange auch nur eine langsame Besserung unter der Therapie festgestellt werden kann.
Wenn die Behandlung überhaupt nicht anspricht, muss hingegen eine therapeutische Keratoplastik durchgeführt werden, bevor sich die Acanthamoeba weiter in das umliegende Gewebe ausbreitet; andernfalls kann im schlimmsten Fall eine Enukleation erforderlich werden. Wichtige Verlaufsparameter nach Behandlungsbeginn sind: ① Besserung der Schmerzen, ② Verkleinerung des Infiltrats, ③ Fortschreiten der Hornhautepithelisierung, ④ Rückgang entzündlicher Komplikationen (Hypopyon, Skleritis, ringförmiges Infiltrat). Wenn sich diese Befunde nach 3–4 Wochen nicht bessern, sollte eine Medikamentenumstellung oder ein chirurgischer Eingriff erwogen werden.
Bei Fällen, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen oder bei denen eine Hornhautperforation auftritt, wird eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen10).
Oberflächliche Keratektomie: Wird bei Fällen mit schlechtem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie durchgeführt, wenn der Effekt einer Kürettage der Läsion unsicher ist, um das erkrankte Gewebe mitsamt den Erregern zu entfernen.
Therapeutische Keratoplastik (perforierende Keratoplastik; PKP): Wird bei Fällen durchgeführt, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen, oder bei Hornhautperforation. Indikation, Technik und Nachsorge variieren je nach Einrichtung und es besteht kein Konsens. Nach Möglichkeit sollte der Eingriff nach Abklingen der Entzündung durchgeführt werden. Bei verbleibender aktiver Infektion muss die Anti-Amöben-Therapie postoperativ fortgesetzt werden. Das Rezidivrisiko nach Keratoplastik ist hoch, und es wurde über Transplantatversagen berichtet8).
Carnt et al. (2018) berichteten in einer retrospektiven Studie mit 194 Fällen, dass die Anwendung von Steroiden vor Beginn der Anti-Amöben-Therapie das Risiko einer schlechten Prognose um etwa das Vierfache erhöhte2). 25 % der Fälle mit schlechter Prognose erforderten 55 oder mehr ambulante Besuche und eine Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten oder mehr. Darüber hinaus waren ein Alter über 34 Jahre, eine Symptomdauer von mehr als 37 Tagen sowie das Vorliegen einer Skleritis und eines ringförmigen Stromainfiltrats unabhängige Risikofaktoren für eine schlechte Prognose2).
QDürfen steroidhaltige Augentropfen verwendet werden?
A
Die japanische Leitlinie für die Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) empfiehlt keine steroidhaltigen Augentropfen bei Acanthamoeba-Keratitis10). Die Anwendung von Steroiden vor der Behandlung ist ein Faktor für eine schlechte Prognose2). In einigen Fällen mit anhaltender starker Entzündung können jedoch nach ausreichender Anti-Akanthamöben-Therapie unter ärztlicher Aufsicht begrenzt Steroide eingesetzt werden.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Der Lebenszyklus von Acanthamoeba umfasst zwei Stadien: den Trophozoiten und die Zyste. Der Trophozoit (20–40 μm Länge) besitzt Scheinfüßchen, ist beweglich, ernährt sich von Bakterien und Hefen und vermehrt sich durch Zweiteilung. Der Trophozoit haftet an manosylierten Glykoproteinen der Hornhautoberfläche an und beginnt mit dem Eindringen. Die Zyste (10–20 μm Durchmesser) besitzt eine innere und äußere doppelte Zystenwand und wird unter ungünstigen Bedingungen gebildet. Zysten sind trockenheits-, hitze- und chemikalienresistent und zeigen eine hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber Gefrieren, Erhitzen, Bestrahlung und vielen Medikamenten. Diese Widerstandsfähigkeit der Zyste ist der Hauptgrund, warum die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis so schwierig ist.
Mikrotraumen des Hornhautepithels durch Kontaktlinsen tragen zur Anhaftung und zum Eindringen der Amöben bei. Kontaktlinsenpflegemittel (Mehrzwecklösungen; MPS) werden derzeit nicht auf Acanthamoeba getestet, und ihre Desinfektionswirkung ist äußerst gering. Da Acanthamoeba für ihr Wachstum jedoch Bakterien als Nahrung benötigt, ist gründliches Reinigen durch Abreiben die praktikabelste Vorbeugung gegen eine allgemeine bakterielle Kontamination.
Der Infektionsverlauf gliedert sich wie folgt:
Besiedlung des Epithels: Die Amöben haften an den Stellen der Hornhautepithelschädigung, die während des Kontaktlinsentragens entstanden sind.
Vermehrung und Wanderung im Epithel: Die Trophozoiten wandern innerhalb des Epithels und bilden Infektionsherde. Die Infektion beginnt in den oberflächlichen Schichten der zentralen Hornhaut und breitet sich allmählich zur Peripherie hin aus.
Nerveninvasion: Infiltration entlang der Hornhautnerven, die eine radiale Keratoneuritis verursacht. Eine Beteiligung von Zytokinen (wie Interleukin-1) und Nozizeptoren wird vermutet4).
Tiefe Stromabeteiligung: Das Fortschreiten der Infektion ist äußerst langsam, und die Ausbreitung in die tiefen Hornhautschichten benötigt Zeit. Die Entzündungsreaktion ist jedoch während des gesamten Verlaufs konsequent stark ausgeprägt.
In einer konfokalmikroskopischen Studie von Kurbanyan et al. wurde berichtet, dass bei aktiver Acanthamoeba-Keratitis die Dichte, Länge und Verzweigung der Hornhautnerven signifikant reduziert sind4). Diese Nervenveränderungen könnten zu einer schmerzlosen Acanthamoeba-Keratitis beitragen.
Orthokeratologie-(OK-)Linsen bergen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Acanthamoeba-Keratitis als herkömmliche RGP-Linsen. Es wird angenommen, dass das für OK-Linsen typische Reverse-Geometry-Design eine Ausdünnung des Hornhautepithels und Schädigungen der Oberflächenzellen verursacht und dass die nächtliche Hornhauthypoxie sowie das Tränensee-Pooling unter der Reverse Curve die Kolonisation durch Krankheitserreger fördern3). Zudem sind die meisten OK-Linsenträger Kinder oder Jugendliche, bei denen häufig eine Reinigung oder Spülung der Linsen mit Leitungswasser vorkommt, was ebenfalls das erhöhte Risiko begründet.
Wie bereits erwähnt, sind Zysten gegenüber vielen Medikamenten resistent, was größtenteils auf ihre doppelschichtige Zystenwandstruktur zurückzuführen ist. Die äußere Wand (Ektocyst) besteht hauptsächlich aus amorphen Proteinen, während die innere Wand (Endocyst) reich an zelluloseartigen Polysacchariden ist und das Eindringen sowohl hydrophiler als auch hydrophober Wirkstoffe behindert. Aufgrund dieser strukturellen Resistenz sind Antimykotika und Aminoglykosid-Antibiotika gegen Zysten nahezu unwirksam, sodass biguanidhaltige Desinfektionsmittel (CHG, PHMB), die auch gegen Zysten wirken, im Mittelpunkt der Behandlung stehen. Da Biguanide jedoch eine schlechte Gewebepenetration aufweisen, ist die Entfernung der Epithelbarriere durch Kürettage des Krankheitsherdes unerlässlich. Dies ist der theoretische Hintergrund, warum der Kürettage in der japanischen Dreifachtherapie höchste Priorität eingeräumt wird.
Die Immunantwort des Wirts beeinflusst maßgeblich das klinische Bild der Acanthamoeba-Keratitis. Das ringförmige stromale Infiltrat wird als Neutrophilen- und T-Zell-Infiltrat infolge einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf Acanthamoeba-Antigene angesehen, und es wird angenommen, dass die Skleritis durch eine der sympathischen Ophthalmie ähnlichen Mechanismus aufgrund einer Aussaat von Amöbenantigenen oder T-Zell-Klonen in die Sklera entsteht2). Carnt et al. (2018) zeigten, dass diese schwerwiegenden entzündlichen Komplikationen unabhängig mit einem Alter über 34 Jahren, der Anwendung von Steroiden vor der Behandlung und einer früheren Herpesbehandlung assoziiert sind, und wiesen darauf hin, dass interindividuelle Unterschiede in der Immunantwort einer der Faktoren sind, die die Prognose bestimmen2).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsergebnisse in der Entwicklungsphase)
Im Vergleich zum herkömmlichen PHMB 0,02% wird die Monotherapie mit der vierfachen Konzentration von PHMB 0,08% untersucht.
Di Zazzo et al. (2024) verwendeten weltweit erstmals eine 0,08% PHMB-Monotherapie bei 2 Fällen, die 4–6 Wochen lang nicht auf die Standardtherapie mit 0,02% PHMB + Propamidin 0,1% angesprochen hatten5). Das Protokoll sah in den ersten 5 Tagen eine stündliche Gabe vor (16 Tropfen/Tag nur tagsüber), gefolgt von einer schrittweisen Dosisreduktion. In beiden Fällen klang die Infektion innerhalb von 15–30 Tagen ab, und es wurde über 7 Monate hinweg kein Rezidiv beobachtet.
In der ODAK-Studie (Dart et al. 2024) wurde berichtet, dass die Heilungsrate sowohl bei der PHMB 0,08% Monotherapie als auch bei der Kombinationstherapie mit PHMB 0,02% + Propamidin 0,1% bei etwa 86% lag5).
Dies ist eine Methode, bei der das Crosslinking mit Riboflavin und UVA-Licht zur Behandlung der infektionsbedingten Keratitis eingesetzt wird.
Watson et al. (2022) berichteten über einen Fall einer refraktären Acanthamoeba-Keratitis, die auf eine maximale medikamentöse Therapie (einschließlich Miltefosin, Voriconazol, PHMB und Chlorhexidin) nicht ansprach und mit PACK-CXL behandelt wurde. Die Schmerzen verschwanden innerhalb von 4 Wochen vollständig, und das Infiltrat verkleinerte sich über einen Zeitraum von 10 Wochen6).
Allerdings wurde in In-vitro- und In-vivo-Experimenten keine amoebizide oder zystizide Wirkung der Riboflavin/UVA-Bestrahlung nachgewiesen6). Es werden indirekte Mechanismen wie Gewebeschutz durch Kollagenstabilisierung, Hemmung des Amöbenwachstums, Verringerung der Amöbenlast durch epitheliales Debridement und Schmerzlinderung durch verminderte corneale Nervendichte vermutet.
Miltefosin gehört zur Klasse der Alkylphosphocholine und ist sowohl gegen Trophozoiten als auch gegen Zysten wirksam. Es erhielt 2016 von der US-amerikanischen FDA den Status eines Orphan-Arzneimittels für die Behandlung der Acanthamoeba-Keratitis. Es wird als additive Therapie bei refraktären Fällen eingesetzt, die 4–6 Wochen lang nicht auf die Standardtherapie ansprechen6)7).
In einer Serie von 4 Fällen berichteten Smith et al. (2022), dass eine Kombination aus einer Miltefosin-haltigen Mehrfachtherapie und einer Keratoplastik bei allen Fällen letztlich eine Krankheitskontrolle erreichte7). In einigen Fällen musste die Therapie jedoch aufgrund von Verträglichkeitsproblemen (gastrointestinale Symptome) vorzeitig abgebrochen werden.
Die Hauptnebenwirkungen von Miltefosin sind gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Teratogenität und Nephrotoxizität; selten wurden ein Stevens-Johnson-Syndrom und eine schwere Thrombozytopenie berichtet7). Während der Behandlung ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion erforderlich. In Japan ist es nicht zugelassen und nur für den persönlichen Import oder die klinische Forschung bestimmt. Es ist eine Behandlungsoption, deren zukünftige Entwicklung von Interesse ist.
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