ایکتیوز (ichthyosis) گروهی از بیماریهای ارثی پوستی است که با خشکی، ضخیم شدن و پوستهریزی پوست مشخص میشود. این بیماریها ناشی از جهش در ژنهای مرتبط با عملکرد سد پوستی هستند و منجر به نقص در کراتینه شدن و پوستهریزی طبیعی میشوند.
انواع اصلی و شیوع آنها به شرح زیر است:
| نوع | شیوع | الگوی وراثت |
|---|---|---|
| ایکتیوز ولگاریس | 1/250 | اتوزومال غالب |
| ایکتیوز وابسته به X | 1/2,000 تا 1/6,000 در مردان | مغلوب وابسته به X |
| ایکتیوز لاملار | 1/100,000 تا 1/300,000 | اتوزومال مغلوب |
| ایکتیوز هارلکین | 1/1,000,000 | اتوزومال مغلوب |
ایکتیوز عمدتاً یک بیماری پوستی است، اما میتواند عوارض چشمی متنوعی نیز ایجاد کند. علائم چشمی عمدتاً با ناهنجاریهای پلک و لایه اشکی مرتبط هستند و میتوانند منجر به کراتوپاتی ناشی از قرارگیری (exposure keratopathy) شوند. به ویژه در ایکتیوز لاملار و اریترودرمی ایکتیوزیفرم مادرزادی، پوست اطراف پلک سفت شده و انعطافپذیری خود را از دست میدهد، بنابراین اکتروپیون (برگشتگی پلک به بیرون) و لاگوفتالموس (بسته نشدن کامل پلک) با شیوع بالایی رخ میدهد1).
در ایکتیوز وابسته به X (XLI)، تجمع کلسترول سولفات به دلیل کمبود استروئید سولفاتاز منجر به یافتههای مشخص در قرنیه (دژنراسیون قرنیه دانهدار و کدورت استرومایی) میشود2,4). بنابراین، تأثیر بر چشم بسته به نوع ایکتیوز بسیار متفاوت است.
تأثیر بر چشمها بسته به نوع ایکتیوز بسیار متفاوت است. در شایعترین نوع، ایکتیوز ولگاریس، تأثیر بر چشمها اغلب خفیف است و معمولاً به کراتیت نقطهای سطحی محدود میشود. در مقابل، در ایکتیوز لاملار، تا ۵۰٪ موارد دچار اکتروپیون (برگشتگی پلک به بیرون) میشوند که خطر کراتوپاتی ناشی از قرارگیری را افزایش میدهد. در ایکتیوز وابسته به X، تغییرات مشخصی در قرنیه ظاهر میشود. در همه انواع، معاینات منظم چشم پزشکی توصیه میشود.
ناهنجاریهای پلک
اکتروپیون (برگشتگی پلک به بیرون): پلک پایین به سمت بیرون برگشته و ملتحمه و قرنیه را در معرض قرار میدهد. در ایکتیوز لاملار تا ۵۰٪ موارد دیده میشود و در موارد جهش TGM1 تقریباً در همه موارد با ناهنجاری لبه پلک همراه است3,6)
لاگوفتالموس (بسته نشدن کامل پلک): ناتوانی در بستن کامل پلکها. ناشی از سفت شدن پوست اطراف پلک
بلفاریت (التهاب پلک): التهاب مزمن لبه پلک. ناشی از تجمع پوستهها
تریکيازیس (trichiasis): مژهها به سمت قرنیه خم شده و سطح چشم را آسیب میرسانند
ناهنجاریهای قرنیه و لایه اشکی
کراتوپاتی اکسپوژر: آسیب اپیتلیال قرنیه ثانویه به اکتروپیون و لاگوفتالموس. خطر خشکی و زخم بالا است
دژنراسیون قرنیه فاریناتا (cornea farinata): مشخصه ایکتیوز وابسته به X. کدورتهای استرومایی ریز و غبارمانند
رسوبات استرومایی قرنیه: رسوبات نقطهای ناشی از تجمع کلسترول سولفات. در XLI دیده میشود
نارسایی غدد میبومین (MGD): کاهش لایه لیپیدی اشک منجر به خشکی چشم تبخیری میشود
| نوع | یافتههای پلکی | یافتههای قرنیهای |
|---|---|---|
| ولگاریس | بدون تغییر قابل توجه | کراتیت نقطهای سطحی |
| وابسته به X | بدون تغییر قابل توجه | کدورت استرومایی و دژنراسیون فاریناتا |
| لایهای | برونگرایی پلک | اسکار قرنیه |
| دلقکمانند | برونگرایی پلک | اسکار قرنیه |
در ایکتیوز وابسته به X، ممکن است در معاینه با لامپ شکافی، اعصاب قرنیه برجسته مشاهده شود. این یک یافته مشخص مرتبط با کمبود استروئید سولفاتاز است و در بزرگنمایی بالا، رسوبات نقطهای در استروما به دلیل تجمع کلسترول سولفات نیز قابل تشخیص است4). دژنراسیون قرنیه آردی معمولاً بدون علامت است و بر بینایی تأثیر نمیگذارد، اما به عنوان یافتهای مهم که وجود اختلال متابولیک را نشان میدهد، اهمیت دارد. در مطالعه Costagliola بر روی 38 مورد، بروز کدورت قرنیه در بیماران XLI حدود 23.7% بود که با مادران ناقل (24.3%) تفاوتی نداشت و نشان میدهد که وجود کدورت به تنهایی نمیتواند تشخیص XLI را تأیید کند2).
در مورد کاربرد روشهای تصویربرداری پیشرفته مانند آنژیوگرافی توموگرافی همدوسی نوری (OCTA)، در حال حاضر گزارشهای محدودی به طور خاص برای ایکتیوز وجود دارد.
در ایکتیوز وابسته به X (XLI)، به دلیل کمبود آنزیم استروئید سولفاتاز، کلسترول سولفات در استرومای قرنیه تجمع مییابد. این امر منجر به برجسته شدن اعصاب قرنیه، رسوبات نقطهای در استروما و کدورت استرومایی ریز و غبارمانند به نام دژنراسیون قرنیه آردی (cornea farinata) در معاینه با لامپ شکافی میشود. دژنراسیون قرنیه آردی معمولاً بدون علامت است و بر بینایی تأثیر نمیگذارد، اما یافته مهمی است که به تشخیص بیماری زمینهای کمک میکند.
هر نوع ایکتیوز با جهشهای ژنی خاصی مرتبط است.
ایکتیوز ولگاریس: جهش در ژن فیلاگرین (FLG). باعث نقص در عملکرد سد پوستی میشود. وراثت اتوزومال غالب دارد و شایعترین نوع است.
ایکتیوز وابسته به X: جهش در ژن استروئید سولفاتاز (STS). اختلال در تجزیه کلسترول سولفات منجر به تجمع در پوست و قرنیه میشود. فقط در مردان بروز میکند.
ایکتیوز لاملار: جهشهای متعدد ژنهای دخیل در متابولیسم لیپید. TGM1 (ترانسگلوتامیناز 1) شایعترین است. وراثت اتوزومال مغلوب.
ایکتیوز هارلکین: جهش در ژن ABCA12. شدیدترین نوع، با گرانولهای لاملار غیرطبیعی و هیپرکراتوز شدید.
تشخیص ایکتیوز بر اساس ارزیابی بالینی است. ظاهر و الگوی توزیع پوستههای مشخصه در نواحی وسیع بدن به تخمین نوع آن کمک میکند. آزمایش ژنتیکی برای تشخیص قطعی مفید است و با شناسایی جهشهای ژنی خاص میتوان نوع را تعیین کرد. در بررسی هیستوپاتولوژی، یافتههای مشخصه هر نوع مانند هیپرکراتوز ارتوکراتوتیک، تغییرات لایه گرانولار و تجمع کلسترول سولفات دیده میشود.
برای بیماران ایکتیوز معاینات چشمی زیر توصیه میشود:
در ایکتیوز وابسته به X، برجسته شدن اعصاب قرنیه و رسوبات نقطهای در استروما از یافتههای مشخصه در معاینه با لامپ شکاف است.
علائم چشمی ایکتیوز باید از بیماریهای زیر افتراق داده شود:
اشک مصنوعی: استفاده مکرر از قطرههای بدون مواد نگهدارنده. برای خشکی چشم ناشی از تبخیر، نوع حاوی لیپید مؤثر است.
پماد چشمی: قبل از خواب استفاده شود تا از خشکی قرنیه در شب جلوگیری کند.
کمپرس گرم و تمیز کردن پلک: برای MGD، کمپرس گرم باعث ذوب چربی غدد میبومین شده و لبه پلک تمیز میشود.
عینک مرطوبکننده: تبخیر را کاهش داده و رطوبت سطح چشم را حفظ میکند.
قطره استروئیدی: در موارد التهاب شدید به صورت کوتاه مدت استفاده شود. استفاده طولانی مدت خطر افزایش فشار چشم و آب مروارید را به همراه دارد.
آنتیبیوتیکها: در تشدید بلفاریت، از آنتیبیوتیکهای موضعی یا خوراکی (مانند تتراسایکلینها) استفاده میشود.
قطره سیکلوسپورین: برای التهاب مزمن سطح چشم استفاده میشود.
اصلاح اکتروپیون پلک: در صورت عدم پاسخ کافی به درمان محافظهکارانه اندیکاسیون دارد. با روشهایی مانند lateral tarsal strip، موقعیت طبیعی پلک بازیابی و نمای قرنیه برطرف میشود.
درمان مژههای نابجا: برداشتن منظم مژههای نابجا. در صورت عود مکرر، الکترولیز یا کرایوتراپی برای حذف دائمی در نظر گرفته میشود.
پلاگ مجرای اشکی: در صورت ناکافی بودن حجم اشک، مجرای اشکی بسته شده و تخلیه اشک کاهش مییابد.
در صورت عدم کنترل علائم ناشی از قرار گرفتن قرنیه (خشکی، قرمزی، درد، فرسایش یا زخم قرنیه) با درمانهای محافظهکارانه کافی مانند اشک مصنوعی، پماد چشم و عینک مرطوبکننده، اصلاح جراحی در نظر گرفته میشود. به ویژه در موارد زخم مکرر قرنیه یا کاهش پیشرونده بینایی، مداخله جراحی زودهنگام توصیه میشود. پیگیری منظم چشم پزشکی پس از جراحی ضروری است.
پاتوفیزیولوژی اصلی ایکتیوز نارسایی سد پوستی است. جهشهای ژنتیکی فرآیند کراتینه شدن را مختل کرده و لایه شاخی غیرطبیعی تشکیل میدهد. از آنجایی که پوستهریزی طبیعی مهار میشود، تجمع پوستهها و سفت شدن پوست پیشرفت میکند.
هنگامی که پوست اطراف پلک تحت تأثیر این فرآیند قرار میگیرد، خاصیت ارتجاعی پوست از بین رفته و اکتروپیون پلک ایجاد میشود. در ایکتیوز لاملار و ایکتیوز هارلکین به دلیل هیپرکراتوز شدید، اکتروپیون پلک ممکن است بلافاصله پس از تولد ظاهر شود 3,5). اکتروپیون پلک منجر به قرار گرفتن ملتحمه و قرنیه میشود و باعث خشکی مزمن و آسیب اپیتلیال قرنیه (کراتوپاتی ناشی از قرار گرفتن) میگردد که در صورت عدم درمان میتواند به زخم قرنیه و سوراخ شدن منجر شود 1,5).
در ایکتیوز وابسته به X، آنزیم استروئید سولفاتاز (STS) کمبود دارد. این آنزیم وظیفه تبدیل کلسترول سولفات به کلسترول آزاد را بر عهده دارد. کمبود آنزیم منجر به تجمع کلسترول سولفات نه تنها در پوست بلکه در قرنیه نیز میشود.
تجمع کلسترول سولفات در قرنیه منجر به یافتههای زیر میشود:
این تغییرات بازتابی از اختلال متابولیک هستند و معمولاً بر بینایی تأثیر نمیگذارند. با این حال، سرنخ مهمی برای تشخیص XLI هستند. Macsai و همکاران مواردی را گزارش کردهاند که در آنها ضخیم شدن غشای پایه اپیتلیال و رسوب پروتئین غیرطبیعی در لایه بومن از نظر پاتولوژیک تأیید شده است 4).
در ایکتیوز، ناهنجاری کراتینهسازی عمومی پوست به غدد میبومین نیز گسترش مییابد. دهانه غدد میبومین توسط مواد کراتینه مسدود شده و ترشح لیپید مختل میشود. کاهش لایه لیپیدی اشک منجر به افزایش تبخیر اشک و خشکی چشم از نوع تبخیری میشود. این مشکل در همه انواع ایکتیوز مشترک است.
ایکتیوز به عنوان یک بیماری مرتبط با قوز قرنیه (کراتوکونوس) گزارش شده است. قوز قرنیه نازک شدن قرنیه ناشی از تخریب کلاژن قرنیه است و تغییرات فعالیت آنزیمی و استرس اکسیداتیو به عنوان عوامل ایجادکننده مطرح شدهاند. ناهنجاری ساختار قرنیه در ایکتیوز ممکن است به این استعداد ابتلا کمک کند، اما مکانیسم دقیق آن موضوع تحقیقات آینده است.
در انواعی از ایکتیوز که ژن عامل آن شناسایی شده است، انتظار میرود در آینده ژن درمانی یا درمان هدفمند مولکولی توسعه یابد. اگر بهبود اساسی در عملکرد سد پوستی حاصل شود، ممکن است از عوارض چشمی نیز پیشگیری کند.
تحقیقات بزرگمقیاس متمرکز بر عوارض چشمی ایکتیوز هنوز محدود است. جمعآوری دادهها در مورد شیوع دقیق عوارض چشمی در هر نوع، فاصله بهینه غربالگری چشمپزشکی و پیشآگهی بلندمدت ضروری است.
Al-Amry MA. Ocular manifestation of Ichthyosis. Saudi J Ophthalmol. 2016;30(1):39-43. PMID: 26949357. PMCID: PMC4759502.
Costagliola C, Fabbrocini G, Illiano GM, Scibelli G, Delfino M. Ocular findings in X-linked ichthyosis: a survey on 38 cases. Ophthalmologica. 1991;202(3):152-155. PMID: 1923309.
Singh AJ, Atkinson PL. Ocular manifestations of congenital lamellar ichthyosis. Eur J Ophthalmol. 2005;15(1):118-122. PMID: 15751249.
Macsai MS, Doshi H. Clinical pathologic correlation of superficial corneal opacities in X-linked ichthyosis. Am J Ophthalmol. 1994;118(4):477-484. PMID: 7943126.
Yeoh BJ, Nanthini S. Ophthalmic Review on Neonatal Harlequin Ichthyosis. Cureus. 2023;15(8):e44320. PMID: 37779732. PMCID: PMC10538354.
Macriz-Romero N, Vera-Duarte GR, Guerrero-Becerril J, Chacón-Camacho OF, Astiazarán MC, Zenteno JC, Graue-Hernandez EO. Ophthalmic findings in patients with autosomal recessive lamellar ichthyosis due to TGM1 mutations in an isolated population. Int Ophthalmol. 2023;43(10):3659-3665. PMID: 37542530.
