La cheratite da Acanthamoeba (Acanthamoeba keratitis; AK) è una malattia causata dall’infezione della cornea da parte di Acanthamoeba, un’ameba a vita libera ampiamente presente nel suolo, nelle acque dolci e nell’acqua di rubinetto. Fu descritta per la prima volta da Nagington et al. nel 1973–74, mentre in Giappone il primo caso fu riportato da Ishibashi et al. nel 1988. Inizialmente, a eccezione dei casi traumatici, era una patologia estremamente rara, ma a partire dagli anni 2000, con la diffusione delle lenti a contatto (LC), il numero di casi è aumentato, diventando oggi un problema rilevante a livello mondiale, soprattutto tra i portatori di LC10).
Le specie principalmente responsabili sono Acanthamoeba castellanii e A. polyphaga; il genotipo T4 rappresenta il 94,3% di tutti i casi4). L’Acanthamoeba presenta due forme — trofozoite e ciste — e quando le condizioni di crescita diventano sfavorevoli si incista, diventando resistente a vari trattamenti farmacologici10). La cheratite da Acanthamoeba rappresenta circa l’1,5% di tutte le cheratiti microbiche, con un’incidenza stimata di circa 2,3 occhi per milione di abitanti. Dati del 2015 dal Regno Unito e dai Paesi Bassi riportano un’incidenza annua di circa 0,31–0,48 ogni 10.000 portatori di LC, con circa la metà dei casi che sviluppa un danno visivo1).
La cheratite da Acanthamoeba è una delle principali cause di cheratite grave associata all’uso di lenti a contatto; l’85–90 % dei pazienti è portatore di LAC. Secondo uno studio giapponese sulle infezioni corneali gravi nei portatori di LAC, la cheratite da Acanthamoeba è la seconda causa più frequente dopo l’ulcera corneale da Pseudomonas. Se il trattamento viene ritardato, si possono verificare perforazione corneale e cecità; la malattia può causare danni visivi irreversibili in giovani adulti sani e socialmente attivi.
Nello studio caso-controllo di Carnt et al. (2023) è stato dimostrato che l’uso di lenti a contatto riutilizzabili con cura quotidiana comporta un rischio di cheratite da Acanthamoeba circa 3,8 volte maggiore rispetto alle lenti monouso (OR 3,84; IC 95 % 1,75–8,43)1). Anche le complicanze infiammatorie gravi sono frequenti: in una coorte di 194 casi di Carnt et al. (2018), circa il 20 % presentava sclerite e circa il 15 % un infiltrato stromale anulare; esiti sfavorevoli (acuità visiva finale ≤ 0,1, perforazione, trapianto di cornea) si sono verificati nel 48 % dei casi2). Questa patologia rappresenta una sfida di salute pubblica come grave infezione corneale nei portatori di lenti a contatto.
QSi può contrarre la malattia senza usare lenti a contatto?
A
I portatori di lenti a contatto costituiscono la stragrande maggioranza, ma la malattia può insorgere anche in non portatori in seguito a traumi o esposizione ad acqua contaminata. In India, ad esempio, molti casi sono correlati a traumi11).
Foto in lampada a fessura di cheratite da Acanthamoeba. Si osservano infiltrati stromali anulari e opacità corneali.
Zhong J, et al. Associated factors, diagnosis and management of Acanthamoeba keratitis in a referral Center in Southern China. BMC Ophthalmol. 2017. Figure 1. PMCID: PMC5625641. License: CC BY.
Quattro foto in lampada a fessura mostrano infiltrati stromali grigio-biancastri e opacità corneali. In particolare nella fila superiore è visibile l’infiltrato anulare caratteristico della cheratite da Acanthamoeba, adatto a illustrare i principali reperti clinici.
Il sintomo più caratteristico della cheratite da Acanthamoeba è un forte dolore oculare sproporzionato rispetto ai reperti clinici. Poiché i pazienti riferiscono dolore intenso già in fase di lesione molto lieve, la malattia non deve essere esclusa anche in presenza di reperti corneali minimi al momento della visita.
Dolore oculare: Inizialmente limitato a una lieve sensazione di corpo estraneo, che gradualmente evolve in dolore intenso. Si ritiene che la causa del dolore sia il coinvolgimento dei nervi corneali (cheratoneurite radiale).
Iperemia: Accompagnata da marcata iniezione ciliare, presente già nelle fasi iniziali.
Lacrimazione e edema palpebrale: In concomitanza con il dolore intenso si verifica una marcata lacrimazione, spesso accompagnata da edema palpebrale. Raramente si lamentano secrezioni.
Fotofobia (sensibilità alla luce): Aumenta con il progredire dell’infiammazione.
Riduzione dell’acuità visiva: Diventa evidente quando la lesione si estende al centro della cornea. In caso di opacità che coinvolgono l’area pupillare, l’acuità visiva spesso scende a 0,1 o meno.
Il decorso dei sintomi è lento; dall’esordio alla fase conclamata passano spesso diverse settimane o 1–2 mesi. Tuttavia il dolore è relativamente precoce e marcato, e i pazienti spesso si recano ripetutamente dal medico perché non lo sopportano. Nel rapporto di Carnt et al. (2018), la durata mediana dei sintomi nei casi con prognosi sfavorevole superava i 37 giorni. In presenza di cheratite in portatori di LCL con dolore prolungato, si deve sempre sospettare questa malattia2).
Reperti clinici (segni rilevati dal medico durante la visita)
La cheratite da Acanthamoeba progredisce lentamente e presenta reperti clinici caratteristici a seconda dello stadio. In base alle caratteristiche corneali, viene classificata in tre stadi: iniziale, di transizione e conclamato. Anche nella Linea guida per la cheratite infettiva (3ª edizione) sono descritti i reperti più caratteristici degli stadi iniziale e conclamato10).
Stadio iniziale
Cheratoneurite radiale: infiltrati lineari lungo i nervi che si estendono dal limbo verso il centro della cornea. Un reperto altamente specifico per la cheratite da Acanthamoeba.
Infiltrati epiteliali e subepiteliali: opacità puntiformi, maculari e lineari che confluiscono.
Lesioni pseudodendritiche: Alla colorazione con fluoresceina si osservano lesioni lineari irregolari con margini dentellati. Fondamentale la diagnosi differenziale con la cheratite dendritica erpetica (con bulbo terminale).
Iperemia ciliare ed edema limbare: Presenti anche in presenza di lesioni corneali lievi.
Stadio avanzato
Infiltrato anulare: Opacità stromale di forma ovalare orizzontale centrata sulla cornea. Può essere accompagnata da difetto epiteliale e trasformarsi in ulcera anulare.
Infiltrato disciforme: Ampio edema e opacità di forma ovalare orizzontale al centro della cornea.
Precipitati grassi (KP) e ipopion: L’infiammazione si diffende intraocularmente, formando depositi simili a grasso sulla superficie posteriore della cornea.
Perforazione corneale e sclerite: Si osservano nei casi più gravi; possibile sviluppo di glaucoma secondario.
Nella fase di transizione tra lo stadio iniziale e quello avanzato, l’infiammazione si estende dalla regione subepiteliale allo stroma superficiale, con opacità lineari e a chiazze che iniziano a formare un anello irregolare. Durante il decorso, la reazione infiammatoria rimane costantemente elevata e la lesione progredisce lentamente. Il periodo dallo stadio iniziale a quello avanzato è generalmente di circa 1–2 mesi. La possibilità di formulare una diagnosi accurata e iniziare il trattamento in questa finestra temporale influenza significativamente la prognosi.
Oltre a questa classificazione in 3 stadi, viene utilizzata anche una suddivisione in 3 fasi: «Stadio 1: solo epiteliopatia», «Stadio 2: aggiunta di difetto epiteliale, infiltrati perineurali e infiltrati stromali», «Stadio 3: con infiltrato anulare stromale». Carnt et al. (2018) hanno dimostrato che l’infiltrato anulare dello Stadio 3, come parte della definizione di complicanza infiammatoria grave (SIC), è indipendentemente associato a una prognosi sfavorevole2). Entrambe le classificazioni concordano sul fatto che una diagnosi precoce prima della comparsa dell’infiltrato anulare stromale sia la chiave per migliorare la prognosi.
L’Acanthamoeba è un’ameba a vita libera che si trova praticamente ovunque: nel suolo, in acqua dolce, nell’acqua di rubinetto, in piscine, nell’acqua della doccia, ecc. Esiste in due forme: i trofozoiti (forma attiva) e la cisti (forma quiescente con doppia parete). La cisti è estremamente resistente al congelamento, al calore, alle radiazioni e a vari farmaci.
I fattori di rischio modificabili associati all’uso di CL (lenti a contatto) sono i seguenti1).
Uso di lenti a contatto morbide riutilizzabili: OR 3,84 (IC 95% 1,75–8,43) rispetto alle lenti giornaliere
Uso di lenti rigide (incluse RGP): OR 4,56 (IC 95% 1,03–20,19)
Riutilizzo delle lenti (reimpiego di lenti giornaliere): OR 5,41 (IC 95% 1,55–18,89)
Doccia durante l’uso delle lenti: OR 3,29 (IC 95% 1,17–9,23)
Uso notturno (per tutta la notte): OR 3,93 (IC 95% 1,15–13,46)
Bassa frequenza di visite di controllo regolari: OR 10,12 (IC 95% 5,01–20,46)
Pulizia di lenti e astuccio con acqua di rubinetto: Fattore di rischio più frequente per la cheratite da Acanthamoeba associata a lenti per ortocheratologia3)
Carnt et al. stimano che il semplice passaggio dalle lenti morbide riutilizzabili a quelle giornaliere potrebbe prevenire il 30–62% dei casi di cheratite da Acanthamoeba1).
Le soluzioni multiuso (Multi-Purpose Solution; MPS) sono i prodotti per la cura delle lenti a contatto più ampiamente utilizzati, ma i test di disinfezione contro Acanthamoeba non sono richiesti nel processo di approvazione del prodotto e il loro effetto disinfettante, sebbene vari leggermente a seconda del prodotto, è estremamente basso. Poiché Acanthamoeba necessita di batteri come nutrimento per la sua crescita, la prevenzione della contaminazione batterica attraverso uno strofinamento accurato è la chiave per la prevenzione dell’infezione. L’ebollizione può uccidere Acanthamoeba, ma non viene praticata con le moderne lenti morbide a ricambio frequente e le lenti giornaliere.
L’acqua del rubinetto è una delle principali fonti di Acanthamoeba, e il risciacquo di lenti e contenitori con acqua del rubinetto è citato in tutto il mondo come il più grande fattore di rischio comune per la cheratite da Acanthamoeba associata alle lenti a contatto. Indossare lenti a contatto quando si è esposti all’acqua — durante la doccia, in terme, piscine, mare o fiumi — aumenta il rischio di infezione con lo stesso meccanismo. Studi caso-controllo australiani e britannici mostrano costantemente valori di OR aumentati per il comportamento “fare la doccia con le lenti a contatto”, sottolineando l’importanza di questa come raccomandazione di base sullo stile di vita per i portatori di lenti a contatto1).
Nei non utilizzatori di lenti a contatto, la patogenesi della cheratite da Acanthamoeba è principalmente associata a traumi. In paesi tropicali e in via di sviluppo come l’India, sono stati riportati casi che si verificano dopo una lesione dell’epitelio corneale causata da corpi estranei contaminati provenienti dall’ambiente naturale, come frammenti vegetali, sabbia, fango o corpi estranei durante il lavoro agricolo. Anche in Giappone si registrano sporadicamente casi di cheratite da Acanthamoeba dopo traumi o corpi estranei oculari, ma attualmente la maggior parte dei casi è correlata all’uso di lenti a contatto.
QLe lenti giornaliere sono sicure?
A
Le lenti giornaliere presentano un rischio inferiore rispetto alle lenti riutilizzabili. Tuttavia, il rischio aumenta se vengono indossate durante la doccia o riutilizzate 1). È essenziale seguire le corrette modalità d’uso.
La diagnosi di cheratite da Acanthamoeba è difficile e spesso viene ritardata. Secondo il registro tedesco, il 47,6% dei casi di cheratite da Acanthamoeba era stato erroneamente diagnosticato come cheratite erpetica4). Per una diagnosi accurata sono essenziali la corretta interpretazione dei reperti clinici e la combinazione con esami microbiologici.
Nei portatori di lenti a contatto con cheratite resistente al trattamento, questa patologia deve essere sempre inclusa nella diagnosi differenziale. Nell’anamnesi è necessario verificare quanto segue:
Anamnesi e tipo di lenti a contatto: lenti morbide riutilizzabili, ortocheratologia, RGP, durata d’uso, tempo di porto giornaliero
Metodi di cura delle lenti: prodotti per la cura utilizzati, esecuzione del lavaggio con sfregamento, frequenza di sostituzione del contenitore
Esposizione all’acqua e acqua di rubinetto: risciacquo delle lenti con acqua di rubinetto, doccia, bagno o terme durante il porto delle lenti, porto in piscina, mare o fiume
Decorso dei sintomi: momento dell’insorgenza, discrepanza tra intensità del dolore e riscontri clinici, storia di utilizzo di colliri steroidei
La diagnosi basata sull’esame con lampada a fessura è di fondamentale importanza. Il primo passo consiste nel riconoscere i reperti caratteristici in base allo stadio della malattia (vedere la sezione «Reperti clinici») e nel sospettare clinicamente la patologia sulla base dell’anamnesi di uso di lenti a contatto e dell’esposizione all’acqua.
I reperti della colorazione con fluoresceina sono utili per la diagnosi differenziale. Mentre le lesioni erpetiche dendritiche formano bulbi terminali (estremità arrotondate), le lesioni pseudodendritiche della cheratite da Acanthamoeba ne sono prive e si presentano come aggregati di linee irregolari non rilevate.
All’esame con lampada a fessura è importante osservare i reperti in dettaglio non solo alla prima visita, ma ripetutamente a intervalli di alcuni giorni o una settimana, poiché i reperti cambiano nel tempo con il progredire dello stadio della malattia. Soprattutto nella fase iniziale, la combinazione di colorazione con fluoresceina, osservazione in luce brillante e test di sensibilità corneale migliora l’accuratezza diagnostica. La sensibilità corneale diminuisce con il progredire della cheratoneurite radiale, ma clinicamente si distingue dalla cheratite erpetica per il fatto che le lesioni sono accompagnate da forte dolore.
Le caratteristiche dei principali metodi di esame sono riportate di seguito.
Metodo di esame
Sensibilità
Specificità
Coltura (agar non nutriente con strato di E. coli)
33–50%
100% (gold standard)
Microscopia confocale (IVCM)
circa il 90 %
91,1–100 %
PCR (gene 18S rRNA)
71–84 %
100 %
Coltura: Il campione di raschiamento corneale viene inoculato su agar non nutritivo rivestito con E. coli. Poiché non cresce sui normali terreni batterici, è essenziale preparare un terreno speciale. Sebbene sia il gold standard per la diagnosi definitiva, la sensibilità è bassa, dal 33 al 50 %3).
Microscopia striscio: Un esame estremamente utile. La colorazione Fungiflora Y® consente la colorazione fluorescente della parete cistica. Vengono utilizzate anche la colorazione Diff-Quik™ (colorazione rapida) e la colorazione di Gram. L’identificazione di cisti a doppia parete è la chiave per la diagnosi.
Microscopia confocale (IVCM): Un esame non invasivo e rapido che consente l’osservazione diretta di cisti a doppia parete altamente riflettenti. La sensibilità è di circa il 90 %, superiore alla coltura3). Richiede attrezzature specializzate e personale addestrato.
PCR: Prende di mira il gene 18S rRNA di Acanthamoeba. Poiché Acanthamoeba normalmente non è presente sulla superficie oculare, un risultato positivo è molto probabile che sia eziologico.
Biopsia corneale: Viene presa in considerazione quando la coltura e la PCR sono negative e la lesione è principalmente nello stroma ed epitelializzata.
I terreni di coltura specializzati e le colorazioni per la microscopia spesso non sono disponibili negli ambulatori generali. Pertanto, quando si sospetta questa malattia, è consigliabile inviare tempestivamente il paziente a un centro specialistico.
Cheratite da herpes simplex: La differenziazione dalla lesione pseudodendritica iniziale è fondamentale. L’ulcera dendritica erpetica forma bulbi terminali (terminal bulbs) arrotondati all’estremità e si presenta come una lesione rilevata dai margini netti. Le lesioni pseudodendritiche della cheratite da Acanthamoeba non sono rilevate e appaiono come aggregati irregolari di linee. Anche la cheratite disciforme in fase avanzata si presenta nell’herpes come una lesione rotonda e ben delineata, mentre nella cheratite da Acanthamoeba è di forma ovale allungata e dai contorni irregolari.
Cheratite fungina: Nello stromale avanzato la differenziazione è difficile, ma le infezioni fungine presentano margini piumosi (feathery edges) dovuti alle ife, lesioni satelliti e una marcata formazione di ascessi. Nella cheratite da Acanthamoeba il margine appare come un aggregato di opacità maculari «sfumate».
Cheratite batterica: Di solito progredisce rapidamente, con un peggioramento entro 48 ore, distinguendosi dalla lenta progressione della cheratite da Acanthamoeba. Nei portatori di lenti a contatto, è necessario considerare anche la possibilità di una coinfezione con cheratite batterica da Pseudomonas aeruginosa o Streptococcus pneumoniae.
Cheratite da herpes zoster: La diagnosi differenziale si basa sulla presenza o assenza di eruzioni cutanee nel territorio della prima branca del nervo trigemino e sulla storia clinica.
Le infezioni miste da più patogeni non sono rare, e in particolare nei portatori di LC sono state riportate infezioni simultanee da batteri come Pseudomonas aeruginosa e Acanthamoeba. È importante identificare il microrganismo causale attraverso una combinazione di esame microscopico dello striscio, coltura e PCR. Nei casi in cui il quadro clinico è simile all’herpes ma non risponde ai farmaci antivirali, o nei casi in cui il trattamento è stato iniziato come batterico ma non si osserva miglioramento, è necessario rivalutare prontamente includendo l’Acanthamoeba.
QPerché la diagnosi viene spesso ritardata?
A
I reperti clinici iniziali sono simili a quelli della cheratite erpetica e le lesioni pseudodendritiche possono essere facilmente confuse con ulcere dendritiche. In effetti, è stato riportato che circa la metà dei casi di cheratite da Acanthamoeba viene inizialmente diagnosticata erroneamente come herpes4). Nei portatori di LC con cheratite resistente al trattamento, si deve sospettare attivamente una cheratite da Acanthamoeba e si dovrebbero eseguire precocemente coltura e microscopia confocale.
Il trattamento della cheratite da Acanthamoeba è difficile e richiede un lungo periodo. Non esistono farmaci con indicazione approvata e copertura assicurativa per Acanthamoeba, pertanto è necessario utilizzare colliri preparati individualmente. Le linee guida giapponesi per la cheratite infettiva, 3ª edizione, alla domanda CQ-7 «I colliri preparati individualmente possono essere raccomandati per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba?» forniscono la raccomandazione «I colliri preparati individualmente sono fortemente raccomandati (livello di evidenza B)»10).
Trattamento standard in Giappone: terapia combinata tripla
In Giappone la terapia di base è la triplice terapia che associa curettage della lesione, somministrazione topica di farmaci anti-Acanthamoeba e somministrazione sistemica di antimicotici10). La diagnosi precoce e l’inizio tempestivo del trattamento sono considerati la chiave del successo.
Questa è la procedura più importante nel trattamento. Anche nelle linee guida giapponesi per la cheratite infettiva, il suo significato è così riassunto10).
Effetto terapeutico diretto: rimozione fisica di Acanthamoeba.
Contributo diagnostico: il materiale del curettage può essere esaminato al microscopio, coltivato e sottoposto a PCR, consentendo la diagnosi.
Miglioramento della penetrazione del farmaco: la rimozione dell’epitelio corneale migliora la penetrazione dei colliri.
Valutazione dell’efficacia terapeutica: l’esame continuo del materiale del curettage consente di valutare il decorso.
L’epitelio corneale parassitato da Acanthamoeba presenta una scarsa adesione alla membrana basale, per cui anche l’epitelio apparentemente sano si stacca con una leggera abrasione. Il principio è rimuovere tutto l’epitelio in tali condizioni10). La frequenza del curettage è di circa 1–2 volte a settimana, a seconda dello stadio e dei reperti.
I farmaci di prima scelta sono i disinfettanti biguanidici, preparati come formulazioni magistrali e utilizzati come segue. Un grande vantaggio è la loro efficacia non solo contro i trofozoiti ma anche contro le cisti. Tuttavia, la penetrazione tissutale è scarsa, rendendo necessarie applicazioni frequenti.
Clorexidina digluconato (CHG) collirio 0,02–0,05 %: Si utilizza un prodotto tra gli antisettici per uso esterno che riporta tra le indicazioni «lavaggio e disinfezione del sacco congiuntivale». I prodotti contenenti etanolo disinfettante non devono assolutamente essere usati10).
PHMB (poliesametilen biguanide) collirio 0,02 %: L’approvvigionamento di una soluzione madre di alta qualità è difficile e in alcune strutture la preparazione autonoma non è realisticamente fattibile10).
In uno RCT condotto nel Regno Unito (51 occhi), non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tasso di miglioramento clinico entro 2 settimane tra il gruppo in monoterapia con PHMB 0,02 % (18 occhi su 23 = 78 %) e il gruppo in monoterapia con CHG 0,02 % (24 occhi su 28 = 85,7 %); entrambi sono riportati come ugualmente efficaci9)10). Anche nella revisione Cochrane la monoterapia e la combinazione di entrambi i farmaci sono considerate come la migliore evidenza attuale13).
Come farmaci ausiliari possono essere utilizzati i seguenti:
Propamidina isetionato (Brolene®): Viene utilizzato tramite importazione personale dall’estero.
Colliri antimicotici: Pimaricina 5 %, fluconazolo 0,2 %, miconazolo, voriconazolo 1 %. Sono efficaci contro i trofozoiti ma non contro le cisti e pertanto vengono utilizzati come supporto ai biguanidi10).
Collirio al voriconazolo 1%: In un piccolo RCT condotto in India (18 occhi) non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la monoterapia con voriconazolo 1% e la terapia di combinazione con PHMB 0,02% + CHG 0,02% per quanto riguarda le dimensioni dell’ulcera corneale, il miglioramento dell’acuità visiva e la durata della guarigione11). Nello studio osservazionale di Musayeva et al. (Germania, 26 pazienti), l’aggiunta di voriconazolo 1% a PHMB + CHG ha determinato la risoluzione dell’infezione in tutti i pazienti, dimostrandosi utile come terapia aggiuntiva12).
Un esempio rappresentativo di prescrizione è il seguente:
Hexac W acqua (CHG 0,02%): instillazione ogni ora (uso off-label)
Collirio atropina 1%: 1–3 volte al giorno (azione antinfiammatoria/cicloplegica)
Collirio Cravit 1,5%: 3 volte al giorno (profilassi delle sovrainfezioni batteriche)
Nella fase iniziale del trattamento intensivo si effettuano instillazioni frequenti ogni ora (anche notturne), con successiva riduzione graduale in base alla risposta clinica. In genere, dopo circa una settimana si passa da instillazioni ogni ora a ogni 2 ore, per poi ridurre ulteriormente a intervalli di 3 e 4 ore con cadenza mensile. La durata della terapia è di solito compresa tra diversi mesi e oltre sei mesi; una riduzione troppo rapida può causare recidive e va pertanto evitata.
Nella revisione sistematica relativa al CQ-7 «I colliri preparati dal farmacista possono essere raccomandati per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba?» delle Linee guida per la terapia della cheratite infettiva (3ª edizione), considerando l’assenza di una terapia farmacologica coperta da assicurazione, è stato stabilito che il beneficio supera il danno ed è stata formulata la conclusione di «raccomandazione forte» (livello di evidenza B)10). I colliri a base di CHG sono relativamente poco costosi, ma va notato che il numero di strutture sanitarie in grado di prepararli individualmente è limitato.
Nell’attuazione della terapia di triplice combinazione è necessario anche il trattamento delle infezioni e infiammazioni concomitanti. Per la prevenzione delle infezioni batteriche miste si utilizzano colliri a base di fluorochinoloni (ad esempio levofloxacina 1,5 %), mentre per l’iridociclite si somministrano midriatici (atropina 1 %). I corticosteroidi non vengono utilizzati di principio; solo in caso di persistenza di segni infiammatori marcati con risposta adeguata alla terapia anti-amoebica, può essere valutata limitatamente dal medico specialista l’aggiunta di colliri steroidei a breve termine e basso dosaggio. Tuttavia, l’indicazione è strettamente limitata ed è controindicata alla prima visita e nelle fasi iniziali del trattamento.
I colliri preparati individualmente vengono spesso allestiti nelle farmacie ospedaliere di ciascuna struttura, con protocolli che variano per concentrazione e durata di conservazione da un centro all’altro. Generalmente, la durata di conservazione dello CHG allo 0,02 % è di circa 4 settimane, mentre quella dello PHMB allo 0,02 % è di circa 2 settimane. I pazienti devono essere informati sulla conservazione in frigorifero, sull’agitazione prima dell’uso e sul rigoroso rispetto della data di scadenza.
La somministrazione sistemica di antimicotici (es. itraconazolo orale) può essere associata. Le linee guida giapponesi indicano che l’efficacia della somministrazione sistemica non è stata chiaramente dimostrata, pertanto il suo ruolo rimane soltanto accessorio10).
Valutazione dell’efficacia terapeutica e follow-up
Per valutare l’efficacia del trattamento si utilizzano in modo combinato: l’esame microscopico periodico, la coltura e la PCR del materiale di raschiamento della lesione; la riduzione dell’estensione dell’infiltrato alla lampada a fessura; e la diminuzione dei sintomi soggettivi (in particolare il dolore). In alcuni centri è possibile eseguire regolarmente la IVCM per valutare in modo non invasivo la persistenza di cisti nella cornea. Con un trattamento efficace, nei casi iniziali si può ottenere una guarigione trasparente con cicatrici minime. Una caratteristica della cheratite da Acanthamoeba è che, anche nei casi molto avanzati, con una terapia prolungata è possibile ridurre l’opacità corneale, e la modificazione della forma della cornea è sorprendentemente modesta. Pertanto, finché si osserva un miglioramento, anche se lento, non è necessario ricorrere frettolosamente al trapianto di cornea.
Se invece il trattamento non mostra alcun effetto, è necessario eseguire un trapianto terapeutico di cornea prima che l’Acanthamoeba si diffonda ai tessuti circostanti; in caso contrario, nel peggiore degli scenari potrebbe essere necessaria l’enucleazione. I principali indicatori di decorso dopo l’inizio del trattamento sono: ① miglioramento del dolore, ② riduzione dell’infiltrato, ③ progressione della riepitelizzazione corneale, ④ risoluzione delle complicanze infiammatorie (ipopion, sclerite, infiltrato ad anello). Se dopo 3-4 settimane non si osserva un miglioramento di questi reperti, è necessario valutare un cambio di terapia farmacologica o un intervento chirurgico.
Nei casi resistenti alla terapia farmacologica o in cui si verifica una perforazione corneale, si considera il trattamento chirurgico10).
Cheratectomia superficiale: Viene eseguita nei casi con scarsa risposta alla terapia farmacologica, quando l’effetto del raschiamento della lesione è incerto, allo scopo di rimuovere il tessuto malato insieme ai patogeni.
Cheratoplastica terapeutica (cheratoplastica perforante; PKP): Viene eseguita nei casi di inefficacia della terapia farmacologica o di perforazione corneale. Indicazioni, tecnica e gestione post-operatoria variano a seconda dell’istituto e non esiste consenso. Se possibile, l’intervento dovrebbe essere eseguito dopo la risoluzione dell’infiammazione. Se persiste un’infezione attiva, la terapia anti-amebica deve essere continuata dopo l’intervento. Il rischio di recidiva dopo cheratoplastica è elevato e sono stati riportati casi di insufficienza del trapianto8).
Carnt et al. (2018) in uno studio retrospettivo su 194 casi hanno riportato che l’uso di steroidi prima dell’inizio della terapia anti-amebica aumentava il rischio di prognosi sfavorevole di circa 4 volte2). Il 25% dei casi con prognosi sfavorevole ha richiesto 55 o più visite ambulatoriali e un periodo di follow-up di 58 mesi o più. Inoltre, età superiore a 34 anni, durata dei sintomi superiore a 37 giorni e presenza di sclerite e infiltrato stromale ad anello erano fattori prognostici sfavorevoli indipendenti2).
QSi possono usare colliri steroidei?
A
Le linee guida giapponesi per la cheratite infettiva (3ª edizione) non raccomandano l’uso di colliri steroidei per la cheratite da Acanthamoeba10). L’uso di steroidi prima del trattamento è un fattore di prognosi sfavorevole2). Tuttavia, in alcuni casi con infiammazione grave e persistente, dopo un’adeguata terapia anti-amebica, gli steroidi possono essere usati in modo limitato a discrezione dello specialista.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Il ciclo vitale di Acanthamoeba comprende due stadi: il trofozoite e la ciste. Il trofozoite (lunghezza 20–40 μm) possiede pseudopodi, è mobile, si nutre di batteri e lieviti e si riproduce per divisione binaria. Il trofozoite aderisce alle glicoproteine mannosilate sulla superficie dell’epitelio corneale e inizia l’invasione. La ciste (diametro 10–20 μm) ha una doppia parete cistica interna ed esterna e si forma in condizioni avverse. Le cisti sono resistenti all’essiccazione, al calore e agli agenti chimici e mostrano un’elevata tolleranza al congelamento, al riscaldamento, alle radiazioni e a molti farmaci. Questa resistenza delle cisti è il principale fattore che rende difficile il trattamento della cheratite da Acanthamoeba.
I microtraumi dell’epitelio corneale causati dall’uso di lenti a contatto favoriscono l’adesione e l’invasione delle amebe. I prodotti per la cura delle lenti a contatto (soluzioni multiuso; MPS) non sono attualmente testati contro Acanthamoeba e il loro effetto disinfettante è estremamente scarso. Tuttavia, poiché Acanthamoeba necessita di batteri come nutrimento per crescere, una pulizia accurata tramite strofinamento rappresenta la misura preventiva più pratica contro la contaminazione batterica generale.
Il processo di progressione dell’infezione è il seguente:
Colonizzazione dell’epitelio: Le amebe aderiscono alle aree di danno epiteliale corneale verificatesi durante l’uso delle lenti a contatto.
Proliferazione e migrazione nell’epitelio: I trofozoiti si spostano all’interno dell’epitelio formando focolai infettivi. L’infezione inizia negli strati superficiali della cornea centrale e si estende gradualmente verso la periferia.
Invasione nervosa: Infiltrazione lungo i nervi corneali, che causa cheratoneurite radiale. È suggerito il coinvolgimento di citochine (come l’interleuchina-1) e nocicettori4).
Penetrazione stromale profonda: La progressione dell’infezione è estremamente lenta e la diffusione negli strati profondi della cornea richiede tempo. La reazione infiammatoria, tuttavia, è costantemente elevata durante tutto il decorso.
In uno studio con microscopia confocale condotto da Kurbanyan et al., è stato riportato che nella cheratite da Acanthamoeba attiva la densità, la lunghezza e la ramificazione dei nervi corneali sono significativamente ridotte4). Queste alterazioni nervose potrebbero contribuire alla cheratite da Acanthamoeba indolore.
Le lenti ortocheratologiche (OK) comportano un rischio maggiore di sviluppare cheratite da Acanthamoeba rispetto alle lenti RGP convenzionali. Si ritiene che il design a geometria inversa tipico delle lenti OK causi assottigliamento dell’epitelio corneale e danno alle cellule superficiali, e che l’ipossia corneale notturna e il pooling lacrimale sotto la curva inversa favoriscano la colonizzazione da parte dei patogeni3). Inoltre, la maggior parte degli utilizzatori di lenti OK sono bambini e adolescenti, nei quali il lavaggio o il risciacquo delle lenti con acqua di rubinetto è frequente, contribuendo anch’esso all’aumento del rischio.
Come già accennato, le cisti sono resistenti a molti farmaci, il che è in gran parte dovuto alla loro struttura a doppia parete. La parete esterna (ectocisti) è composta principalmente da proteine amorfe, mentre la parete interna (endocisti) è ricca di polisaccaridi simili alla cellulosa che impediscono la penetrazione sia di farmaci idrofili che idrofobi. A causa di questa resistenza strutturale, gli antimicotici e gli antibiotici aminoglicosidici sono pressoché inefficaci contro le cisti, pertanto i disinfettanti biguanidici (CHG, PHMB), che sono attivi anche contro le cisti, costituiscono il cardine del trattamento. Tuttavia, anche i biguanidi hanno una scarsa penetrazione tissutale, per cui è essenziale rimuovere la barriera epiteliale mediante curettage della lesione. Questo è il background teorico per cui il curettage è considerato di fondamentale importanza nella terapia triplice giapponese.
La risposta immunitaria dell’ospite contribuisce in modo significativo al quadro clinico della cheratite da Acanthamoeba. L’infiltrato stromale ad anello è considerato un infiltrato di neutrofili e linfociti T dovuto a una reazione di ipersensibilità ritardata agli antigeni di Acanthamoeba, e si ritiene che la sclerite insorga con un meccanismo simile all’oftalmia simpatica, attraverso la disseminazione di antigeni amebici o cloni di linfociti T nella sclera2). Carnt et al. (2018) hanno dimostrato che queste gravi complicanze infiammatorie sono indipendentemente associate all’età superiore a 34 anni, all’uso di steroidi pre-trattamento e a una precedente terapia per l’herpes, sottolineando che le differenze individuali nella risposta immunitaria sono uno dei fattori che determinano la prognosi2).
7. Ricerche recenti e prospettive future (Rapporti in fase di ricerca)
Rispetto al tradizionale PHMB 0,02%, è in fase di studio la monoterapia con PHMB 0,08% a concentrazione quadrupla.
Di Zazzo et al. (2024) hanno utilizzato per la prima volta al mondo la monoterapia con PHMB 0,08% in 2 casi che non avevano risposto alla terapia standard con PHMB 0,02% + propamidina 0,1% per 4–6 settimane5). Il protocollo prevedeva instillazioni ogni ora per i primi 5 giorni (16 gocce/giorno solo diurne), seguite da una riduzione graduale della dose. In entrambi i casi l’infezione si è risolta entro 15–30 giorni e non sono state osservate recidive per oltre 7 mesi.
Nello studio ODAK (Dart et al. 2024) è stato riportato che il tasso di guarigione sia per la monoterapia con PHMB 0,08% che per la terapia di combinazione con PHMB 0,02% + propamidina 0,1% era di circa l’86%5).
PACK-CXL (cross-linking del collagene corneale con cromoforo fotoattivato)
Si tratta di una tecnica che applica il cross-linking con riboflavina e luce UVA al trattamento della cheratite infettiva.
Watson et al. (2022) hanno riportato un caso di cheratite da Acanthamoeba refrattaria, resistente alla terapia farmacologica massimale (inclusi miltefosina, voriconazolo, PHMB e clorexidina), trattato con PACK-CXL. Il dolore è scomparso completamente entro 4 settimane e l’infiltrato si è ridotto nell’arco di 10 settimane6).
Tuttavia, negli esperimenti in vitro e in vivo non è stato dimostrato un effetto amebicida o cisticida della irradiazione con riboflavina/UVA6). Si ipotizzano meccanismi indiretti quali la protezione tissutale tramite stabilizzazione del collagene, l’inibizione della crescita amebica, la riduzione del carico amebico mediante debridement epiteliale e l’effetto analgesico dovuto alla diminuzione della densità nervosa corneale.
La miltefosina appartiene alla classe degli alchilfosfocoline ed è attiva sia contro i trofozoiti che contro le cisti. Nel 2016 ha ricevuto dalla FDA statunitense la designazione di farmaco orfano per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba. È indicata come terapia aggiuntiva nei casi refrattari che non rispondono al trattamento standard per 4–6 settimane6)7).
In una serie di 4 casi, Smith et al. (2022) hanno riportato che una combinazione di terapia multifarmaco comprendente miltefosina e cheratoplastica ha consentito il controllo della malattia in tutti i casi7). Tuttavia, in alcuni casi la terapia è stata interrotta precocemente a causa di problemi di tollerabilità (sintomi gastrointestinali).
I principali effetti collaterali della miltefosina sono sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), teratogenicità e nefrotossicità; raramente sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson e trombocitopenia grave7). Durante il trattamento è necessario un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In Giappone non è approvato ed è limitato all’importazione personale o all’uso in studi clinici. È un’opzione terapeutica il cui sviluppo futuro è di grande interesse.
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