Ichthyose ist eine Gruppe erblicher Hauterkrankungen, die durch trockene, verdickte, schuppige Haut gekennzeichnet sind. Sie entsteht durch Mutationen in Genen, die an der Barrierefunktion der Haut beteiligt sind, und führt zu Defekten in der Verhornung und Abschuppung (natürliche Hautablösung).
Die wichtigsten Typen und ihre Prävalenz sind wie folgt:
Typ
Prävalenz
Erbgang
Ichthyosis vulgaris
1/250
Autosomal-dominant
X-chromosomale Ichthyosis
1/2.000 bis 1/6.000 Männer
X-chromosomal-rezessiv
Lamelläre Ichthyosis
1/100.000 bis 1/300.000
Autosomal-rezessiv
Harlekin-Ichthyosis
1/1.000.000
Autosomal-rezessiv
Ichthyosis ist hauptsächlich eine Hauterkrankung, kann aber auch verschiedene Augenkomplikationen verursachen. Die Augensymptome hängen hauptsächlich mit Anomalien der Augenlider und des Tränenfilms zusammen und können zu einer Expositionskeratopathie führen. Insbesondere bei lamellärer Ichthyosis und kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie wird die Haut um die Augenlider hart und verliert an Flexibilität, was zu einer hohen Rate an Ektropium und Lagophthalmus führt 1).
Bei X-chromosomaler Ichthyosis (XLI) führt die Ansammlung von Cholesterinsulfat aufgrund eines Steroidsulfatase-Mangels zu charakteristischen Befunden an der Hornhaut (mehlige Hornhautdystrophie, Stromatrübungen) 2,4). Somit variiert die Auswirkung auf die Augen je nach Ichthyosis-Typ erheblich.
QHat eine Ichthyosis immer Auswirkungen auf die Augen?
A
Die Auswirkungen auf die Augen variieren stark je nach Art der Ichthyose. Bei der häufigsten Form, der Ichthyosis vulgaris, sind die Augenauswirkungen oft geringfügig und beschränken sich auf eine oberflächliche punktförmige Keratitis. Bei der lamellären Ichthyose hingegen tritt bei bis zu 50 % der Patienten ein Ektropium auf, was das Risiko einer Expositionskeratopathie erhöht. Die X-chromosomale Ichthyose zeigt charakteristische Veränderungen der Hornhaut. Bei allen Formen werden regelmäßige augenärztliche Untersuchungen empfohlen.
Ektropium : Das Unterlid ist nach außen gekippt, wodurch Bindehaut und Hornhaut freiliegen. Bei lamellärer Ichthyose tritt es bei bis zu 50 % der Patienten auf, und bei TGM1-Mutationen geht fast immer eine Anomalie des Lidrandes einher3,6)
Lagophthalmus : Unvollständiger Lidschluss, verursacht durch Verhärtung der periorbitalen Haut
Blepharitis : Chronische Entzündung des Lidrandes, verursacht durch Ansammlung von Schuppen
Trichiasis : Die Wimpern sind zur Hornhaut hin gerichtet und schädigen die Augenoberfläche.
Bei der X-chromosomalen Ichthyose können in der Spaltlampenmikroskopie prominente Hornhautnerven beobachtet werden. Dies ist ein charakteristischer Befund im Zusammenhang mit einem Steroidsulfatase-Mangel, und bei starker Vergrößerung sind auch punktförmige Stromaablagerungen aufgrund von Cholesterinsulfat-Akkumulation sichtbar 4). Die Cornea farinata ist in der Regel asymptomatisch und beeinträchtigt das Sehvermögen nicht, ist aber als Hinweis auf eine zugrunde liegende Stoffwechselstörung wichtig. In einer Studie von Costagliola et al. mit 38 Fällen betrug die Inzidenz von Hornhauttrübungen bei XLI-Patienten etwa 23,7 %, ähnlich wie bei den Konduktorinnen (24,3 %), was zeigt, dass allein das Vorhandensein von Trübungen die XLI-Diagnose nicht bestätigen kann 2).
Die Anwendung fortschrittlicher Bildgebungsverfahren wie der optischen Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA) ist bei Ichthyose derzeit begrenzt, mit nur wenigen spezifischen Berichten.
QWelche charakteristischen Augenveränderungen werden bei der X-chromosomalen Ichthyose beobachtet?
A
Bei der X-chromosomalen Ichthyose (XLI) führt der Mangel des Enzyms Steroidsulfatase zur Ansammlung von Cholesterinsulfat im Hornhautstroma. Dies zeigt sich in der Spaltlampenmikroskopie als prominente Hornhautnerven, punktförmige Stromaablagerungen und eine feine, staubartige Stromatrübung, die als Cornea farinata bezeichnet wird. Die Cornea farinata ist in der Regel asymptomatisch und beeinträchtigt das Sehvermögen nicht, ist aber ein wichtiger Hinweis für die Diagnose der Grunderkrankung.
Jeder Ichthyose-Typ ist mit spezifischen Genmutationen verbunden.
Ichthyosis vulgaris: Mutation im Filaggrin-Gen (FLG). Führt zu einer Störung der Hautbarrierefunktion. Autosomal-dominante Vererbung, die häufigste Form.
X-chromosomale Ichthyose: Mutation im Steroidsulfatase-Gen (STS). Der gestörte Abbau von Cholesterinsulfat führt zu dessen Ansammlung in Haut und Hornhaut. Tritt nur bei Männern auf.
Lamelläre Ichthyose: Mutationen mehrerer Gene, die am Lipidstoffwechsel beteiligt sind. TGM1 (Transglutaminase 1) ist am häufigsten. Autosomal-rezessive Vererbung.
Harlekin-Ichthyose: Mutation des ABCA12-Gens. Schwerste Form mit abnormalen Lamellengranula und ausgeprägter Hyperkeratose.
Die Diagnose einer Ichthyose basiert hauptsächlich auf der klinischen Beurteilung. Das Erscheinungsbild und die Verteilung der charakteristischen schuppigen Haut über große Körperbereiche lassen auf den Typ schließen. Gentests sind zur Bestätigung der Diagnose nützlich, da sie durch Identifizierung spezifischer Genmutationen den Typ bestimmen können. Die histopathologische Untersuchung kann je nach Typ charakteristische Befunde wie orthokeratotische Hyperkeratose, Veränderungen der Körnerschicht und Ansammlung von Cholesterinsulfat zeigen.
Künstliche Tränen: Häufige Einträufelung von konservierungsmittelfreien Präparaten. Bei verdunstungsbedingtem trockenem Auge sind lipidhaltige Formulierungen wirksam.
Augensalbe: Vor dem Schlafengehen auftragen, um nächtliche Hornhauttrockenheit zu verhindern.
Warme Kompressen und Lidreinigung: Bei MGD werden durch warme Kompressen die Lipide der Meibom-Drüsen geschmolzen, gefolgt von einer Reinigung des Lidrandes.
Feuchtigkeitsbrille: Reduziert die Verdunstung und erhält die Befeuchtung der Augenoberfläche.
Steroid-Augentropfen: Kurzzeitige Anwendung bei starker Entzündung. Bei Langzeitanwendung auf das Risiko von Augeninnendruckerhöhung und Katarakt achten.
Antibiotika: Bei Exazerbation einer Blepharitis topische oder orale Antibiotika (z. B. Tetrazykline) anwenden.
Ciclosporin-Augentropfen: Wird bei chronischer Entzündung der Augenoberfläche eingesetzt.
Korrektur des Ektropiums: Indiziert, wenn die konservative Behandlung nicht ausreichend wirksam ist. Verfahren wie der laterale Tarsalstreifen stellen die normale Lidposition wieder her und beseitigen die Hornhautexposition.
Behandlung des Trichiasis: Regelmäßige Entfernung fehlgerichteter Wimpern. Bei wiederholtem Auftreten ist eine dauerhafte Haarentfernung durch Elektrolyse oder Kryokoagulation in Betracht zu ziehen.
Tränenpunkt-Plug: Bei unzureichender Tränenmenge werden die Tränenpunkte verschlossen, um den Tränenabfluss zu reduzieren.
QWann wird eine Operation bei Ichthyose-bedingtem Ektropium in Betracht gezogen?
A
Eine chirurgische Korrektur wird in Betracht gezogen, wenn Symptome durch Hornhautfreilegung (Trockenheit, Rötung, Schmerzen, Hornhauterosion/-geschwür) trotz ausreichender konservativer Behandlung (künstliche Tränen, Augensalbe, Feuchtigkeitsbrille) nicht kontrolliert werden können. Insbesondere bei wiederholten Hornhautgeschwüren oder fortschreitender Sehverschlechterung wird ein früher chirurgischer Eingriff empfohlen. Eine regelmäßige augenärztliche Nachsorge nach der Operation ist unerlässlich.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die grundlegende Pathologie der Ichthyose ist eine Störung der Hautbarrierefunktion. Genmutationen beeinträchtigen den Keratinisierungsprozess und führen zur Bildung einer abnormalen Hornschicht. Die normale Abschuppung wird behindert, was zu einer Ansammlung von Schuppen und einer Verhärtung der Haut führt.
Wenn die Haut um die Augenlider von diesem Prozess betroffen ist, verliert sie an Elastizität und es kommt zu einem Ektropium. Bei lamellärer Ichthyose und Harlekin-Ichthyose ist die Hyperkeratose besonders ausgeprägt, sodass ein Ektropium bereits unmittelbar nach der Geburt auftreten kann 3,5). Das Ektropium führt zur Freilegung von Bindehaut und Hornhaut, was zu chronischer Trockenheit und Hornhautepithelschäden (Expositionskeratopathie) führt und unbehandelt zu Hornhautgeschwüren oder -perforation führen kann 1,5).
Hornhautveränderungen bei X-chromosomaler Ichthyose
Bei der X-chromosomalen Ichthyose fehlt das Enzym Steroidsulfatase (STS). Dieses Enzym wandelt Cholesterinsulfat in freies Cholesterin um. Der Enzymmangel führt zur Ansammlung von Cholesterinsulfat nicht nur in der Haut, sondern auch in der Hornhaut.
Die Ansammlung von Cholesterinsulfat in der Hornhaut führt zu folgenden Befunden:
Punktförmige Ablagerungen im Hornhautstroma: Feine Ablagerungen, die von der Bowman-Schicht bis zum tiefen Stroma verteilt sind
Staubförmige Hornhautdegeneration: Feine staubartige Trübung vor der Descemet-Membran. In der Regel asymptomatisch.
Hervortreten der Hornhautnerven: Ablagerungen entlang der Nervenfasern machen die Hornhautnerven bei der Spaltlampenuntersuchung besser sichtbar.
Diese Veränderungen spiegeln eine Stoffwechselstörung wider und beeinträchtigen in der Regel nicht das Sehvermögen. Sie sind jedoch ein wichtiger Hinweis für die Diagnose der X-chromosomalen Ichthyose. Macsai et al. berichteten über Fälle, bei denen eine Verdickung der epithelialen Basalmembran und abnorme Proteinablagerungen in der Bowman-Schicht pathologisch bestätigt wurden 4).
Bei Ichthyose betrifft die generalisierte Verhornungsstörung der Haut auch die Meibom-Drüsen. Die Öffnungen der Meibom-Drüsen werden durch verhorntes Material verstopft, wodurch die Lipidsekretion beeinträchtigt wird. Eine Verringerung der Lipidschicht des Tränenfilms führt zu einer erhöhten Tränenverdunstung, was zu einem evaporativen trockenen Auge führt. Dies ist ein gemeinsames Problem bei allen Formen der Ichthyose.
Ichthyose wurde als assoziierte Erkrankung des Keratokonus berichtet. Keratokonus ist eine Hornhautverdünnung aufgrund des Abbaus von Hornhautkollagen, wobei Veränderungen der Enzymaktivität und oxidativer Stress als auslösende Faktoren vorgeschlagen werden. Anomalien der Hornhautstruktur bei Ichthyose könnten zu dieser Anfälligkeit beitragen, aber der genaue Mechanismus ist Gegenstand zukünftiger Forschung.
Möglichkeiten der Gentherapie und molekularen Zielgerichteten Therapie
Für Ichthyose-Typen, bei denen die verursachenden Gene identifiziert wurden, wird die zukünftige Entwicklung von Gentherapien oder molekularen Zielgerichteten Therapien erwartet. Wenn eine grundlegende Verbesserung der Hautbarrierefunktion erreicht wird, könnte dies auch zur Prävention von Augenkomplikationen führen.
Groß angelegte Studien, die sich speziell auf Augenkomplikationen bei Ichthyose konzentrieren, sind noch begrenzt. Es besteht Bedarf an der Sammlung von Daten zur genauen Prävalenz von Augenkomplikationen bei jedem Typ, zum optimalen ophthalmologischen Screening-Intervall und zur Langzeitprognose.
Al-Amry MA. Ocular manifestation of Ichthyosis. Saudi J Ophthalmol. 2016;30(1):39-43. PMID: 26949357. PMCID: PMC4759502.
Costagliola C, Fabbrocini G, Illiano GM, Scibelli G, Delfino M. Ocular findings in X-linked ichthyosis: a survey on 38 cases. Ophthalmologica. 1991;202(3):152-155. PMID: 1923309.
Singh AJ, Atkinson PL. Ocular manifestations of congenital lamellar ichthyosis. Eur J Ophthalmol. 2005;15(1):118-122. PMID: 15751249.
Macsai MS, Doshi H. Clinical pathologic correlation of superficial corneal opacities in X-linked ichthyosis. Am J Ophthalmol. 1994;118(4):477-484. PMID: 7943126.
Yeoh BJ, Nanthini S. Ophthalmic Review on Neonatal Harlequin Ichthyosis. Cureus. 2023;15(8):e44320. PMID: 37779732. PMCID: PMC10538354.
Macriz-Romero N, Vera-Duarte GR, Guerrero-Becerril J, Chacón-Camacho OF, Astiazarán MC, Zenteno JC, Graue-Hernandez EO. Ophthalmic findings in patients with autosomal recessive lamellar ichthyosis due to TGM1 mutations in an isolated population. Int Ophthalmol. 2023;43(10):3659-3665. PMID: 37542530.
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