유전성 양성 상피내 각화이상증 (HBID)

한눈에 보는 포인트

1. 유전성 양성 상피내 각화이상증(HBID)이란?

유전성 양성 상피내 각화이상증(hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: HBID)은 결막, 각막 및 구강 점막에 양성 플라크 형성을 초래하는 드문 유전 질환입니다. 높은 침투율을 동반한 상염색체 우성 유전 형태를 취합니다.

양안성 현저한 결막 충혈이 가장 두드러진 임상 양상이며, 이 질환은 ‘레드아이(적목)병’이라고도 불립니다.

역사

1959년, Von Sallmann, Paton, Witkop 세 명이 미국 노스캐롤라이나주 동부의 Haliwa-Saponi 부족 조사 중 처음 보고했습니다. 그들은 Haliwa 가족의 300명 이상을 진찰하여 74명에게서 안구 표면 또는 구강 점막의 임상 징후를 인정했습니다.

1981년에는 텍사스주 웨이코에서 알려진 Haliwa-Saponi 부족 조상이 없는 2예가 보고되었습니다. 이후 북미, 남미, 유럽, 아시아 전역에서 산발적으로 증례가 발견되고 있습니다.

역학

유전 형태: 상염색체 우성 유전(높은 침투율)
발병 시기: 유아기. 출생 시에는 존재하지 않습니다.
호발 집단: 원래는 할리와-사포니족에 많았으나 현재는 전 세계에서 보고됨
악성 전환: 문헌상 보고 없음. 양성 경과를 보임

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

양안의 현저한 결막 충혈(붉은 눈)이 가장 흔한 호소입니다.

충혈: 구결막의 현저한 충혈. 약물이나 알코올 남용으로 오해되어 사회적 편견의 원인이 될 수 있음
불쾌감·이물감: 각막 플라크에 의한 이물감이나 작열감
눈물흘림: 안구 표면 자극에 동반됨
눈부심: 광과민성을 호소함
시력 저하: 각막 플라크가 시축에 영향을 미칠 때 발생
계절적 변동: 봄~여름에 증상이 악화되고 서늘한 시기에 완화되는 경향

임상 소견(의사가 진찰 시 확인하는 소견)

이환된 환자에게는 안구 증상, 구강 증상 또는 둘 다 나타납니다.

안구 소견

결막 충혈: 양안의 현저한 충혈. HBID의 가장 특징적인 소견임
각막 플라크: 윤부 주변(특히 비측 및 이측)에 회백색의 융기된 젤라틴성 플라크를 형성합니다. 양안性或 단안성입니다.
각막 신생혈관: 플라크 주변에 표층 신생혈관이 관찰됩니다. 실질 중층~심층까지 이르는 경우도 있습니다.
시축으로의 진행: 각막 플라크가 중심부로 진행되면 난시를 유발하고 시기능 장애를 초래합니다.

구강 소견

백색 해면상 플라크: 협점막, 혀, 입술에 백색 플라크가 나타납니다.

증상은 유아기에 시작되어 평생 동안 악화와 완화를 반복합니다. 플라크가 자연 탈락된다는 보고도 있지만, 영상 기록은 존재하지 않습니다.

Q HBID의 증상은 계절에 따라 변동합니까?

HBID의 증상에는 명확한 계절성이 있습니다. 봄에서 여름에 걸쳐 증상이 악화되고, 서늘한 시기에는 완화되는 경향이 있습니다. 따뜻한 기후에서 악화되므로, 환자는 여름에 특히 불쾌감이 심해지는 경우가 많습니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 원인

HBID에는 두 가지 다른 유전자 좌위가 확인되었습니다.

| 유전자 좌위 | 염색체 위치 | 돌연변이 유형 | 보고 연도 | 특징 | |---|---|---|---| | 4q35 중복 | 4번 염색체 장완 | 유전체 중복 | 2001년 | 할리와-사포니 부족에서 확인 | | NLRP1 돌연변이 | 17번 염색체 단완 (17p13.2) | 미스센스 돌연변이 (M77T) | 2013년 | 프랑스계 백인 가계에서 확인 |

4q35 중복: 2001년, Allingham 등이 노스캐롤라이나의 두 대가계를 조사하여 4번 염색체 장완(4q35)에 유전체 중복이 있음을 발견했습니다(lod score 8.97)¹⁾. 이 영역에 있는 FAT 유전자(종양 억제 유전자)의 인간 상동체가 후보 유전자로 제안되었습니다. 이후 연구에서는 조직병리학적 진단과 4q35 중복의 대응 관계가 검토되었습니다²⁾.

NLRP1 돌연변이: 2013년, 프랑스 그룹이 7명의 프랑스계 백인 가계를 조사하여 NLRP1 유전자의 미스센스 돌연변이(M77T)를 발견했습니다. 이 돌연변이는 단백질 구조 불안정화를 유발하는 것으로 추정됩니다. 이 가계에서는 4q35 중복이 관찰되지 않았습니다²⁾. 임상적으로는 더 심각한 표현형을 보여 각막 전반 혼탁, 후두로의 구강 병변 확장, 손발바닥 각화증을 동반했습니다. Bui 등(2016)은 NLRP1 영역의 유전자좌 이질성을 재검토하고 지리적·인종적 배경에 따른 유전자형 차이가 있다고 지적했습니다²⁾. Seely 등(2022)의 17례 증례 집적에서는 52.9%가 아메리카 원주민 혈통을 가졌으며, 내과적 치료로는 병변 축소가 미미했고 외과적 절제 후에도 재발이 많았습니다³⁾.

위험 요인

유전적 소인: 4q35 중복 또는 NLRP1 돌연변이 보유
할리와-사포니 부족 혈통: 원래 호발 집단이지만 현재는 전 세계에서 보고됨
온난한 기후: 증상 악화 요인으로 알려져 있음

4. 진단 및 검사 방법

진단의 핵심

HBID는 독특한 임상 양상을 보이므로 세극등 현미경 검사만으로도 임상 진단이 가능합니다. 조직병리학적 검사나 유전자 검사는 진단 확인에 유용하지만 필수는 아닙니다.

진찰 포인트

세극등 현미경 검사: 결막 충혈과 각막 플라크(회백색, 젤라틴 모양, 윤부 주변)를 확인합니다. 정기적인 검사와 사진 기록이 권장됩니다.
구강 내 진찰: 볼 점막, 혀, 입술의 백색 해면상 플라크를 확인합니다.
가족력 청취: 상염색체 우성 유전이므로 가족 내 발병자를 확인합니다.

조직병리학적 검사

플라크 생검을 통해 확진이 가능합니다. 특징적인 소견은 다음과 같습니다.

극세포증: 중층 편평 상피의 비후
이상 각화: 농축된 세포질과 농축 핵을 가진 특징적인 이상 각화 세포
각화 부전: 각질층에 핵이 잔존하는 불완전한 각화
간질 염증: 상피하 실질 내 경도에서 중등도의 만성 림프구성 염증

1977년 Sadeghi와 Witkop의 전자현미경 연구에 따르면, HBID 환자의 세포는 각질화 방향으로의 분화 이동, 조밀하게 채워진 토노필라멘트, 세포간 데스모좀과 지문상 함입의 소실을 보였다.

유전자 검사

유전자 검사는 확인에 유용하지만 진단에 필수적이지는 않다. 4q35 영역의 중복은 PCR 또는 형광 대립유전자 정적 스캔(FASST)으로 검출할 수 있다. NLRP1 돌연변이는 전장 유전체 분석으로 확인된다.

감별 진단

다리어병

극세포융해: 표피 기저층 상부에서 관찰됨

이상 각화 세포: 투명한 후광으로 둘러싸인 농축핵을 보임

결막 병변: 없음. HBID와의 중요한 감별점

백색 해면상 모반

표면 각화불완전: 상피 세포의 수종성 종창을 동반함

봉입체: 핵주위 치밀한 호산성 세포질 내 봉입체가 특징

결막 병변: 없음. 외음부와 직장을 침범함

유전성 양성 상피내 각화이상증

부착 결함: 데스모좀 결함으로 인한 상피 부착 이상

다기관 점막 병변: 결막, 구강, 코, 자궁경부, 요도의 무통성 홍반

탈모증: HBID에서는 나타나지 않음

비타민 A 결핍증

비토 반점: 결막의 각화 변화

영양 상태: Von Sallmann 등의 원저 연구에서 결핍 배제를 위해 영양 분석이 시행됨

Q HBID 진단에 유전자 검사가 필요한가요?

유전자 검사는 HBID 확인에 유용하지만 진단에 필수적이지는 않습니다. HBID는 독특한 임상 양상(양안 결막 충혈, 각막 플라크, 구강 점막 플라크)을 보이므로 세극등 검사와 가족력으로 임상 진단이 가능합니다. 조직병리학적 검사(극세포 증식, 이상 각화, 부전 각화)로도 확인할 수 있습니다.

5. 표준 치료법

HBID의 치료는 매우 어렵고, 현재까지 근치적 치료법은 확립되지 않았습니다.

내과적 치료

인공눈물: 안구 표면 보호 및 증상 완화를 위해 사용
국소 스테로이드 점안액: 염증 억제에 사용되나 효과는 제한적
전신 면역억제 요법: 국소 치료에 반응하지 않을 때 고려되나 증상 개선은 미미

국소 관리만으로는 플라크 크기 감소 효과가 입증되지 않았습니다.

외과적 치료

다양한 외과적 접근법이 시도되었지만, 절제 후 플라크 재발이 문제가 됩니다.

플라크 절제술: 가장 기본적인 외과적 접근법이지만 재발률이 높습니다. 재발 플라크는 더 광범위해질 수 있으며 증상이 더 악화됩니다.
베타선 조사 병용 절제: Reed 등에 의해 시도되었지만 5주 이내에 플라크가 재발하였고 시기능에 미치는 영향은 더 악화되었습니다.
전층 각막 이식(PKP): 중앙 이식편은 수술 후 10개월 동안 투명하게 유지되었지만, 이식편 가장자리의 신생혈관을 동반한 주변부 플라크 재발이 보고되었습니다.
윤부 동종 이식: 각막 윤부 줄기세포 결핍증을 동반한 증례에 대해 시행되었으며, 1.5년 후에도 재발이 없다는 보고가 있습니다.
표층 각막 절제술 + ProKera: 양막 콘택트렌즈(ProKera)를 병용한 표층 각막 절제술로 최대 교정 시력이 안전 수지에서 0.1로 개선된 보고가 있습니다.

Q 각막 플라크를 절제하면 재발합니까?

HBID의 각막 플라크는 절제 후 높은 비율로 재발합니다. 또한 재발 플라크는 원래 플라크보다 더 광범위해질 수 있으며 증상 악화를 초래합니다. 베타선 조사 병용에도 5주 이내에 재발한 보고가 있습니다. 그러나 윤부 동종 이식이나 ProKera 병용 표층 각막 절제술에서 좋은 결과가 보고된 증례도 있어 수술 방법의 선택이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

상피의 이상 각화

HBID의 정확한 병태생리는 밝혀지지 않았습니다. 질환 과정에는 각막 및 구강 점막의 중층 편평 상피에서 다음과 같은 변화가 관여합니다.

극세포 증식증(acanthosis): 상피의 비정상적 비후
이상 각화(dyskeratosis): 각화 과정의 이상
각화불완전 : 각질층에 핵이 잔존함

초미세구조 변화

1977년 Sadeghi와 Witkop의 전자현미경 연구에서 다음과 같은 소견이 보고되었다.

각화 방향으로의 분화 전환 : HBID 환자의 상피 세포는 정상과 다른 분화 방향을 보임
토노필라멘트 축적 : 세포질 내에 밀집된 토노필라멘트가 관찰됨
다수의 소포 구조 : 세포질 내에 비정상적인 소포가 나타남
데스모솜과 지상돌기의 소실 : 세포 간 부착 구조의 파괴가 발생함

유전학적 기반

4q35 중복과 NLRP1 돌연변이라는 두 가지 다른 유전학적 기전이 확인되었으나, 이것이 어떻게 상피의 비정상 각화를 유발하는지에 대한 상세한 분자 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 4q35 영역의 FAT 유전자 상동체는 종양 억제 유전자로 알려져 있으며, 기능 이상 시 비정상적인 상피 세포 증식을 촉진할 가능성이 있다. NLRP1 돌연변이는 단백질 구조의 불안정화를 유발하는 것으로 추정된다.

7. 최신 연구와 향후 전망

유전학 연구의 진전

2001년 Allingham 등에 의한 4q35 중복의 동정 이후, HBID의 유전학적 이해는 꾸준히 발전하고 있다 ¹⁾.

2008년 : 조직병리학적 진단과 4q35 중복의 상관관계가 검토됨
2013년 : 프랑스 그룹이 NLRP1 유전자 돌연변이(M77T)를 동정하여 HBID의 유전적 이질성이 밝혀짐

NLRP1 돌연변이를 가진 가계에서는 더 심각한 표현형(각막 전반 혼탁, 후두 병변 진행, 장수각화증)이 관찰되며, 유전자형과 표현형의 상관관계 규명이 향후 과제이다.

치료법 개발

기존의 외과적 절제는 플라크 재발 문제가 있었으나, 윤부 동종 이식 및 ProKera 병용 표층 각막 절제술에서 좋은 결과가 보고되었습니다. 분자 메커니즘이 규명되면 표적 치료 개발로 이어질 가능성이 있습니다.

참고문헌

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.