خلل التقرن الظهاري الحميد الوراثي (HBID)

نقاط رئيسية في لمحة

مرض وراثي جسمي سائد يسبب تشكل لويحات حميدة في الملتحمة والقرنية والغشاء المخاطي للفم
يتميز باحمرار ملحوظ في الملتحمة في كلتا العينين، ويسمى أيضًا “مرض العين الحمراء”
يبدأ في مرحلة الطفولة المبكرة، ويتناوب بين التفاقم والهجوع طوال الحياة. هناك موسمية تتفاقم في الربيع والصيف
تم تحديد ازدواجية في الذراع الطويل للكروموسوم 4 (4q35) أو طفرة في جين NLRP1 على الذراع القصير للكروموسوم 17 كسبب
لا يوجد علاج شافٍ فعال، وتحدث انتكاسة بنسبة عالية بعد الاستئصال الجراحي

1. ما هو خلل التقرن الحميد داخل الظهارة الوراثي (HBID)؟

خلل التقرن الحميد داخل الظهارة الوراثي (HBID) هو مرض وراثي نادر يسبب تشكل لويحات حميدة في الملتحمة والقرنية والغشاء المخاطي للفم. يتبع نمط وراثة جسمي سائد مع نفاذية عالية.

الاحمرار الملحوظ في الملتحمة في كلتا العينين هو أكثر الأعراض السريرية وضوحًا، ويسمى هذا المرض أيضًا “مرض العين الحمراء”.

التاريخ

في عام 1959، تم الإبلاغ عنه لأول مرة من قبل فون سالمان وباتون وويتكوب أثناء دراسة قبيلة هاليوا-سابوني في شرق ولاية كارولاينا الشمالية بالولايات المتحدة. قاموا بفحص أكثر من 300 شخص من عائلة هاليوا ووجدوا علامات سريرية على سطح العين أو الغشاء المخاطي للفم لدى 74 شخصًا.

في عام 1981، تم الإبلاغ عن حالتين في واكو، تكساس، بدون أسلاف معروفين من قبيلة هاليوا-سابوني. منذ ذلك الحين، تم اكتشاف حالات متفرقة في جميع أنحاء أمريكا الشمالية والجنوبية وأوروبا وآسيا.

علم الأوبئة

نمط الوراثة: جسمي سائد (نفاذية عالية)
وقت البدء: مرحلة الطفولة المبكرة. غير موجود عند الولادة.
الفئات الأكثر تأثراً: في الأصل كانت أكثر شيوعاً بين قبيلة هاريفا-سابوني، ولكن تم الإبلاغ عنها الآن في جميع أنحاء العالم
التحول الخبيث: لم يتم الإبلاغ عنه في الأدبيات. يتبع مساراً حميداً

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

الأعراض الذاتية

احتقان الملتحمة الثنائي الواضح (العين الحمراء) هو الشكوى الأكثر شيوعاً.

احتقان: احتقان واضح في الملتحمة البصلية. قد يُساء فهمه على أنه تعاطي مخدرات أو كحول، مما يسبب وصمة اجتماعية
عدم الراحة والإحساس بجسم غريب: إحساس بجسم غريب أو حرقة بسبب لويحات القرنية
الدموع: مصاحبة لتهيج سطح العين
رهاب الضوء: شكوى من الحساسية للضوء
انخفاض الرؤية: يحدث عندما تمتد لويحات القرنية إلى المحور البصري
التغير الموسمي: تميل الأعراض إلى التفاقم في الربيع والصيف وتخف في الأوقات الباردة

العلامات السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)

يعاني المرضى المصابون من أعراض عينية أو فموية أو كليهما.

العلامات العينية

احتقان الملتحمة: احتقان ثنائي واضح. هو أكثر العلامات المميزة لـ HBID
لويحة قرنية: تشكل لويحة هلامية مرتفعة رمادية بيضاء حول الحوف (خاصة الأنفي والصدغي). قد تكون ثنائية أو أحادية العين.
أوعية دموية قرنية جديدة: تظهر أوعية دموية سطحية جديدة حول اللويحة. قد تمتد إلى الطبقات المتوسطة والعميقة من السدى في بعض الحالات.
امتداد إلى المحور البصري: عندما تمتد اللويحة القرنية إلى المركز، قد تسبب اللابؤرية وضعف الوظيفة البصرية.

العلامات الفموية

لويحات إسفنجية بيضاء: تظهر لويحات بيضاء على الغشاء المخاطي للخد واللسان والشفتين.

تبدأ الأعراض في مرحلة الطفولة المبكرة وتستمر مع فترات من التفاقم والهجوع طوال الحياة. هناك تقارير عن سقوط اللويحات تلقائيًا، لكن لا توجد سجلات تصويرية.

Q هل تختلف أعراض HBID باختلاف الفصول؟

تظهر أعراض HBID نمطًا موسميًا واضحًا. تميل الأعراض إلى التفاقم من الربيع إلى الصيف وتخف في الأوقات الباردة. نظرًا لأن الطقس الدافئ يزيد الحالة سوءًا، غالبًا ما يعاني المرضى من انزعاج شديد في الصيف.

3. الأسباب وعوامل الخطر

الأسباب الوراثية

تم تحديد موضعين جينيين مختلفين لـ HBID.

| الموضع الجيني | موقع الكروموسوم | نوع الطفرة | سنة التقرير | الخصائص | |---|---|---|---| | تضاعف 4q35 | الذراع الطويل للكروموسوم 4 | تضاعف الجينوم | 2001 | تم تحديده في قبيلة هاليفا-سابوني | | طفرة NLRP1 | الذراع القصير للكروموسوم 17 (17p13.2) | طفرة مغلوطة (M77T) | 2013 | تم تحديده في عائلة من أصل فرنسي أبيض |

تضاعف 4q35: في عام 2001، قام Allingham وزملاؤه بفحص عائلتين كبيرتين في ولاية نورث كارولينا ووجدوا تضاعفًا جينوميًا على الذراع الطويل للكروموسوم 4 (4q35) (نسبة lod 8.97)¹⁾. تم اقتراح أن يكون المتماثل البشري لجين FAT (جين مثبط للورم) جينًا مرشحًا في هذه المنطقة. وقد درست الأبحاث اللاحقة التوافق بين التشخيص النسيجي المرضي وتضاعف 4q35²⁾.

طفرة NLRP1: في عام 2013، قامت مجموعة فرنسية بفحص عائلة من 7 أفراد من أصل فرنسي أبيض ووجدت طفرة مغلوطة (M77T) في جين NLRP1. يُعتقد أن هذه الطفرة تسبب عدم استقرار في بنية البروتين. لم يتم العثور على تضاعف 4q35 في هذه العائلة²⁾. سريريًا، أظهرت النمط الظاهري الأكثر شدة، مع عتامة كاملة للقرنية، وامتداد الآفات الفموية إلى الحنجرة، وتقرن راحي أخمصي. قام Bui وزملاؤه (2016) بإعادة فحص التغاير الموضعي في منطقة NLRP1 وأشاروا إلى وجود اختلافات في النمط الجيني حسب الخلفية الجغرافية والعرقية²⁾. في دراسة تجميعية لـ 17 حالة أجراها Seely وزملاؤه (2022)، كان 52.9% من أصل أمريكي أصلي، وكان العلاج الطبي ضعيفًا في تقليل الآفات، وكانت الانتكاسات متكررة بعد الاستئصال الجراحي³⁾.

عوامل الخطر

الاستعداد الوراثي: وجود تضاعف 4q35 أو طفرة NLRP1
نسب قبيلة هاليفا-سابوني: المجموعة الأصلية الأكثر عرضة، ولكن تم الإبلاغ عنها الآن في جميع أنحاء العالم
المناخ الدافئ: معروف كعامل يزيد الأعراض

4. التشخيص وطرق الفحص

نقاط التشخيص الرئيسية

نظرًا لأن HBID يظهر صورة سريرية مميزة، يمكن التشخيص السريري باستخدام فحص المصباح الشقي فقط. الفحص النسيجي المرضي والفحص الجيني مفيدان لتأكيد التشخيص ولكنهما ليسا ضروريين.

نقاط الفحص السريري

فحص المصباح الشقي: تأكيد احتقان الملتحمة واللويحات القرنية (رمادية بيضاء، هلامية، حول الحوف). يوصى بإجراء فحوصات منتظمة وتسجيل الصور.
فحص الفم: تأكيد اللويحات البيضاء الإسفنجية على الغشاء المخاطي للخد واللسان والشفتين.
أخذ التاريخ العائلي: نظرًا لكونه وراثة سائدة، تأكيد وجود حالات في العائلة.

الفحص النسيجي المرضي

يمكن تأكيد التشخيص عن طريق خزعة اللويحة. النتائج المميزة هي كما يلي:

تضخم الخلايا الشوكية (acanthosis): سماكة الظهارة الحرشفية الطبقية.
خلل التقرن (dyskeratosis): خلايا تقرن غير طبيعية مميزة ذات سيتوبلازم مكثف ونوى مكثفة (pyknotic nuclei).
نظير التقرن (parakeratosis): تقرن غير كامل مع بقاء النوى في الطبقة القرنية.
التهاب السدى: التهاب لمفاوي مزمن خفيف إلى متوسط في النسيج تحت الظهارة

في دراسة المجهر الإلكتروني التي أجراها Sadeghi وWitkop عام 1977، تم الإبلاغ عن تحول في تمايز الخلايا نحو التقرن، وخيوط ليفية كثيفة، وفقدان الديسموسومات بين الخلايا والتداخلات الإصبعية لدى مرضى HBID.

الاختبار الجيني

الاختبار الجيني مفيد للتأكيد ولكنه ليس ضروريًا للتشخيص. يمكن الكشف عن ازدواجية المنطقة 4q35 بواسطة PCR أو تقنية المسح الأليلي الساكن الفلوري (FASST). يتم تحديد طفرات NLRP1 عن طريق تحليل الجينوم الكامل.

التشخيص التفريقي

مرض دارييه

انحلال الشواك: يوجد في الطبقة القاعدية العليا للبشرة

خلايا كيراتينية غير طبيعية: تظهر تقبض النوى محاطة بهالة شفافة

آفات الملتحمة: لا توجد. نقطة تفريق مهمة عن HBID

الوحمة الإسفنجية البيضاء

نظير التقرن السطحي: مصحوب بتورم مائي للخلايا الظهارية

الأجسام المُضمنة: تتميز بأجسام مُضمنة يوزينية كثيفة حول النواة

آفات الملتحمة: لا توجد. يصيب الأعضاء التناسلية الخارجية والمستقيم

التقرن المخاطي الظهاري الوراثي

ضعف الالتصاق: خلل في التصاق الظهارة بسبب عيب في الديسموسومات

آفات مخاطية متعددة الأعضاء: حمامى غير مؤلمة في الملتحمة والفم والأنف وعنق الرحم والإحليل

الثعلبة: لا تظهر في HBID

نقص فيتامين أ

بقع بيتو: تغيرات تقرنية في الملتحمة

الحالة التغذوية: تم إجراء تحليل تغذوي في الدراسة الأصلية لفون سالمان لاستبعاد النقص

Q هل الاختبار الجيني ضروري لتشخيص HBID؟

الاختبار الجيني مفيد لتأكيد HBID ولكنه ليس ضروريًا للتشخيص. نظرًا لأن HBID يظهر صورة سريرية مميزة (احتقان ملتحمة ثنائي، لويحات قرنية، لويحات مخاطية فموية)، يمكن التشخيص السريري باستخدام المصباح الشقي والتاريخ العائلي. يمكن أيضًا التأكيد عن طريق الفحص النسيجي المرضي (تضخم الخلايا الشوكية، التقرن غير الطبيعي، نظير التقرن).

5. العلاج القياسي

علاج HBID صعب جدًا، ولم يتم حتى الآن تطوير علاج شافٍ.

العلاج الطبي

الدموع الاصطناعية: تستخدم لحماية سطح العين وتخفيف الأعراض
قطرات الستيرويد الموضعية: تستخدم لتثبيط الالتهاب ولكن تأثيرها محدود
العلاج المثبط للمناعة الجهازي: يُنظر فيه إذا لم يستجب للعلاج الموضعي، لكن تحسن الأعراض يبقى ضئيلًا

لم يثبت أن الإدارة الموضعية وحدها تقلل حجم اللويحات.

العلاج الجراحي

تم تجربة العديد من الأساليب الجراحية، لكن جميعها تواجه مشكلة تكرار اللويحات بعد الاستئصال.

استئصال اللويحة: هو النهج الجراحي الأساسي، لكن معدل التكرار مرتفع. قد تصبح اللويحات المتكررة أكثر انتشارًا وتؤدي إلى تفاقم الأعراض.
الاستئصال مع العلاج بأشعة بيتا: جربه ريد وآخرون، لكن اللويحة تكررت في غضون 5 أسابيع، وتأثرت الوظيفة البصرية بشكل أسوأ.
زرع القرنية كامل السمك (PKP): حافظ الطعم المركزي على شفافيته لمدة 10 أشهر بعد الجراحة، لكن تم الإبلاغ عن تكرار اللويحات المحيطية مع أوعية دموية جديدة عند حافة الطعم.
زرع الحوف الخيفي: تم إجراؤه في حالات مصحوبة بنقص الخلايا الجذعية لحوف القرنية، وتم الإبلاغ عن عدم التكرار بعد 1.5 سنة.
استئصال القرنية السطحي + ProKera: تم الإبلاغ عن تحسن أفضل حدة بصرية مصححة من إدراك حركة اليد إلى 0.1 بعد استئصال القرنية السطحي مع عدسة السلى اللاصقة (ProKera).

Q هل تتكرر لويحة القرنية بعد استئصالها؟

تتكرر لويحات القرنية في HBID بنسبة عالية بعد الاستئصال. علاوة على ذلك، قد تصبح اللويحات المتكررة أكثر انتشارًا من اللويحة الأصلية، مما يؤدي إلى تفاقم الأعراض. حتى مع العلاج بأشعة بيتا، تم الإبلاغ عن التكرار في غضون 5 أسابيع. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن نتائج جيدة في بعض الحالات باستخدام زرع الحوف الخيفي أو استئصال القرنية السطحي مع ProKera، لذا فإن اختيار التقنية الجراحية مهم.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

التقرن غير الطبيعي للظهارة

لم يتم توضيح الفيزيولوجيا المرضية الدقيقة لـ HBID. تتضمن العملية المرضية التغيرات التالية في الظهارة الحرشفية الطبقية للقرنية والغشاء المخاطي للفم:

تضخم الخلايا الشوكية (acanthosis): سماكة غير طبيعية للظهارة
التقرن غير الطبيعي (dyskeratosis): خلل في عملية التقرن
نظير التقرن (parakeratosis): بقاء النوى في الطبقة القرنية

التغيرات الشكلية فائقة البنية

أظهرت دراسة المجهر الإلكتروني التي أجراها Sadeghi وWitkop عام 1977 النتائج التالية.

تحول التمايز نحو التقرن: تظهر الخلايا الظهارية لدى مرضى HBID اتجاهًا تمايزيًا مختلفًا عن الطبيعي
تراكم الخيوط اللونية (tonofilaments): وجود خيوط لونية متراصة بكثافة داخل السيتوبلازم
العديد من البنى الحويصلية: ظهور حويصلات غير طبيعية داخل السيتوبلازم
اختفاء الديسموسومات والنتوءات الإصبعية: انهيار بنى الالتصاق بين الخلايا

الأساس الوراثي

تم تحديد آليتين وراثيتين مختلفتين: ازدواجية 4q35 وطفرة NLRP1، لكن الآليات الجزيئية التفصيلية لكيفية تسبب هذه الآليات في التقرن غير الطبيعي للظهارة لا تزال غير معروفة. يُعرف تماثل جين FAT في منطقة 4q35 بأنه جين كابت للورم، وقد يؤدي خلل وظيفته إلى تعزيز تكاثر الخلايا الظهارية غير الطبيعي. يُفترض أن طفرة NLRP1 تسبب عدم استقرار بنية البروتين.

7. الأبحاث الحديثة والآفاق المستقبلية

التقدم في الأبحاث الوراثية

منذ تحديد ازدواجية 4q35 بواسطة Allingham وآخرين في عام 2001، تقدم الفهم الوراثي لـ HBID بشكل مطرد ¹⁾.

2008: تم فحص العلاقة بين التشخيص النسيجي المرضي وازدواجية 4q35
2013: حددت مجموعة فرنسية طفرة جين NLRP1 (M77T)، مما كشف عن عدم التجانس الوراثي لـ HBID

لوحظ وجود نمط ظاهري أكثر شدة (عتامة القرنية الكاملة، انتشار الآفة إلى الحنجرة، تقران الراحتين والأخمصين) في العائلات التي تحمل طفرة NLRP1، ويعد توضيح العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري مهمة مستقبلية.

تطوير العلاجات

عانى الاستئصال الجراحي التقليدي من مشكلة تكرار اللويحات، ولكن تم الإبلاغ عن نتائج جيدة باستخدام زرع الحوف الخيفي واستئصال القرنية السطحي مع ProKera. إذا تم توضيح الآليات الجزيئية، فقد يؤدي ذلك إلى تطوير علاجات مستهدفة.

المراجع

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.