Акантамёбный кератит (Acanthamoeba keratitis; AK) — это заболевание, вызванное инфицированием роговицы акантамёбами — свободноживущими амёбами, широко распространёнными в почве, пресной воде и водопроводной воде. Впервые описан Nagington et al. в 1973–74 гг., первый случай в Японии был зарегистрирован Ishibashi et al. в 1988 г. Изначально, за исключением травматических случаев, это было крайне редкое заболевание, однако с 2000-х годов, с распространением контактных линз (КЛ), число случаев стало расти, и сегодня это важная проблема во всём мире, особенно среди пользователей КЛ10).
Основными возбудителями являются Acanthamoeba castellanii и A. polyphaga; генотип T4 составляет 94,3 % всех случаев4). Акантамёба существует в двух формах — трофозоит и циста — и при ухудшении условий среды превращается в цисту, становясь устойчивой к различным лекарственным препаратам10). Доля акантамёбного кератита среди всех микробных кератитов составляет около 1,5 %, заболеваемость — примерно 2,3 глаза на 1 миллион населения. По данным 2015 года из Великобритании и Нидерландов, ежегодная заболеваемость составляет около 0,31–0,48 на 10 000 пользователей КЛ, причём примерно у половины из них развивается нарушение зрения1).
Акантамебный кератит является одной из основных причин тяжёлых контакт-линз-ассоциированных кератитов, при этом 85–90 % пациентов являются пользователями контактных линз. По данным японского исследования тяжёлых инфекций роговицы у пользователей контактных линз, акантамебный кератит занимает второе место по частоте после язвы роговицы, вызванной синегнойной палочкой. При позднем начале лечения возможны перфорация роговицы и слепота; это заболевание может привести к необратимым зрительным нарушениям у молодых, здоровых и социально активных людей.
В исследовании случай-контроль Carnt и соавт. (2023) было показано, что использование многоразовых линз ежедневного ухода связано с примерно 3,8‑кратным повышением риска развития акантамебного кератита по сравнению с однодневными линзами (ОШ 3,84; 95 % ДИ 1,75–8,43)1). Также часто наблюдаются тяжёлые воспалительные осложнения: в когорте из 194 случаев Carnt и соавт. (2018) склерит выявлен примерно у 20 %, кольцевидная стромальная инфильтрация — примерно у 15 %, а неблагоприятные исходы (острота зрения ≤ 0,1, перфорация, трансплантация роговицы) достигли 48 %2). Это заболевание представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения как тяжёлая инфекция роговицы у пользователей контактных линз.
QМожно ли заразиться без использования контактных линз?
A
Пользователи контактных линз составляют подавляющее большинство, однако заболевание может развиться и у лиц, не использующих контактные линзы, после травмы или контакта с загрязнённой водой. В Индии, например, многие случаи связаны с травмой11).
Щелевая фотография акантамёбного кератита. На роговице видны кольцевидная стромальная инфильтрация и помутнение.
Zhong J, et al. Associated factors, diagnosis and management of Acanthamoeba keratitis in a referral Center in Southern China. BMC Ophthalmol. 2017. Figure 1. PMCID: PMC5625641. License: CC BY.
На четырёх щелевых фотографиях видны серовато-белые стромальные инфильтраты и помутнения роговицы. Особенно в верхнем ряду визуализируется кольцевидный инфильтрат, характерный для акантамёбного кератита, что хорошо подходит для иллюстрации основных клинических признаков.
Наиболее характерным симптомом акантамёбного кератита является сильная боль в глазу, не соответствующая клинической картине. Поскольку пациенты жалуются на сильную боль уже на стадии очень лёгких изменений, данное заболевание нельзя исключать даже при незначительных находках на роговице при осмотре.
Боль в глазу: Вначале ограничивается лёгким ощущением инородного тела, но постепенно переходит в сильную боль. Предполагается, что причиной боли является вовлечение роговичных нервов (радиальный кератоневрит).
Покраснение: Сопровождается выраженной цилиарной инъекцией, наблюдается с ранней стадии.
Слезотечение и отёк век: Вследствие сильной боли возникает выраженное слезотечение, часто сопровождающееся отёком век. Жалобы на отделяемое редки.
Светобоязнь (фотофобия): Усиливается по мере прогрессирования воспаления.
Снижение зрения: Становится выраженным при распространении поражения на центральную часть роговицы. При помутнениях, затрагивающих зрачковую область, острота зрения нередко снижается до 0,1 и ниже.
Течение симптомов медленное; от первого появления до развитой стадии часто проходит от нескольких недель до 1–2 месяцев. Однако боль становится заметной относительно рано, и пациенты часто многократно обращаются за медицинской помощью, не в силах её терпеть. В сообщении Carnt и соавт. (2018) медиана продолжительности симптомов при неблагоприятном прогнозе превышала 37 дней. При кератите у пользователей КЛ с затяжной болью всегда следует подозревать данное заболевание2).
Клинические находки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Акантамёбный кератит прогрессирует медленно и проявляется характерными клиническими признаками в зависимости от стадии. По особенностям роговичных изменений выделяют три стадии: начальную, переходную и развёрнутую. В Руководстве по лечению инфекционного кератита 3-го издания также указаны наиболее характерные признаки «начальной» и «развёрнутой» стадий10).
Начальная стадия
Радиальный кератоневрит: линейные инфильтраты по ходу нервов, идущих от лимба к центру роговицы. Весьма специфичный признак акантамёбного кератита.
Эпителиальные и субэпителиальные инфильтраты: точечные, пятнистые и линейные помутнения, сливающиеся между собой.
Псевдодендритические поражения: При окрашивании флуоресцеином выявляются неровные линейные поражения с фестончатыми краями. Важно дифференцировать с дендритическим кератитом герпетической этиологии (с терминальными булавами).
Цилиарная инъекция и отек лимба: Наблюдаются даже при незначительных поражениях роговицы.
Развернутая стадия
Кольцевидный инфильтрат: Горизонтально-овальное помутнение стромы, центрированное относительно центра роговицы. Может сопровождаться дефектом эпителия роговицы и переходить в кольцевидную язву.
Дисковидный инфильтрат: Крупный горизонтально-овальный отек и помутнение в центре роговицы.
Сальные преципитаты (KP) и гипопион: Воспаление распространяется внутри глаза, приводя к образованию салоподобных отложений на задней поверхности роговицы.
Перфорация роговицы и склерит: Наблюдаются в наиболее тяжелых случаях, возможно развитие вторичной глаукомы.
В переходной стадии между начальной и развернутой начинается распространение процесса из субэпителиальной зоны в поверхностные слои стромы: линейные и пятнистые помутнения сливаются, образуя неправильное кольцо. На протяжении всего течения воспалительная реакция остается выраженной, а поражение прогрессирует медленно. Период от начальной до развернутой стадии обычно составляет около 1–2 месяцев. Возможность постановки точного диагноза и своевременного начала лечения в этот период во многом определяет прогноз.
Помимо этой 3-стадийной классификации используется также 3-этапная классификация: «Стадия 1: только эпителиопатия», «Стадия 2: добавляются дефект эпителия, периневральные инфильтраты и инфильтраты стромы», «Стадия 3: с кольцевидным стромальным инфильтратом». Carnt и соавт. (2018) показали, что кольцевидный инфильтрат на стадии 3 в рамках определения тяжелых воспалительных осложнений (SIC) независимо связан с неблагоприятным прогнозом2). Обе классификации сходятся в том, что ранняя диагностика до появления кольцевидного стромального инфильтрата является ключом к улучшению прогноза.
Акантамеба — это свободноживущая амеба, которая встречается повсеместно: в почве, пресной воде, водопроводной воде, бассейнах, душевой воде и т.д. Она существует в двух формах: трофозоиты (активная форма) и циста (покоящаяся форма с двойной стенкой). Цисты обладают высокой устойчивостью к замораживанию, нагреванию, облучению и различным лекарственным препаратам.
Модифицируемые факторы риска, связанные с использованием КЛ (контактных линз), включают следующее1).
Использование многоразовых мягких контактных линз: ОШ 3,84 (95% ДИ 1,75–8,43) по сравнению с однодневными линзами
Использование жестких контактных линз (включая RGP): ОШ 4,56 (95% ДИ 1,03–20,19)
Повторное использование линз (повторное применение однодневных линз): ОШ 5,41 (95% ДИ 1,55–18,89)
Принятие душа в линзах: ОШ 3,29 (95% ДИ 1,17–9,23)
Ношение линз в ночное время (в течение всей ночи): ОШ 3,93 (95% ДИ 1,15–13,46)
Низкая частота регулярных осмотров: ОШ 10,12 (95% ДИ 5,01–20,46)
Промывание линз и контейнера водопроводной водой: Наиболее частый фактор риска акантамёбного кератита, связанного с ортокератологическими линзами3)
Carnt и соавт. подсчитали, что только замена многоразовых мягких линз на однодневные может предотвратить 30–62% случаев акантамёбного кератита1).
Многоцелевые растворы (Multi-Purpose Solution; MPS) являются наиболее широко используемыми средствами по уходу за контактными линзами, однако тестирование дезинфицирующей активности против акантамебы не требуется в процессе одобрения продукта, и их дезинфицирующий эффект, хотя и незначительно варьируется в зависимости от продукта, крайне низок. Для роста акантамебы необходимы бактерии в качестве пищи, поэтому предотвращение бактериального загрязнения путем тщательного протирания является ключом к профилактике инфекции. Кипячение может убить акантамебу, но не применяется для современных часто заменяемых мягких линз и однодневных линз.
Водопроводная вода является одним из основных источников акантамебы, и промывание линз и контейнеров для линз водопроводной водой во всем мире считается самым большим общим фактором риска развития акантамебного кератита, связанного с контактными линзами. Ношение линз при контакте с водой — во время душа, в горячих источниках, бассейнах, море или реках — также повышает риск инфекции по тому же механизму. Исследования «случай-контроль» из Австралии и Великобритании последовательно показывают повышенные значения ОШ для поведения «принятие душа в контактных линзах», что подчеркивает важность этого как базовой рекомендации по образу жизни для пользователей контактных линз1).
У не пользующихся контактными линзами пациентов развитие акантамёбного кератита в основном связано с травмами. В тропических и развивающихся странах, таких как Индия, сообщается о случаях, возникающих после повреждения эпителия роговицы загрязнёнными инородными телами из природной среды, такими как частицы растений, песок, грязь или инородные тела при сельскохозяйственных работах. В Японии также встречаются отдельные сообщения об акантамёбном кератите после травм или попадания инородных тел в глаз, однако в настоящее время основную долю составляют случаи, связанные с контактными линзами.
QБезопасны ли однодневные линзы?
A
Однодневные линзы имеют более низкий риск по сравнению с многоразовыми. Однако риск возрастает, если их носить в душе или использовать повторно 1). Соблюдение правил использования имеет решающее значение.
Диагностика акантамебного кератита затруднена и часто запаздывает. Согласно немецкому регистру, 47,6 % случаев акантамебного кератита были ошибочно диагностированы как герпетический кератит4). Для точной диагностики необходимо правильное сочетание интерпретации клинических данных и микробиологических исследований.
У пользователей контактных линз с кератитом, устойчивым к терапии, это заболевание обязательно должно быть включено в дифференциальную диагностику. При сборе анамнеза необходимо выяснить следующее:
История и тип ношения контактных линз: многоразовые мягкие линзы, ортокератология, ЖГП, продолжительность ношения, время ношения
Методы ухода за линзами: используемые средства для ухода, наличие протирания при очистке, частота замены контейнера
Контакт с водопроводной водой и воздействие воды: промывание линз водопроводной водой, душ, ванна или горячие источники при ношении линз, ношение в бассейне, море или реке
Течение симптомов: время начала, несоответствие между степенью боли и данными осмотра, история применения стероидных глазных капель
Диагностика с помощью данных щелевой лампы имеет важное значение. Первым шагом является выявление характерных признаков в зависимости от стадии заболевания (см. раздел «Клинические данные») и сочетание их с анамнезом ношения контактных линз и воздействием воды для клинического подозрения.
Результаты окрашивания флуоресцеином полезны для дифференциальной диагностики. Герпетические дендритные поражения образуют терминальные луковицы (округлые концы), тогда как псевдодендритные поражения при акантамёбном кератите этого признака не имеют и наблюдаются в виде не возвышающихся скоплений неровных линий.
При биомикроскопии с щелевой лампой важно проводить детальное наблюдение не только при первом визите, но и повторно с интервалом в несколько дней или неделю, поскольку находки меняются с течением времени по мере прогрессирования стадии заболевания. Особенно на ранней стадии сочетание окрашивания флуоресцеином, наблюдения в ярком свете и проверки чувствительности роговицы повышает точность диагностики. Чувствительность роговицы снижается по мере прогрессирования радиального кератоневрита, однако клинически это состояние отличается от герпетического кератита тем, что поражения сопровождаются сильной болью.
Характеристики основных методов исследования приведены ниже.
Метод исследования
Чувствительность
Специфичность
Культуральное исследование (непитательный агар с нанесением E. coli)
33–50 %
100 % (золотой стандарт)
Конфокальная микроскопия (IVCM)
около 90 %
91,1–100 %
ПЦР (ген 18S рРНК)
71–84 %
100 %
Культуральное исследование: Материал соскоба роговицы помещают на непитательный агар, покрытый E. coli. Поскольку акантамебы не растут на обычных бактериальных средах, необходима подготовка специальной среды. Хотя это золотой стандарт окончательной диагностики, чувствительность низкая — 33–50 %3).
Микроскопия мазка: Очень полезное исследование. Окрашивание Fungiflora Y® позволяет флуоресцентно окрашивать стенку цисты. Также используются окрашивание Diff-Quik™ (быстрое окрашивание) и окрашивание по Граму. Выявление двустенных цист является ключом к диагностике.
Конфокальная микроскопия (IVCM): Неинвазивное и быстрое исследование, позволяющее непосредственно наблюдать яркие двустенные цисты. Чувствительность составляет около 90 %, что превосходит культуральное исследование3). Требуется специальное оборудование и обученный персонал.
ПЦР: Нацелен на ген 18S рРНК акантамебы. Поскольку акантамеба обычно не присутствует на поверхности глаза, положительный результат с высокой вероятностью указывает на этиологическую роль.
Биопсия роговицы: Рассматривается, когда посев и ПЦР отрицательны, а поражение находится в основном в строме и эпителизировано.
Специализированные питательные среды и окраски для микроскопии часто отсутствуют в обычных клиниках, поэтому при подозрении на данное заболевание рекомендуется незамедлительно направить пациента в специализированное учреждение.
Кератит, вызванный вирусом простого герпеса: Дифференциация с ранними псевдодендритическими поражениями имеет первостепенное значение. Дендритическая язва при герпесе образует округлые концевые луковицы (terminal bulbs) и наблюдается в виде четко очерченного возвышающегося поражения. Псевдодендритические поражения при акантамёбном кератите не возвышаются и выглядят как беспорядочное скопление линий. Дисковидный кератит на поздней стадии при герпесе имеет округлую форму с четкими границами, а при акантамёбном кератите — вытянуто-овальную форму с нечеткими границами.
Грибковый кератит: На поздней стадии поражения стромы дифференциация затруднена, но грибковые инфекции характеризуются перистыми краями (feathery edges) из-за гиф, сателлитными очагами и выраженным абсцедированием. При акантамёбном кератите край выглядит как скопление «пушистых» пятнистых помутнений.
Бактериальный кератит: Обычно прогрессирует быстро, с резким ухудшением в течение 48 часов, что отличает его от медленного прогрессирования акантамёбного кератита. У пользователей контактных линз следует также учитывать возможность смешанной инфекции с бактериальным кератитом, вызванным синегнойной палочкой или пневмококком.
Кератит при опоясывающем герпесе: Дифференциация проводится на основании наличия или отсутствия кожных высыпаний в области первой ветви тройничного нерва и соответствующего анамнеза.
Смешанные инфекции, вызванные несколькими патогенами, встречаются нередко, особенно у пользователей контактных линз, где описаны случаи одновременного инфицирования синегнойной палочкой и акантамебой. Важно комплексно проводить микроскопию мазков, культуральное исследование и ПЦР для идентификации возбудителя. В случаях, когда клиническая картина напоминает герпес, но заболевание не реагирует на противовирусные препараты, или когда лечение было начато как при бактериальной инфекции, но улучшения не наступает, необходимо срочно провести переоценку с включением акантамебы.
QПочему диагноз часто ставится поздно?
A
Ранние клинические проявления напоминают герпетический кератит, и псевдодендритные поражения легко спутать с дендритными язвами. Сообщается, что примерно половина случаев акантамебного кератита первоначально ошибочно диагностируется как герпес4). При рефрактерном кератите у пользователей контактных линз следует активно подозревать акантамебный кератит и своевременно проводить культуральное исследование и конфокальную микроскопию.
Лечение акантамебного кератита сложное и требует длительного времени. Не существует лекарственных средств с одобренными показаниями для акантамебы в рамках медицинского страхования, поэтому необходимо использовать индивидуально приготовленные глазные капли. В японских клинических рекомендациях по инфекционному кератиту 3-го издания на вопрос CQ-7 «Можно ли рекомендовать индивидуально приготовленные глазные капли для лечения акантамебного кератита?» дана рекомендация «Индивидуально приготовленные глазные капли настоятельно рекомендуются (уровень доказательности B)»10).
Стандартное лечение в Японии: тройная комбинированная терапия
В Японии стандартом является тройная терапия, включающая кюретаж очага, местное применение противоакантамёбных препаратов и системное введение противогрибковых средств10). Ключом к успеху считаются ранняя диагностика и раннее начало лечения.
Оценка эффективности лечения: при постоянном исследовании материала кюретажа можно оценить динамику заболевания.
Эпителий роговицы, поражённый акантамёбами, имеет слабое сцепление с базальной мембраной, поэтому даже внешне здоровый эпителий отслаивается при лёгком соскабливании. Принцип заключается в удалении всего такого эпителия10). Частота кюретажа составляет примерно 1–2 раза в неделю в зависимости от стадии заболевания и клинической картины.
Препаратами первой линии являются дезинфицирующие средства из группы бигуанидов, которые используются в виде самостоятельно приготовленных растворов следующим образом. Большим преимуществом является их эффективность не только против трофозоитов, но и против цист. Однако проникновение в ткани плохое, поэтому требуется частое закапывание.
Хлоргексидина биглюконат (CHG) глазные капли 0,02–0,05 %: Используется продукт из числа наружных антисептиков, имеющий в показаниях «промывание и дезинфекцию конъюнктивального мешка». Продукты, содержащие дезинфицирующий этанол, категорически нельзя применять10).
PHMB (полигексаметиленбигуанид) глазные капли 0,02 %: Получение высококачественного исходного раствора затруднено, и в некоторых учреждениях самостоятельное приготовление практически невозможно10).
В РКИ, проведенном в Великобритании (51 глаз), не было выявлено статистически значимой разницы в частоте клинического улучшения в течение 2 недель между группой монотерапии 0,02 % PHMB (18 из 23 глаз = 78 %) и группой монотерапии 0,02 % CHG (24 из 28 глаз = 85,7 %); сообщается, что оба препарата обладают равной эффективностью9)10). В Кокрейновском обзоре монотерапия и комбинация обоих препаратов также рассматриваются как наилучшее доказательство на данный момент13).
В качестве вспомогательных средств могут применяться следующие препараты:
Пропамидина изетионат (Brolene®): Используется путем личного импорта из-за рубежа.
Противогрибковые глазные капли: Пимарицин 5 %, флуконазол 0,2 %, миконазол, вориконазол 1 %. Они эффективны против трофозоитов, но не против цист и поэтому применяются в качестве дополнения к бигуанидам10).
Глазные капли вориконазол 1%: В небольшом РКИ, проведенном в Индии (18 глаз), не было выявлено значимых различий между монотерапией вориконазолом 1% и комбинированной терапией 0,02% ПХМГ + 0,02% ХГК по таким показателям, как размер язвы роговицы, улучшение остроты зрения и сроки заживления11). В наблюдательном исследовании Musayeva и соавт. (Германия, 26 пациентов) добавление вориконазола 1% к ПХМГ + ХГК привело к купированию инфекции у всех пациентов, что свидетельствует о полезности данной терапии в качестве вспомогательного лечения12).
Типичный пример рецептурного назначения выглядит следующим образом:
Гексак W вода (0,02% ХГК): инстилляции каждый час (применение не по показаниям)
Глазные капли атропин 1%: 1–3 раза в день (противовоспалительное/циклоплегическое действие)
Глазные капли Кравит 1,5%: 3 раза в день (для борьбы с бактериальной суперинфекцией)
На начальном этапе интенсивной терапии проводятся частые инстилляции каждый час (включая ночное время) с последующим постепенным снижением частоты в зависимости от клинического ответа. Обычно через неделю переходят с режима «каждый час» на «каждые 2 часа», затем с интервалом в один месяц снижают до каждых 3 часов и каждых 4 часов. Длительность лечения чаще всего составляет от нескольких месяцев до полугода и более; резкое сокращение частоты инстилляций недопустимо, так как может привести к рецидиву.
В систематическом обзоре, проведённом для CQ-7 «Можно ли рекомендовать глазные капли индивидуального приготовления для лечения акантамёбного кератита?» в руководстве по лечению инфекционного кератита 3-го издания, с учётом отсутствия лекарственной терапии, покрываемой страховкой, было сделано заключение, что польза превышает вред, и был сформулирован вывод «настоятельно рекомендуется» (уровень доказательности B)10). Глазные капли с CHG относительно недороги, однако необходимо учитывать, что количество медицинских учреждений, способных изготавливать их индивидуально, ограничено.
При проведении тройной комбинированной терапии также необходимо лечение сопутствующих инфекций и воспалений. Для профилактики бактериальной смешанной инфекции применяются глазные капли фторхинолонового ряда (например, левофлоксацин 1,5 %), при иридоциклите — мидриатики (атропин 1 %). Кортикостероиды в принципе не используются; только в случае сохранения выраженных воспалительных признаков при достаточной эффективности противоамёбной терапии может быть ограниченно рассмотрено краткосрочное применение стероидных глазных капель в низкой дозе по решению специалиста. Однако показания к этому строго ограничены, и они противопоказаны при первом обращении и на ранних этапах лечения.
Глазные капли индивидуального приготовления часто изготавливаются в больничных аптеках каждого учреждения, причём протоколы концентрации и сроков хранения различаются в зависимости от учреждения. Обычно срок хранения 0,02 % CHG составляет около 4 недель, а 0,02 % PHMB — около 2 недель. Пациентам следует разъяснить необходимость хранения в холодильнике, встряхивания перед применением и строгого соблюдения срока годности.
Системное введение противогрибковых препаратов (например, пероральный итраконазол) может применяться дополнительно. Согласно японским клиническим рекомендациям, эффективность системного введения не является доказанной, поэтому его роль остается лишь вспомогательной10).
Оценка эффективности лечения и динамическое наблюдение
Для оценки эффективности лечения комплексно используются: регулярная микроскопия, посев и ПЦР соскобов с очага поражения; уменьшение зоны инфильтрации по данным щелевой лампы; а также уменьшение субъективных симптомов (особенно боли). В некоторых учреждениях регулярно проводят ИВКМ для неинвазивной оценки наличия цист в роговице. При эффективном лечении на ранних стадиях можно ожидать прозрачного заживления с минимальным рубцеванием. Характерной особенностью акантамёбного кератита является то, что даже в далеко зашедших случаях при длительном лечении можно уменьшить помутнение, а изменение формы роговицы оказывается на удивление небольшим. Поэтому, если можно констатировать наличие терапевтического эффекта, пусть и медленного, нет необходимости в спешном проведении трансплантации роговицы.
С другой стороны, при полном отсутствии эффекта от лечения необходимо провести лечебную трансплантацию роговицы до того, как акантамёба распространится на окружающие ткани; в противном случае в худшем варианте может потребоваться энуклеация. Важными показателями динамики после начала лечения являются: ① уменьшение боли, ② сокращение зоны инфильтрации, ③ прогрессирование эпителизации роговицы, ④ разрешение воспалительных осложнений (гипопион, склерит, кольцевидный инфильтрат). Если через 3–4 недели эти признаки не улучшаются, необходимо рассмотреть смену препаратов или хирургическое вмешательство.
В случаях, устойчивых к медикаментозной терапии, или при возникновении перфорации роговицы рассматривается хирургическое лечение10).
Поверхностная кератэктомия: Выполняется в случаях с плохим ответом на медикаментозную терапию, когда эффект от выскабливания очага поражения неопределен, с целью удаления пораженного участка вместе с возбудителями.
Лечебная кератопластика (сквозная кератопластика; ПКП): Выполняется при случаях неэффективности медикаментозной терапии или перфорации роговицы. Показания, техника и послеоперационное ведение различаются в зависимости от учреждения, и единого консенсуса не достигнуто. По возможности операцию следует проводить после стихания воспаления. При сохранении активной инфекции необходимо продолжить противопротозойную терапию после операции. Риск рецидива после кератопластики высок, также сообщалось о недостаточности трансплантата8).
Carnt и соавт. (2018) в ретроспективном исследовании 194 случаев сообщили, что применение стероидов до начала противопротозойной терапии повышало риск неблагоприятного прогноза примерно в 4 раза2). 25 % случаев с неблагоприятным прогнозом потребовали 55 и более амбулаторных посещений и периода наблюдения 58 месяцев и более. Кроме того, возраст старше 34 лет, длительность симптомов более 37 дней, а также наличие склерита и кольцевидной стромальной инфильтрации были независимыми факторами неблагоприятного прогноза2).
QМожно ли использовать стероидные глазные капли?
A
Японские клинические рекомендации по инфекционному кератиту (3-е издание) не рекомендуют применение стероидных глазных капель при акантамебном кератите10). Использование стероидов до лечения является фактором неблагоприятного прогноза2). Однако в некоторых случаях с затяжным сильным воспалением после проведения достаточной противопротозойной терапии возможно ограниченное применение стероидов по решению специалиста.
Жизненный цикл акантамёбы включает две стадии: трофозоит и цисту. Трофозоит (длина 20–40 мкм) имеет ложноножки, подвижен, питается бактериями и дрожжами, размножается бинарным делением. Трофозоит прикрепляется к маннозилированным гликопротеинам на поверхности эпителия роговицы и начинает внедрение. Циста (диаметр 10–20 мкм) имеет двойную внутреннюю и наружную стенку и образуется в неблагоприятных условиях. Цисты устойчивы к высыханию, нагреванию и химическим веществам, а также проявляют высокую устойчивость к замораживанию, нагреву, облучению и многим лекарственным препаратам. Именно эта устойчивость цист является главной причиной сложности лечения акантамёбного кератита.
Микротравмы эпителия роговицы, вызванные ношением контактных линз, способствуют прикреплению и внедрению амёб. Средства по уходу за контактными линзами (многоцелевые растворы; MPS) в настоящее время не проходят тестирование на акантамёбу, и их дезинфицирующая эффективность крайне низка. Однако, поскольку акантамёбам для роста необходимы бактерии в качестве пищи, тщательная очистка линз методом протирания является наиболее практичной мерой профилактики общей бактериальной контаминации.
Процесс прогрессирования инфекции выглядит следующим образом:
Колонизация эпителия: Амёбы прикрепляются к участкам повреждения эпителия роговицы, возникшим во время ношения контактных линз.
Размножение и миграция внутри эпителия: Трофозоиты перемещаются внутри эпителия, формируя очаги инфекции. Инфекция начинается в поверхностных слоях центральной части роговицы и постепенно распространяется к периферии.
Инвазия нервов: Инфильтрация вдоль роговичных нервов, вызывающая радиальный кератоневрит. Предполагается участие цитокинов (таких как интерлейкин-1) и ноцицепторов4).
Глубокое проникновение в строму: Прогрессирование инфекции крайне медленное, и распространение в глубокие слои роговицы требует времени. Воспалительная реакция, однако, остается стабильно выраженной на протяжении всего течения.
В конфокальном микроскопическом исследовании Kurbanyan и соавт. сообщалось, что при активном акантамёбном кератите плотность, длина и ветвление роговичных нервов значительно снижены4). Эти изменения нервов могут способствовать развитию безболезненного акантамёбного кератита.
Ортокератологические (ОК) линзы связаны с более высоким риском развития акантамёбного кератита по сравнению с обычными РГП-линзами. Считается, что характерный для ОК-линз дизайн с обратной геометрией вызывает истончение роговичного эпителия и повреждение поверхностных клеток, а ночная гипоксия роговицы и скопление слезной жидкости под обратной кривой способствуют колонизации патогенов3). Кроме того, большинство пользователей ОК-линз — дети и подростки, у которых нередко встречается промывание или ополаскивание линз водопроводной водой, что также способствует повышению риска.
Как уже упоминалось, цисты устойчивы ко многим лекарственным препаратам, что в значительной степени обусловлено их двухслойной структурой стенки цисты. Наружная стенка (эктоциста) состоит в основном из аморфных белков, а внутренняя стенка (эндоциста) богата целлюлозоподобными полисахаридами, которые препятствуют проникновению как гидрофильных, так и гидрофобных препаратов. Из-за этой структурной устойчивости противогрибковые препараты и аминогликозидные антибиотики практически неэффективны против цист, поэтому основу лечения составляют бигуанидные дезинфицирующие средства (CHG, PHMB), которые также действуют на цисты. Однако бигуаниды также плохо проникают в ткани, поэтому необходимо удалять эпителиальный барьер путем кюретажа очага поражения. Это теоретическая основа того, почему кюретажу придается первостепенное значение в японской тройной терапии.
Иммунный ответ хозяина в значительной степени определяет клиническую картину акантамебного кератита. Кольцевидный стромальный инфильтрат рассматривается как инфильтрат нейтрофилов и T-клеток вследствие реакции гиперчувствительности замедленного типа на антигены акантамебы, а склерит, как предполагается, возникает по механизму, сходному с симпатической офтальмией, в результате диссеминации антигенов акантамебы или T-клеточных клонов в склеру2). Carnt и соавт. (2018) показали, что эти тяжелые воспалительные осложнения независимо связаны с возрастом старше 34 лет, применением стероидов до лечения и предшествующим лечением герпеса, и отметили, что индивидуальные различия в иммунном ответе являются одним из факторов, определяющих прогноз2).
7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчеты на этапе исследований)
По сравнению с традиционным PHMB 0,02% изучается монотерапия с четырехкратной концентрацией PHMB 0,08%.
Di Zazzo и соавт. (2024) впервые в мире применили монотерапию PHMB 0,08% у 2 пациентов, которые не отвечали на стандартную терапию PHMB 0,02% + пропамидин 0,1% в течение 4–6 недель5). Протокол предусматривал инстилляции каждый час в первые 5 дней (16 капель/день только в дневное время) с последующим постепенным снижением дозы. В обоих случаях инфекция разрешилась в течение 15–30 дней, и рецидивов не наблюдалось в течение более 7 месяцев.
В исследовании ODAK (Dart и соавт., 2024) сообщается, что частота излечения как при монотерапии PHMB 0,08%, так и при комбинированной терапии PHMB 0,02% + пропамидин 0,1% составила около 86%5).
PACK-CXL (фотоактивированное кросслинкинг коллагена роговицы с хромофором)
Это метод применения кросслинкинга с использованием рибофлавина и ультрафиолета A (UVA) для лечения инфекционного кератита.
Watson и соавт. (2022) сообщили о случае рефрактерного акантамебного кератита, устойчивого к максимальной медикаментозной терапии (включая милтефозин, вориконазол, PHMB и хлоргексидин), который был пролечен с помощью PACK-CXL. Боль полностью исчезла в течение 4 недель, а инфильтрат уменьшился в течение 10 недель6).
Однако в экспериментах in vitro и in vivo амебоцидного или цистоцидного эффекта рибофлавин/УФА-облучения подтверждено не было6). Предполагаются непрямые механизмы, такие как защита тканей за счет стабилизации коллагена, подавление роста амеб, уменьшение количества амеб за счет эпителиального дебридмента и обезболивание за счет снижения плотности роговичных нервов.
Милтефозин относится к классу алкилфосфохолинов и активен как в отношении трофозоитов, так и цист. В 2016 году он получил статус орфанного препарата от FDA США для лечения акантамебного кератита. Он применяется в качестве дополнительной терапии при рефрактерных случаях, не отвечающих на стандартное лечение в течение 4–6 недель6)7).
В серии из 4 случаев Smith и соавт. (2022) сообщили, что комбинация многокомпонентной терапии, включающей милтефозин, с кератопластикой позволила достичь контроля над заболеванием во всех случаях7). Однако в некоторых случаях лечение пришлось преждевременно прекратить из-за проблем с переносимостью (желудочно-кишечные симптомы).
Основные побочные эффекты милтефозина включают желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), тератогенность и нефротоксичность; редко сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и тяжелой тромбоцитопении7). Во время лечения необходим регулярный контроль функции печени. Препарат не одобрен в Японии и ограничен для личного импорта или использования в клинических исследованиях. Это один из вариантов лечения, за будущим развитием которого стоит следить.
Carnt N, Minassian DC, Dart JKG. Acanthamoeba keratitis risk factors for daily wear contact lens users: a case-control study. Ophthalmology. 2023;130:48-55.
Carnt N, Robaei D, Minassian DC, Dart JKG. Acanthamoeba keratitis in 194 patients: risk factors for bad outcomes and severe inflammatory complications. Br J Ophthalmol. 2018;102:1431-1435.
Wu J, Xie H. Orthokeratology lens-related Acanthamoeba keratitis—case report and analytical review. J Int Med Res. 2021;49(3):1-19.
Wróbel-Dudzińska D, Ziaja-Sołtys M, Rymgayłło-Jankowska B, et al. Complicated diagnosis and treatment of rare painless Acanthamoeba keratitis. J Clin Med. 2025;14:4763.
Di Zazzo A, De Gregorio C, Coassin M. Novel effective medical therapy for Acanthamoeba keratitis. Eye Contact Lens. 2024;50:279-281.
Watson SH, Shekhawat NS, Daoud YJ. Treatment of recalcitrant Acanthamoeba keratitis with photoactivated chromophore for infectious keratitis corneal collagen cross-linking (PACK-CXL). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101330.
Smith C, Ashraf N, Haghnegahdar M, et al. Acanthamoeba keratitis: a single-institution series of four cases with literature review. Cureus. 2022;14(1):e21112.
Lin H, Khaliddin N. Different outcomes of Acanthamoeba keratitis: a case series. Cureus. 2023;15(11):e48129.
Lim N, Goh D, Bunce C, et al. Comparison of polyhexamethylene biguanide and chlorhexidine as monotherapy agents in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Am J Ophthalmol. 2008;145:130-135.
Bagga B, Sharma S, Gour RPS, et al. A randomized masked pilot clinical trial to compare the efficacy of topical 1% voriconazole ophthalmic solution as monotherapy with combination therapy of topical 0.02% polyhexamethylene biguanide and 0.02% chlorhexidine in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Eye (Lond). 2021;35:1326-1333.
Musayeva A, Riedl JC, Schuster AK, et al. Topical voriconazole as supplemental treatment for Acanthamoeba keratitis. Cornea. 2020;39:986-990.
Alkharashi M, Lindsley K, Law HA, Sikder S. Medical interventions for Acanthamoeba keratitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD010792.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
