Hereditäre benigne intraepitheliale Dyskeratose (HBID)

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

1. Was ist die hereditäre benigne intraepitheliale Dyskeratose (HBID)?

Die hereditäre benigne intraepitheliale Dyskeratose (HBID) ist eine seltene Erbkrankheit mit gutartigen Plaques auf Bindehaut, Hornhaut und Mundschleimhaut. Sie folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit hoher Penetranz.

Die beidseitige ausgeprägte Bindehautrötung ist das auffälligste klinische Merkmal; diese Krankheit wird auch als „Rote-Augen-Krankheit“ bezeichnet.

Geschichte

1959 wurde die Krankheit erstmals von Von Sallmann, Paton und Witkop während einer Untersuchung des Haliwa-Saponi-Stammes im Osten North Carolinas, USA, beschrieben. Sie untersuchten über 300 Personen aus der Haliwa-Linie und fanden bei 74 klinische Zeichen an der Augenoberfläche oder der Mundschleimhaut.

1981 wurden zwei Fälle in Waco, Texas, berichtet, die keine bekannten Haliwa-Saponi-Vorfahren hatten. Seitdem wurden sporadische Fälle in Nordamerika, Südamerika, Europa und Asien entdeckt.

Epidemiologie

Erbgang: autosomal-dominant (hohe Penetranz)
Erkrankungsalter: Kleinkindalter. Bei Geburt nicht vorhanden.
Betroffene Bevölkerungsgruppe: Ursprünglich häufig bei den Hariva-Saponi, wird es heute weltweit berichtet.
Maligne Transformation: In der Literatur nicht berichtet. Gutartiger Verlauf.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Beidseitige ausgeprägte Bindehautrötung (rotes Auge) ist die häufigste Beschwerde.

Rötung: Ausgeprägte Rötung der Bulbärbindehaut. Kann mit Drogen- oder Alkoholmissbrauch verwechselt werden und zu sozialer Stigmatisierung führen.
Unbehagen und Fremdkörpergefühl: Fremdkörpergefühl oder Brennen durch Hornhautplaques.
Tränenfluss: Verbunden mit Reizung der Augenoberfläche.
Photophobie: Lichtempfindlichkeit.
Sehverschlechterung: Tritt auf, wenn Hornhautplaques die Sehachse betreffen.
Saisonale Schwankung: Verschlechterung der Symptome im Frühling-Sommer, Besserung bei kühlem Wetter.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

Betroffene Patienten haben Augensymptome, orale Symptome oder beides.

Augenbefunde

Bindehautrötung: Beidseitige ausgeprägte Rötung. Das charakteristischste Zeichen der HBID.
Hornhautplaques : Bildung von weiß-grauen, erhabenen, gelatineartigen Plaques um den Limbus (besonders nasal und temporal). Ein- oder beidseitig.
Hornhautneovaskularisation : oberflächliche neue Blutgefäße um die Plaque. In einigen Fällen reichen sie bis ins mittlere bis tiefe Stroma.
Ausdehnung in die Sehachse : Wenn sich die Hornhautplaque zur Mitte hin ausdehnt, kann sie Astigmatismus und Sehstörungen verursachen.

Mundbefunde

Weiße schwammige Plaques : weiße Plaques auf der Wangenschleimhaut, der Zunge und den Lippen.

Die Symptome beginnen im frühen Kindesalter und wechseln ein Leben lang zwischen Exazerbation und Remission. Es gibt Berichte über spontane Ablösung der Plaques, aber es existieren keine fotografischen Aufnahmen.

Q Variieren die Symptome der HBID mit den Jahreszeiten?

Die Symptome der HBID zeigen eine deutliche Saisonalität. Sie verschlechtern sich vom Frühling bis zum Sommer und bessern sich in kühleren Perioden. Da die Erkrankung bei warmem Wetter aufflammt, leiden die Patienten im Sommer oft unter verstärkten Beschwerden.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Genetische Ursachen

Für die HBID wurden zwei verschiedene Genloci identifiziert.

| Genlocus | Chromosomenposition | Mutationsart | Berichtsjahr | Merkmale | |---|---|---|---| | 4q35-Duplikation | Langer Arm von Chromosom 4 | Genomduplikation | 2001 | Bei den Haliwa-Saponi identifiziert | | NLRP1-Mutation | Kurzer Arm von Chromosom 17 (17p13.2) | Missense-Mutation (M77T) | 2013 | In einer französischstämmigen weißen Familie identifiziert |

4q35-Duplikation: 2001 untersuchten Allingham et al. zwei große Familien in North Carolina und entdeckten eine Genomduplikation auf dem langen Arm von Chromosom 4 (4q35) (Lod-Score 8,97)¹⁾. In dieser Region wurde das menschliche Homolog des FAT-Gens (Tumorsuppressorgen) als Kandidatengen vorgeschlagen. Spätere Studien untersuchten die Korrelation zwischen histopathologischer Diagnose und 4q35-Duplikation²⁾.

NLRP1-Mutation: 2013 untersuchte eine französische Gruppe eine Familie mit 7 französischstämmigen weißen Personen und entdeckte eine Missense-Mutation (M77T) im NLRP1-Gen. Diese Mutation führt vermutlich zu einer Destabilisierung der Proteinstruktur. In dieser Familie wurde keine 4q35-Duplikation gefunden²⁾. Klinisch zeigte sich ein schwererer Phänotyp mit vollständiger Hornhauttrübung, Ausdehnung oraler Läsionen auf den Kehlkopf und Palmoplantarkeratodermie. Bui et al. (2016) untersuchten die Locus-Heterogenität in der NLRP1-Region erneut und wiesen auf genotypische Unterschiede je nach geografischem und ethnischem Hintergrund hin²⁾. In einer Fallserie von 17 Patienten von Seely et al. (2022) hatten 52,9 % eine indianische Abstammung, die medikamentöse Behandlung führte zu keiner Verkleinerung der Läsionen, und nach chirurgischer Exzision traten häufig Rezidive auf³⁾.

Risikofaktoren

Genetische Prädisposition: Träger einer 4q35-Duplikation oder NLRP1-Mutation
Haliwa-Saponi-Abstammung: Ursprünglich betroffene Population, aber heute weltweit berichtet
Warmes Klima: bekannt als verstärkender Faktor der Symptome

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnostische Schwerpunkte

Aufgrund des charakteristischen klinischen Bildes der HBID ist eine klinische Diagnose allein durch Spaltlampenmikroskopie möglich. Histopathologische und genetische Untersuchungen sind zur Bestätigung der Diagnose nützlich, aber nicht zwingend erforderlich.

Wichtige Punkte der Untersuchung

Spaltlampenmikroskopie: Konjunktivale Hyperämie und Hornhautplaques (weiß-grau, gallertartig, um den Limbus) feststellen. Regelmäßige Kontrollen und fotografische Dokumentation werden empfohlen.
Mundhöhlenuntersuchung: Weiße, schwammige Plaques auf der Wangenschleimhaut, Zunge und Lippen feststellen.
Erhebung der Familienanamnese: Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs betroffene Familienmitglieder identifizieren.

Histopathologische Untersuchung

Eine Plaquebiopsie ermöglicht eine definitive Diagnose. Charakteristische Befunde sind:

Akanthose: Verdickung des mehrschichtigen Plattenepithels.
Dyskeratose: Charakteristische dyskeratotische Zellen mit kondensiertem Zytoplasma und pyknotischen Kernen.
Parakeratose: Unvollständige Verhornung mit verbleibenden Kernen im Stratum corneum.
Stromaentzündung : leichte bis mittelschwere chronische lymphozytäre Entzündung im subepithelialen Parenchym

Eine elektronenmikroskopische Studie von Sadeghi und Witkop aus dem Jahr 1977 berichtete bei HBID-Patienten über eine Differenzierungsverschiebung in Richtung Keratinisierung, dicht gepackte Tonofilamente und das Verschwinden von interzellulären Desmosomen und fingerartigen Einstülpungen.

Gentests

Gentests sind zur Bestätigung nützlich, aber für die Diagnose nicht zwingend erforderlich. Die Duplikation der Region 4q35 kann mittels PCR oder fluoreszierender allelischer statischer Scan-Technik (FASST) nachgewiesen werden. NLRP1-Mutationen werden durch Ganzgenomanalyse identifiziert.

Differenzialdiagnose

Morbus Darier

Akantholyse : in der oberen Basalschicht der Epidermis zu finden

Dyskeratotische Zellen : zeigen eine Pyknose des Zellkerns, umgeben von einem hellen Hof

Konjunktivalläsionen : keine. Wichtiges Unterscheidungsmerkmal zur HBID

Weißer Schwimmhautnävus

Oberflächliche Parakeratose : begleitet von ödematöser Schwellung der Epithelzellen

Einschlusskörperchen : gekennzeichnet durch perinukleäre dichte eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse

Konjunktivalläsionen : keine. Befällt äußere Genitalien und Rektum

Hereditäre mukosale epitheliale Dyskeratose

Adhäsionsdefekt : epitheliale Adhäsionsanomalie aufgrund von Desmosomendefekten

Multiorgan-Schleimhautläsionen: schmerzloses Erythem der Konjunktiva, des Mundes, der Nase, der Zervix und der Harnröhre

Alopezie: bei HBID nicht vorhanden

Vitamin-A-Mangel

Bitot-Flecken: keratotische Veränderungen der Konjunktiva

Ernährungszustand: In der Originalarbeit von Von Sallmann et al. wurde eine Ernährungsanalyse zum Ausschluss durchgeführt

Q Ist ein Gentest für die Diagnose der HBID erforderlich?

Gentests sind nützlich zur Bestätigung der HBID, aber nicht zwingend für die Diagnose erforderlich. Die HBID zeigt ein charakteristisches klinisches Bild (bilaterale konjunktivale Hyperämie, Hornhautplaques, orale Schleimhautplaques), sodass eine klinische Diagnose mittels Spaltlampenuntersuchung und Familienanamnese möglich ist. Eine Bestätigung durch histopathologische Untersuchung (Akanthose, Dyskeratose, Parakeratose) ist ebenfalls möglich.

5. Standardbehandlung

Die Behandlung der HBID ist sehr schwierig, und bis heute ist keine kurative Therapie etabliert.

Medikamentöse Behandlung

Künstliche Tränen: zum Schutz der Augenoberfläche und zur Linderung der Symptome
Topische Steroid-Augentropfen: zur Entzündungshemmung, aber mit begrenzter Wirkung
Systemische Immunsuppression: erwogen bei fehlendem Ansprechen auf lokale Behandlung, aber die Symptombesserung ist minimal

Eine alleinige lokale Behandlung hat keine Verkleinerung der Plaquegröße gezeigt.

Chirurgische Behandlung

Es wurden verschiedene chirurgische Ansätze versucht, aber das Wiederauftreten von Plaques nach der Exzision bleibt ein Problem.

Plaque-Exzision : Der grundlegendste chirurgische Ansatz, aber mit hoher Rezidivrate. Wiederkehrende Plaques können ausgedehnter sein und die Symptome weiter verschlimmern.
Exzision mit Betastrahlung : Versucht von Reed et al., aber die Plaque rezidivierte innerhalb von 5 Wochen und die Sehfunktion verschlechterte sich weiter.
Perforierende Keratoplastik (PKP) : Das zentrale Transplantat blieb 10 Monate postoperativ klar, aber es wurde über ein Rezidiv der peripheren Plaque mit Neovaskularisation am Transplantatrand berichtet.
Limbus-Allotransplantat : Durchgeführt bei Patienten mit begleitendem Limbusstammzellmangel, mit einem Bericht über kein Rezidiv nach 1,5 Jahren.
Oberflächliche Keratektomie + ProKera : Eine oberflächliche Keratektomie in Kombination mit einer Amnion-Kontaktlinse (ProKera) verbesserte den bestkorrigierten Visus von Fingerzählen auf 0,1.

Q Rezidivieren Hornhautplaques nach Exzision?

Die Hornhautplaques der HBID rezidivieren nach Exzision mit hoher Rate. Darüber hinaus können wiederkehrende Plaques ausgedehnter sein als die ursprüngliche Plaque und zu einer Verschlimmerung der Symptome führen. Selbst mit begleitender Betastrahlung wurde ein Rezidiv innerhalb von 5 Wochen berichtet. Es wurden jedoch Fälle mit guten Ergebnissen nach Limbus-Allotransplantat oder oberflächlicher Keratektomie mit ProKera berichtet, daher ist die Wahl des chirurgischen Verfahrens wichtig.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Abnorme Verhornung des Epithels

Die genaue Pathophysiologie der HBID ist nicht geklärt. Der Krankheitsprozess umfasst die folgenden Veränderungen im mehrschichtigen Plattenepithel der Hornhaut und der Mundschleimhaut:

Akanthose : abnorme Verdickung des Epithels
Dyskeratose : Anomalie des Verhornungsprozesses
Parakeratose : Kernreste im Stratum corneum

Ultrastrukturelle Veränderungen

Eine elektronenmikroskopische Studie von Sadeghi und Witkop aus dem Jahr 1977 berichtete über folgende Befunde.

Differenzierungsverschiebung zur Verhornung : Epithelzellen von HBID-Patienten zeigen eine abnorme Differenzierungsrichtung
Ansammlung von Tonofilamenten : dicht gepackte Tonofilamente im Zytoplasma
Zahlreiche vesikuläre Strukturen : abnorme Vesikel im Zytoplasma
Verlust von Desmosomen und Fingerfortsätzen : Störung der interzellulären Adhäsionsstrukturen

Genetische Grundlage

Zwei verschiedene genetische Mechanismen wurden identifiziert: 4q35-Duplikation und NLRP1-Mutation, aber der detaillierte molekulare Mechanismus, wie sie die abnorme Epithelverhornung verursachen, ist ungeklärt. Das FAT-Genhomolog in der 4q35-Region ist als Tumorsuppressorgen bekannt, und seine Funktionsstörung könnte abnormes Epithelzellwachstum fördern. Die NLRP1-Mutation wird als Ursache für eine Instabilität der Proteinstruktur vermutet.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven

Fortschritte in der genetischen Forschung

Seit der Identifizierung der 4q35-Duplikation durch Allingham et al. im Jahr 2001 hat sich das genetische Verständnis der HBID stetig verbessert ¹⁾.

2008 : Die Korrelation zwischen histopathologischer Diagnose und 4q35-Duplikation wurde untersucht
2013 : Eine französische Gruppe identifizierte eine NLRP1-Genmutation (M77T) und zeigte die genetische Heterogenität der HBID auf

In Familien mit NLRP1-Mutation wurde ein schwererer Phänotyp (totale Hornhauttrübung, Larynxbeteiligung, palmoplantare Keratodermie) beobachtet, und die Aufklärung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist eine zukünftige Herausforderung.

Entwicklung von Behandlungen

Die herkömmliche chirurgische Resektion hatte das Problem des Plaque-Rezidivs, aber gute Ergebnisse wurden mit der limbären Allotransplantation und der oberflächlichen Keratektomie in Kombination mit ProKera berichtet. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen könnte zur Entwicklung zielgerichteter Therapien führen.

Literaturverzeichnis

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.