A doença de Wilson é um distúrbio causado por anormalidade na proteína transportadora de cobre ATP7B no fígado, resultando em excreção prejudicada de cobre na bile e secreção no sangue como ceruloplasmina, e acúmulo de cobre em órgãos. Também chamada de degeneração hepatolenticular.
O anel de KF é um depósito de cobre na periferia da córnea, na profundidade da membrana de Descemet. Tem 1-3 mm de largura, geralmente marrom, mas pode ser amarelo ou verde 1). Aparece primeiro nas partes superior e inferior da córnea, depois se estende por toda a circunferência. Não há zona clara entre o anel e o limbo.
O anel de KF é observado em 60-90% dos pacientes com doença de Wilson. Em casos sem sintomas prodrômicos, é 59%, mas em pacientes com sintomas neurológicos, está presente em quase 100% 2). O anel de KF é útil para o diagnóstico, mas não é um achado obrigatório.
QO anel de KF também é visto em outras doenças além da doença de Wilson?
A
Quando cobre ou liga de cobre está presente como corpo estranho intraocular, uma lesão anelar amarelo-esverdeada semelhante ao anel de KF pode aparecer perto do limbo corneano (calcinose corneana). Também é observada na hipercupremia. No entanto, o anel de KF devido a distúrbio sistêmico do metabolismo do cobre não é visto em outras doenças, sendo útil para triagem e detecção precoce da doença de Wilson. O anel de Fleischer no ceratocone é depósito de ferro e um achado diferente.
Foto comparativa do anel de Kayser-Fleischer e achados semelhantes
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A: Depósito de cobre no anel de Kayser-Fleischer, B: Diferença de cor no pseudo-anel de Kayser-Fleischer para diagnóstico diferencial. O anel de depósito na periferia da córnea é uma pista para a doença de Wilson.
O anel de KF em si geralmente é assintomático e não afeta significativamente a visão. Os sintomas subjetivos da doença de Wilson são principalmente sistêmicos.
Sintomas neurológicos: Tremor (tremor grosseiro, tremor em asa de pássaro), disartria, distonia, distúrbio da marcha.
Sintomas psiquiátricos: Comportamento agressivo, diminuição da concentração, queda no desempenho escolar.
Sintomas hepáticos: Fadiga, icterícia, ascite.
Sintomas oculares: Sintomas subjetivos devido ao anel de KF são raros. Pode haver queixa de sensação de corpo estranho 3).
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
Achado à lâmpada de fenda: Depósito anular marrom a amarelo-esverdeado ao nível da membrana de Descemet em toda a periferia da córnea1). Observado como depósito ao nível do endotélio corneano com iluminação em paralelepípedo 1).
Detecção em casos iniciais: Nos estágios iniciais, o anel de KF pode ser incompleto e difícil de detectar apenas com a lâmpada de fenda, podendo ser necessária a gonioscopia.
Catarata em Girassol
Depósito de cobre na cápsula anterior do cristalino: O cobre também pode se depositar na cápsula anterior do cristalino, sendo chamado de catarata em girassol.
Outros distúrbios oculomotores: Foram relatados lentificação das sacadas, paralisia do olhar para cima e estrabismo4).
O anel de KF pode diminuir ou desaparecer com o tratamento. A regressão ocorre na ordem inversa do aparecimento (de circunferencial completo → apenas superior e inferior → desaparecimento).
Em uma mulher de 19 anos que iniciou tratamento com D-penicilamina, observou-se um clareamento acentuado do anel de KF em um curto período de 6 meses 2). Normalmente, a regressão do anel de KF leva vários anos, mas regressão rápida como neste caso também foi relatada 2). A regressão também foi confirmada após transplante hepático, mas a velocidade de regressão varia entre os casos 2).
Aminoacidúria, glicosúria, aumento da excreção de cobre
Sangue
Anemia hemolítica (teste de Coombs negativo)
QQual quadro clínico deve levantar suspeita de doença de Wilson?
A
Doença hepática inexplicada em jovens (hepatite crônica, cirrose hepática), sintomas extrapiramidais inexplicados (tremor, distonia) e aparecimento de sintomas psiquiátricos são sintomas suspeitos típicos. Manifestações atípicas incluem sintomas renais (há relatos de casos que se apresentaram como nefropatia por IgA 4)) e anormalidades hematológicas (alguns casos foram descobertos como trombocitopenia gigante 3)), onde a doença de Wilson também deve ser considerada no diagnóstico diferencial. Se os anéis de Kayser-Fleischer forem confirmados pelo exame de lâmpada de fenda, isso fornece forte suporte para o diagnóstico.
A doença de Wilson é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene ATP7B (cromossomo 13). O ATP7B está envolvido no transporte de cobre nos hepatócitos, sendo responsável pela excreção de cobre na bile e pela ligação do cobre à ceruloplasmina. A perda da função do ATP7B leva ao comprometimento da excreção de cobre e ao acúmulo de cobre no fígado e em outros órgãos do corpo.
Foi relatada uma diferença fenotípica marcante em gêmeos idênticos com a mesma mutação no ATP7B, onde um apresentou sintomas neurológicos graves (cadeira de rodas, mutismo) com anéis de Kayser-Fleischer positivos, enquanto o outro era assintomático com apenas leve elevação das enzimas hepáticas 5). O grau de expressão dos anéis de Kayser-Fleischer também pode diferir entre gêmeos 5). Mecanismos epigenéticos (estilo de vida, gravidez, metabolismo da metionina, metilação do DNA) são suspeitos de estar envolvidos na discordância fenotípica 5).
A doença de Wilson é uma doença genética, e nenhum fator de risco ambiental foi identificado. Por ser autossômica recessiva, o risco de desenvolver a doença é de 25% se ambos os pais forem portadores.
A escala de Leipzig é usada para o diagnóstico da doença de Wilson. A presença do anel de Kayser-Fleischer vale 2 pontos e é um elemento importante no diagnóstico 3).
O tratamento básico é a remoção de cobre por meio de quelantes de cobre ou medicamentos de zinco por via oral. É necessário continuar o tratamento por toda a vida.
Quelantes de cobre
D-penicilamina (Metalcaptase®): Medicamento de primeira linha. Liga-se ao cobre e promove sua excreção urinária. O uso prolongado pode fazer o anel de Kayser-Fleischer desaparecer. Efeitos colaterais incluem nefropatia (síndrome nefrótica), supressão da medula óssea e erupção cutânea.
Trientina (Metalite®): Medicamento alternativo usado quando surgem efeitos colaterais da D-penicilamina. O tetracloridrato de trientina (Cuprior®) tornou-se disponível nos últimos anos1).
Medicamentos com zinco
Preparações de zinco: Inibem a absorção de cobre no trato gastrointestinal. Usadas em combinação com quelantes ou isoladamente.
Notas: A terapia prolongada apenas com zinco pode causar deficiência de cobre7). A deficiência de cobre pode levar a pancitopenia ou mielopatia (mielopatia)7). Durante o tratamento de longo prazo, são necessárias monitorizações regulares do hemograma completo e do cobre sérico7).
O transplante hepático é indicado para insuficiência hepática fulminante. Observou-se que o anel de Kayser-Fleischer desaparece após o transplante hepático2).
Durante o tratamento, recomenda-se monitorização regular das enzimas hepáticas, INR, hemograma completo, urinálise, cobre sérico e ceruloplasmina. A medição da excreção urinária de cobre em 24 horas é realizada uma vez por ano.
QO anel de Kayser-Fleischer desaparece com o tratamento?
A
O tratamento com quelantes de cobre (D-penicilamina, trientina) pode reduzir ou fazer desaparecer o anel de Kayser-Fleischer. O desaparecimento ocorre na ordem inversa do aparecimento, geralmente levando vários anos. No entanto, foi relatado um caso de desaparecimento rápido em 6 meses em uma mulher de 19 anos tratada com D-penicilamina 2). O desaparecimento também foi confirmado após transplante hepático. Deve-se notar que o desaparecimento do anel de Kayser-Fleischer nem sempre se correlaciona com a melhora dos sintomas sistêmicos 2).
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
Normalmente, a ATP7B liga o cobre à ceruloplasmina dentro dos hepatócitos e o secreta no sangue, além de excretar o excesso de cobre na bile. A perda da função da ATP7B resulta em diminuição da excreção biliar de cobre e comprometimento da ligação do cobre à ceruloplasmina. Consequentemente, o cobre não ligado à ceruloplasmina (cobre livre) aumenta e se acumula no fígado, cérebro (putame), córnea, rins, entre outros.
O cobre livre no humor aquoso, fracamente ligado à albumina, deposita-se na membrana de Descemet2). A deposição de cobre é limitada à profundidade da membrana de Descemet, formando uma lesão anular de 1 a 3 mm de largura. A ausência de uma zona clara entre o anel e o limbo é um importante ponto de diferenciação do arco senil. A deposição aparece primeiro nas partes superior e inferior da córnea, depois se estende por toda a circunferência.
O cobre exerce toxicidade tecidual por meio da produção de radicais. No fígado, a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) pela reação de Fenton causa danos aos hepatócitos. No cérebro, o acúmulo de cobre nos gânglios da base (especialmente putame) causa sintomas extrapiramidais.
O acúmulo de cobre nos leucócitos pode causar inchaço das mitocôndrias intracelulares e formação de estruturas semelhantes a inclusões 3). Há relatos de que a concentração de cobre nos leucócitos era cerca de 20 vezes maior que a dos controles por espectrometria de massa, sendo considerada um novo indicador de toxicidade do cobre 3).
A doença de Wilson pode se manifestar com vários distúrbios orgânicos além dos sintomas hepáticos e neurológicos típicos. Em um homem de 26 anos com nefropatia por IgA como sintoma inicial, a doença foi suspeitada devido a dano hepático de causa desconhecida e tremor digital leve, e o diagnóstico foi confirmado por exame de lâmpada de fenda que mostrou anel de Kayser-Fleischer 4).
Em uma mulher de 48 anos, trombocitopenia gigante e inclusões leucocitárias foram achados iniciais, e dois anos depois, quando surgiram sintomas neurológicos, o anel de Kayser-Fleischer foi descoberto no exame de lâmpada de fenda, e a doença de Wilson foi diagnosticada com escore de Leipzig 4 (anel KF 2 pontos, sintomas neurológicos 1 ponto, mutação genética 1 ponto) 3).
Em gêmeos monozigóticos com a mesma mutação no ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln), foi relatada uma diferença fenotípica marcante: um apresentava forma neurológica grave (cadeira de rodas, mutismo, anel de Kayser-Fleischer positivo), enquanto o outro era quase assintomático (apenas leve elevação das enzimas hepáticas)5). O caso grave teve melhora neurológica dramática com altas doses de D-penicilamina (até 1800 mg/dia) e posterior mudança para Cuprior®5).
Desafios no Diagnóstico e Manejo da Doença de Wilson em Crianças
Na infância, os sintomas clínicos da doença de Wilson são inespecíficos, frequentemente levando a atraso no diagnóstico6). A baixa ceruloplasmina tem alta sensibilidade, mas também diminui na hepatite aguda e síndrome nefrótica, limitando sua especificidade6). O papel dos testes genéticos torna-se cada vez mais importante6).
De 338 pacientes em terapia prolongada com zinco, 3 casos desenvolveram deficiência de cobre iatrogênica (mediana >16 anos)7). A deficiência de cobre causa pancitopenia (especialmente neutropenia) e mielopatia das colunas posteriores; a citopenia melhora com ajuste terapêutico, mas os sintomas neurológicos melhoram apenas parcialmente7). A neuropatia óptica por deficiência de cobre progride lentamente e pode levar à perda visual irreversível se não tratada7).
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