La discheratosi benigna intraepiteliale ereditaria (DBIE) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla formazione di placche benigne sulla congiuntiva, sulla cornea e sulla mucosa orale. Segue una modalità di ereditarietà autosomica dominante con elevata penetranza.
L’arrossamento congiuntivale bilaterale marcato è il quadro clinico più evidente; questa malattia è anche chiamata ‘malattia dell’occhio rosso’.
Nel 1959, Von Sallmann, Paton e Witkop riportarono per la prima volta questa malattia durante un’indagine sulla tribù Haliwa-Saponi nella Carolina del Nord orientale, Stati Uniti. Esaminarono oltre 300 persone della linea Haliwa e trovarono segni clinici oculari o orali in 74 di esse.
Nel 1981, furono riportati due casi a Waco, Texas, senza antenati Haliwa-Saponi noti. Successivamente, sono stati scoperti casi sporadici in Nord America, Sud America, Europa e Asia.
L’arrossamento congiuntivale bilaterale marcato (occhio rosso) è il disturbo più comune.
I pazienti affetti presentano sintomi oculari, orali o entrambi.
Segni oculari
Reperti orali
I sintomi iniziano nella prima infanzia e si alternano tra esacerbazioni e remissioni per tutta la vita. Alcuni rapporti menzionano il distacco spontaneo delle placche, ma non esiste documentazione fotografica.
I sintomi della HBID mostrano una chiara stagionalità. Peggiorano dalla primavera all’estate e tendono a migliorare nei periodi più freschi. Poiché l’esacerbazione è legata al clima caldo, i pazienti spesso avvertono un maggiore disagio in estate.
Per la HBID sono stati identificati due diversi loci genetici.
| Locus genetico | Posizione cromosomica | Tipo di mutazione | Anno di segnalazione | Caratteristiche | |---|---|---|---| | Duplicazione 4q35 | Braccio lungo del cromosoma 4 | Duplicazione genomica | 2001 | Identificata negli Haliwa-Saponi | | Mutazione NLRP1 | Braccio corto del cromosoma 17 (17p13.2) | Mutazione missenso (M77T) | 2013 | Identificata in una famiglia caucasica francese |
Duplicazione 4q35: Nel 2001, Allingham e colleghi hanno studiato due grandi famiglie della Carolina del Nord e hanno scoperto una duplicazione genomica sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q35) (lod score 8,97)1). In questa regione, l’omologo umano del gene FAT (gene oncosoppressore) è stato proposto come gene candidato. Studi successivi hanno esaminato la correlazione tra diagnosi istopatologica e duplicazione 4q352).
Mutazione NLRP1: Nel 2013, un gruppo francese ha studiato una famiglia di 7 persone di origine caucasica francese e ha scoperto una mutazione missenso (M77T) nel gene NLRP1. Si stima che questa mutazione causi instabilità della struttura proteica. In questa famiglia non è stata riscontrata la duplicazione 4q352). Clinicamente, il fenotipo era più grave, con opacità corneale totale, estensione delle lesioni orali alla laringe e cheratodermia palmoplantare. Bui e colleghi (2016) hanno riesaminato l’eterogeneità del locus nella regione NLRP1 e hanno sottolineato differenze genotipiche in base al background geografico ed etnico2). Nella serie di 17 casi di Seely e colleghi (2022), il 52,9% aveva ascendenza nativa americana, il trattamento medico non ha ridotto le lesioni e le recidive dopo escissione chirurgica erano frequenti3).
A causa del quadro clinico caratteristico della HBID, la diagnosi clinica è possibile con la sola microscopia a lampada a fessura. Gli esami istopatologici e genetici sono utili per confermare la diagnosi ma non sono indispensabili.
La biopsia della placca consente una diagnosi definitiva. I reperti caratteristici sono:
Uno studio al microscopio elettronico di Sadeghi e Witkop del 1977 ha riportato nei pazienti con HBID uno spostamento della differenziazione verso la cheratinizzazione, tonofilamenti densamente impacchettati e scomparsa dei desmosomi intercellulari e delle interdigitazioni.
I test genetici sono utili per la conferma ma non essenziali per la diagnosi. La duplicazione della regione 4q35 può essere rilevata mediante PCR o tecnica di scansione allelica statica fluorescente (FASST). Le mutazioni di NLRP1 sono identificate mediante analisi dell’intero genoma.
Malattia di Darier
Acantolisi : osservata nello strato basale superiore dell’epidermide
Cellule discherotiche : presentano picnosi nucleare circondata da un alone chiaro
Lesioni congiuntivali : assenti. Importante punto di differenziazione dalla HBID
Nevo bianco spugnoso
Paracheratosi superficiale : associata a rigonfiamento edematoso delle cellule epiteliali
Corpi inclusi : caratterizzati da inclusioni citoplasmatiche eosinofile dense perinucleari
Lesioni congiuntivali : assenti. Colpisce genitali esterni e retto
Discheratosi ereditaria dell'epitelio mucoso
Difetto di adesione : anomalia dell’adesione epiteliale dovuta a difetto dei desmosomi
Lesioni mucose multi-organo: eritema indolore di congiuntiva, bocca, naso, cervice uterina e uretra
Alopecia: assente nella HBID
Carenza di vitamina A
Macchie di Bitot: alterazioni cheratosiche della congiuntiva
Stato nutrizionale: nello studio originale di Von Sallmann et al. è stata eseguita un’analisi nutrizionale per escluderlo
Il test genetico è utile per confermare la HBID, ma non è indispensabile per la diagnosi. La HBID presenta un quadro clinico caratteristico (iperemia congiuntivale bilaterale, placche corneali, placche della mucosa orale), che consente una diagnosi clinica mediante esame con lampada a fessura e anamnesi familiare. È possibile anche la conferma tramite esame istopatologico (acantosi, discheratosi, paracheratosi).
Il trattamento della HBID è molto difficile e ad oggi non esiste una terapia curativa consolidata.
La sola gestione locale non ha mostrato un effetto di riduzione delle dimensioni delle placche.
Sono stati tentati vari approcci chirurgici, ma la recidiva delle placche dopo l’escissione rimane un problema.
Le placche corneali della HBID recidivano con alta frequenza dopo l’escissione. Inoltre, le placche ricorrenti possono essere più estese della placca originale, portando a un peggioramento dei sintomi. Anche con la radioterapia beta associata, è stata riportata recidiva entro 5 settimane. Tuttavia, sono stati riportati casi con buoni risultati con allotrapianto limbare o cheratectomia superficiale con ProKera, quindi la scelta della tecnica chirurgica è importante.
La fisiopatologia esatta della HBID non è chiara. Il processo patologico coinvolge le seguenti modifiche nell’epitelio squamoso stratificato della cornea e della mucosa orale:
Uno studio al microscopio elettronico di Sadeghi e Witkop del 1977 ha riportato i seguenti reperti.
Sono stati identificati due diversi meccanismi genetici: duplicazione 4q35 e mutazione NLRP1, ma il meccanismo molecolare dettagliato con cui causano l’cheratinizzazione epiteliale anomala rimane sconosciuto. L’omologo del gene FAT nella regione 4q35 è noto come gene oncosoppressore e la sua disfunzione potrebbe promuovere una proliferazione epiteliale anomala. Si presume che la mutazione NLRP1 causi instabilità della struttura proteica.
Dall’identificazione della duplicazione 4q35 da parte di Allingham et al. nel 2001, la comprensione genetica della HBID è progredita costantemente 1).
Nelle famiglie con mutazione NLRP1 è stato osservato un fenotipo più grave (opacità corneale totale, estensione laringea, cheratodermia palmoplantare) e l’elucidazione della correlazione genotipo-fenotipo è una sfida futura.
La resezione chirurgica tradizionale presentava il problema della recidiva della placca, ma sono stati riportati buoni risultati con il trapianto di limbo allogenico e la cheratectomia superficiale combinata con ProKera. La chiarificazione dei meccanismi molecolari potrebbe portare allo sviluppo di terapie mirate.
